Эсбриет® (Esbriet®)

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 267 мг содержит:

действующее вещество: пирфенидон - 267 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая – 19,7 мг, кремния диоксид коллоидный (безводный) – 8,0 мг, повидон К30 – 14,7 мг, кроскармеллоза натрия – 6,0 мг, магния стеарат – 1,6 мг;

оболочка – 12,0 мг (поливиниловый спирт – 4,800 мг, титана диоксид (Е171, C.I. 77891) – 2,920 мг, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль 3350) – 2,424 мг, тальк – 1,776 мг, краситель железа оксид желтый (Е172, C.I. 77492) – 0,080 мг); может использоваться коммерчески доступная смесь Opadry II Yellow 85F220022 идентичного состава.

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 801 мг содержит:

действующее вещество: пирфенидон - 801 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая – 59,1 мг, кремния диоксид коллоидный (безводный) – 24,0 мг, повидон К30 – 44,1 мг, кроскармеллоза натрия – 18,0 мг, магния стеарат – 4,8 мг;

оболочка – 36,0 мг (поливиниловый спирт – 14,400 мг, титана диоксид (Е171, C.I. 77891) – 7,560 мг, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль 3350) – 7,272 мг, тальк – 5,328 мг, краситель железа оксид красный (Е172, C.I. 77491) – 0,720 мг, краситель железа оксид черный (Е172, C.I. 77499) – 0,720 мг); может использоваться коммерчески доступная смесь Opadry II Purple 85F200005 идентичного состава.

Дозировка 267 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтовато-белого до светло-желтого цвета; на одной стороне таблетки имеется гравировка «PFD».

Дозировка 801 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от серовато-коричневого до коричневато-красного цвета; на одной стороне таблетки имеется гравировка «PFD».

Механизм действия пирфенидона до конца не установлен. Однако существующие данные указывают на то, что пирфенидон проявляет антифиброзирующие и противовоспалительные свойства во множестве систем in vitro и в животных моделях легочного фиброза (фиброз, индуцированный блеомицином и трансплантацией).

Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) - это хроническое фиброзирующее и воспалительное заболевание легких, вызванное синтезом и высвобождением провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерлейкин-1-бета (ИЛ-1β). Доказано, что препарат Эсбриет® способен снижать накопление воспалительных клеток в ответ на различные стимулы.

Препарат Эсбриет® ослабляет пролиферацию фибробластов, продукцию связанных с фиброзом белков и цитокинов и повышает биосинтез и накопление интерстициального матрикса в ответ на цитокиновые факторы роста, такие как трансформирующий фактор роста бета (ТФРβ) и фактор роста тромбоцитов (ФРТ).

Эффективность

Клиническая эффективность препарата Эсбриет® изучалась в трех международных многоцентровых, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях 3-й фазы у пациентов с ИЛФ.

В 2-х исследованиях (PIPF 004 и PIPF 006) препарат Эсбриет® применялся в режиме 3 раза в день (2403 мг/сутки) в течение минимум 72 недель. Исследования были почти идентичны по дизайну за несколькими исключениями, включая группу, получающую промежуточную дозу (1197 мг/сутки, исследование PIPF 004). Первичной конечной точкой в обоих исследованиях было изменение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) от исходного уровня до 72-й недели в процентах.

В первом исследовании (PIPF 004) процентное снижение расчетной форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) (порог, показательный для риска смертности при ИЛФ) от исходного уровня до 72-й недели лечения было значимо меньше у пациентов, получающих Эсбриет® (N=174) по сравнению с пациентами, получающими плацебо (N=174; р=0.001).

Во втором исследовании (PIPF 006) у пациентов, получавших терапию препаратом Эсбриет®, снижалось процентное уменьшение расчетной ФЖЕЛ от исходного уровня до 24-й недели (р<0.001), до 36-й недели (р=0.011) и 48-й недели (р=0.005).

На 72-й неделе уменьшение ФЖЕЛ ≥10% наблюдалось у 20% и 23% пациентов, получающих препарат Эсбриет®, и у 35% и 27% пациентов, получающих плацебо (первое и второе исследование, соответственно). Уменьшение дистанции в тесте с 6-минутной ходьбой от исходного уровня до 72-й недели было значимо ниже по сравнению с плацебо (дистанция сократилась ≥50 м у 37% и 33% пациентов, получающих препарат Эсбриет® (первое и второе исследование, соответственно), по сравнению с 47% пациентов, получающих плацебо (первое и второе исследования)).

