Этопозид-ЛЭНС® (Etoposid-LANS®)

Состав на 1 мл

Действующее вещество:

Этопозид в пересчете на 100 % вещество - 20,0 мг

Вспомогательные вещества:

Спирт бензиловый - 30,0 мг

Макрогол 300 (Полиэтиленгликоль 300) - 650,0 мг

Полисорбат 80 - 80,0 мг

Лимонной кислоты моногидрат - 3,0 мг

Этанол (этанол абсолютированный, этанол безводный) до 1 мл

Натрия цитрата дигидрат или Лимонной кислоты моногидрат до pH 3,0-4,0

Прозрачная бесцветная или слегка окрашенная жидкость.

Механизм действия связан с ингибированием топоизомеразы II.

Этопозид представляет собой полусинтетическое производное подофиллотоксина. Этопозид оказывает цитотоксическое действие за счет повреждения ДНК. Препарат блокирует митоз, вызывая гибель клеток в 02- фазе и поздней S-фазе митотического цикла. Высокие концентрации препарата вызывают лизис клеток в премитотической фазе.

Этопозид также подавляет проникновение нуклеотидов через плазматическую мембрану, что препятствует синтезу и восстановлению ДНК.

После внутривенного введения максимальная концентрация в плазме составляет 30 мкг/мл. Препарат обнаруживается в плевральной жидкости, ткани печени, селезенке, почках, миометрии. Этопозид проникает через плацентарный барьер. Значения концентрации этопозида в спинномозговой жидкости варьируют от неопределяемых значений до 5 % от концентрации в плазме крови. Имеются данные о выделении препарата с грудным молоком. Связывание с белками плазмы составляет около 90 %.

Этопозид активно метаболизируется в организме. Выведение осуществляется двухфазным способом. У взрослых с нормальной функцией почек и печени время полувыведения в начальной фазе в среднем составляет 0,6-2 часа и в терминальной фазе — 5,3-10,8 часа. У детей с нормальной функцией почек и печени период полувыведения этопозида составляет в среднем в начальной фазе 0,6-1,4 часа и в завершающей фазе — 3-5,8 часа.

Выводится почками - 29 % в неизмененном виде и 15 % в форме метаболитов в течение 48-72 часов. 2-16 % выделяется через кишечник.

Препарат предназначен для внутривенного введения.

Режим дозирования устанавливают в зависимости от используемой схемы химиотерапии.

Этопозид-ЛЭНС® вводится внутривенно в течение 30-60 минут. Доза этопозида обычно составляет 50-100 мг/м² в день в течение 4-5 дней с повторением циклов каждые 3-4 недели. Также часто применяется режим введения этопозида через день по 100-120 мг/м² в 1,3 и 5 дни. При выборе дозы следует учитывать миелосупрессивное действие других препаратов в комбинации, а также действие предшествующей лучевой терапии и химиотерапии.

Пациенты с нарушением функции печени

В настоящее время недостаточно данных по коррекции режима дозирования этопозида у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени применять препарат не следует.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-50 мл/мин) дозу этопозида следует снизить на 25%. При клиренсе креатинина < 15 мл/мин данные по применению этопозида отсутствуют.

Повторные курсы проводятся только после нормализации показателей периферической крови.

• Герминогенные опухоли яичка и яичников
• Мелкоклеточный рак легкого
• Лимфогранулематоз
• Неходжкинская лимфома
• Острый монобластный и миелобластный лейкоз
• Саркома Юинга
• Трофобластические опухоли
• Рак желудка
• Саркома Калоши
• Нейробластома.

• Повышенная чувствительность к этопозиду или вспомогательным веществам
• Выраженная миелосупрессия (количество нейтрофилов ниже 1500/мкл и/или тромбоцитов ниже 75000/мкл)
• Нарушения функции печени и почек тяжелой степени тяжести
• Острые инфекции
• Беременность и период грудного вскармливания
• Вакцинация живыми вакцинами, в т.ч. вакциной желтой лихорадки.

• Гипоальбуминемия (возможно повышение риска токсического действия этопозида)
• Почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести
• Алкоголизм
• Эпилепсия
• Детский возраст (т.к. в состав препарата входит этанол и полисорбат-80)
• Заболевания головного мозга.

Противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения препаратом Этопозид-ЛЭНС®, должны использовать надежные методы контрацепции в период лечения, а также в течение 6 месяцев после окончания химиотерапии. Вследствие возможности необратимой потери фертильности в результате лечения этопозидом пациентам должна быть дана рекомендация по консервации спермы до начала курса лечения препаратом.

Приготовление раствора для внутривенного введения

Перед внутривенным введением, препарат Этопозид-ЛЭНС® разбавляют в 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % растворе декстрозы до конечной концентрации 0,2-0,4 мг/мл. Нельзя допускать контакта с буферными водными растворами с pH > 8. Перед использованием следует проводить визуальную оценку раствора на предмет выявления твердых частиц или изменения цвета. Полученный раствор должен быть использован сразу после приготовления.

Частота побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (в настоящее время данные о распространенности побочных реакций отсутствуют).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, миелосупрессия (с возможным развитием летального исхода); часто - острый лейкоз.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто - анафилактические реакции; частота неизвестна - ангионевротический отек, бронхоспазм.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна - синдром лизиса опухоли.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - периферическая нейропатия; редко - преходящая корковая слепота, нейротоксичность (в том числе, сонливость и повышенная утомляемость), неврит зрительного нерва, судороги.

Нарушения со стороны сердца: часто - аритмия, инфаркт миокарда, снижение артериального давления при быстром в/в введении.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко - интерстициальный пневмонит, фиброз легкого; частота неизвестна - бронхоспазм.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - боль в области живота, анорексия, запор, тошнота, рвота; часто - диарея, мукозит (включая стоматит и эзофагит); редко - дисфагия, дисгевзия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — повышение активности «печеночных» трансаминаз, билирубина, гепатотоксичность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, пигментация; часто - сыпь, зуд, крапивница; редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, рецидив лучевого дерматита.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - астения, слабость; частота неизвестна - флебит, некроз.

Дополнительная информация

Угнетение кроветворения

Снижение числа лейкоцитов и гранулоцитов зависит от вводимой дозы является основным ограничивающим дозу токсическим проявлением этопозида. Максимальное снижение числа гранулоцитов и тромбоцитов обычно наблюдается на 10-14 день после применения препарата. При приеме этопозида лейкопения легкой и средней степени и лейкопения тяжелой степени (количество лейкоцитов <1000/мкл) развивались у 60-91% и 3-17% пациентов, соответственно. Тромбоцитопения легкой и средней степени возникала в 22-41 % случаев, а тромбоцитопения тяжелой степени (количество тромбоцитов <50000/мкл) — в 1-20 % случаев. У пациентов с нейтропенией, принимающих этопозид, отмечалось частое развитие лихорадки и инфекционных заболеваний. Восстановление показателей крови происходит обычно на 20-й день после применения стандартной дозы.

Алопеция

Обратимая алопеция, иногда приводящая к полной потере волос, возникает не более, чем у 66 % пациентов.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота и рвота возникает у 31—43 % пациентов. Для контроля этих побочных эффектов показаны противорвотные препараты.

Артериальная гипертензия

При проведении клинических исследований этопозида у некоторых пациентов развивалась артериальная гипертензия. Таким пациентам следует назначать поддерживающую терапию для снижения артериального давления.

Реакции гиперчувствительности

Сообщалось о развитии симптомов, напоминающих анафилактические, такие как озноб, лихорадка, тахикардия, бронхоспазм, одышка и снижение артериального давления. При приеме этопозида сообщалось о случаях развития бронхоспазма с летальным исходом. Также при приеме этопозида могут возникать обмороки, отек и припухлость лица, отек и припухлость языка.

Метаболические нарушения

Сообщалось о развитии синдрома лизиса опухоли (в т.ч. летальных случаях) при приеме этопозида в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Симптомы: случаев передозировки при применении этопозида у человека до настоящего времени не зарегистрировано. Основные предполагаемые проявления передозировки — токсические эффекты со стороны крови и желудочно-кишечного тракта.

Лечение: симптоматическое. Специфический антидот неизвестен.

Этопозид нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одном растворе.

Препарат фармацевтически несовместим с растворами, имеющими щелочные значения pH, есть риск образования осадка при растворении в буферных растворах с pH > 8.

Противоопухолевое действие этопозида усиливается при применении его в комбинации с цисплатином (следует учитывать, что у пациентов, прежде получавших лечение цисплатином, выведение этопозида может быть нарушено).

При совместном применении с циклоспорином период полувыведения этопозида увеличивается в два раза.

Этопозид также усиливает действие пероральных антикоагулянтов. Совместный прием этопозида и непрямых (пероральных) антикоагулянтов может увеличивать международное нормализованное отношение (МНО), риск возникновения кровотечений увеличивается. Рекомендуется проводить постоянный мониторинг МНО у пациентов при одновременном приеме.

Установлено взаимное усиление терапевтического эффекта при совместном применении этопозида и ряда цитостатических средств (например, метотрексата и цисплатина). Этопозид усиливает цитотоксический и миелосупрессивный эффект других лекарственных средств.

Сообщалось о возникновении острого лейкоза у пациентов, получавших этопозид в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами (блеомицином, цисплатином, ифосфамидом, метотрексатом).

Фенибутазон, салицилат натрия и салициловая кислота могут влиять на связывание этопозида с белками крови.

Экспериментально также была продемонстрирована перекрестная резистентность между антрациклином и этопозидом.

Этопозид взаимно усиливает токсичность иммуносупрессивных препаратов (циклофосфамид, фторурацил, винбластин, доксорубицин и др.).

В связи с иммунодепрессивным действием препарата и возможностью развития тяжелой инфекции не рекомендуется во время химиотерапии применять живые вакцины. Вакцинацию следует проводить спустя 3 месяца после завершения терапии.

Препарат Этопозид-ЛЭНС® следует применять только под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт терапии цитотоксическими лекарственными средствами.

При работе с препаратом Этопозид-ЛЭНС® следует соблюдать правила обращения с цитотоксическими препаратами. В случае контакта с кожей или слизистой оболочкой пораженные участки необходимо немедленно промыть водой с мылом.

Подавление функции костного мозга является дозолимитирующей токсичностью этопозида. Регулярное наблюдение за составом крови необходимо проводить перед началом лечения, в перерывах и перед каждым последующим курсом препарата. Если до начала терапии препаратом Этопозид-ЛЭНС® проводилась лучевая терапия и/или химиотерапия, то следует соблюдать достаточный интервал между этими двумя видами лечения, чтобы обеспечить восстановление функции костного мозга.

В случае снижения числа тромбоцитов ниже 50000/мкл и/или абсолютного числа нейтрофилов до 500/мкл терапию необходимо прекратить до полного восстановления показателей крови.

При возникновении анафилактических реакций применение препарата Этопозид-ЛЭНС® необходимо прекратить и начать лечение кортикостероидами и/или антигистаминными препаратами на фоне инфузионной терапии.

При возникновении экстравазации инфузию препарата следует немедленно прекратить, а оставшийся препарат ввести в другую вену. Введение следует прекратить, как только появляется ощущение жжения. Вокруг пораженного места проводят подкожные инъекции гидрокортизона и под сухую повязку на 24 часа накладывают 1 % гидрокортизоновую мазь (до тех пор, пока не исчезнет эритема).

Пациентам с печеночной или почечной недостаточностью необходима коррекция режима дозирования и регулярный контроль функции почек и печени.

Во время лечения повышается риск возникновения инфекционных заболеваний и кровотечений. Пациентов следует предупредить о возможности тошноты и об обратимости облысения, возникающего в результате терапии.

При применении этопозида у пациентов возможно возникновение синдрома лизиса опухоли (в т.ч. с летальным исходом) при приеме этопозида в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, (см. раздел «Побочное действие»).

Редко у пациентов, получающих терапию этопозидом в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, может развиться острый лейкоз, как с предлейкозной фазой, так и без нее.

Раствор препарата Этопозид-ЛЭНС® для внутривенного введения в качестве наполнителя содержит этиловый спирт, что может быть фактором риска для пациентов, страдающих заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией, а также для детей. Перед использованием следует визуально оценить раствор на предмет выявления твердых частиц или изменения цвета.

В случае возникновения таких побочных эффектов, как тошнота, низкое артериальное давление, сонливость следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

По 5 мл или 10 мл во флаконы нейтрального стекла 1 гидролитического класса, герметично укупоренные пробками резиновыми бромбутиловыми, с обкаткой колпачками алюмо- пластиковыми.

I флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

50, 85 или 100 флаконов с равным количеством инструкций по применению помещают в коробку из картона (для стационаров).

При температуре от 15 до 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.