В объединенном анализе выживаемости в двух исследованиях (PIPF 004 и PIPF 006) показатель смертности в группе терапии препаратом Эсбриет® в дозе 2403 мг/сутки составил 7.8% по сравнению с 9.8% в группе плацебо (отношение рисков (ОР) 0.77 [95%-й доверительный интервал (ДИ), 0.47-1.28]).

В третьем исследовании (PIPF 016) препарат Эсбриет® применялся в режиме 3 раза в день в течение 52-х недель (первичная конечная точка). Снижение в процентах расчетной ФЖЕЛ от исходного уровня до 52-й недели терапии было значительно меньше у пациентов, получающих препарат Эсбриет® (N=278), по сравнению с пациентами, получающими плацебо (N=277; р=0.000001). На 52-й неделе уменьшение от исходного уровня расчетной ФЖЕЛ в процентах ≥10% или летальный исход наблюдались у 17% пациентов, получающих препарат Эсбриет®, по сравнению с 32% пациентов, получающих плацебо. Уменьшение пройденного расстояния в тесте с 6-минутной ходьбой от исходного уровня до 52-й недели было значительно меньше у пациентов, получающих препарат Эсбриет®, по сравнению с пациентами, получающими плацебо (26% пациентов, получающих препарат Эсбриет®, продемонстрировали уменьшение ≥50 м по сравнению с 36% пациентов, получающих плацебо).

В заранее определенном объединенном анализе всех трех исследований на 12-м месяце смертность от всех причин была значимо ниже в группе терапии препаратом Эсбриет® 2403 мг/сутки (3.5%, 22 из 623 пациентов) по сравнению с плацебо (6.7%, 42 из 624 пациентов), т.е. риск смертности от всех причин снизился на 48% в течение первых 12 месяцев (ОР 0.52 [95%-й ДИ, 0.31-0.87], р=0.0107, логарифмический ранговый критерий).

Доклинические данные по безопасности

Анализ доклинических данных профиля безопасности, проведенный на основании стандартных исследований фармакологии безопасности, токсичности при введении повторных доз, генотоксичности и канцерогенного потенциала, не выявил опасности для пациентов.

Канцерогенность

Значимых для пациентов изменений не выявлено.

Мутагенность

Пирфенидон не продемонстрировал признаков мутагенной или генотоксической активности в стандартной группе тестов и не проявил мутагенности в тестах с ультрафиолетом (УФ). При тестировании под действием УФ пирфенидон оказывал фотокластогенный эффект в клетках легких китайского хомячка.

Нарушение фертильности

У животных передача пирфенидона и/или его метаболитов осуществляется через плаценту с возможностью накопления в амниотической жидкости. При высоких дозах (>450 мг/кг/сутки) у крыс удлинялся эстральный цикл, отмечалась высокая частота нерегулярных циклов; при высоких дозах (≥1000 мг/кг/сутки) удлинялась гестация и снижалась жизнеспособность плода. В ходе исследований у лактирующих крыс было выявлено, что пирфенидон и его метаболиты выделяются с молоком и могут в нем накапливаться.

Тератогенность

Исследования токсичности в отношении репродуктивной системы не показали нежелательного влияния на фертильность самцов и самок или постнатальное развитие потомства крыс. Доказательства тератогенности у крыс (1000 мг/кг/сутки) или кроликов (300 мг/кг/сутки) отсутствуют.

Прочее

Фототоксичность и зуд отмечены у морских свинок после введения внутрь пирфенидона и при воздействии ультрафиолетовых лучей спектра А и В (УФА/УФВ). Тяжесть фототоксических повреждений была минимизирована с помощью солнцезащитных средств.

Всасывание

Прием препарата Эсбриет® в капсулах с пищей приводит к большему снижению максимальной концентрации в плазме (С_mах) (на 50%) и меньшему влиянию на площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) по сравнению с приемом препарата натощак. При применении однократной дозы 801 мг у здоровых добровольцев старшего возраста (50-66 лет) скорость всасывания пирфенидона замедлялась после приема пищи, тогда как значение AUC после приема пищи составило примерно 80-85% от AUC натощак.

Биоэквивалентность капсул и таблеток была подтверждена при применении трех капсул 267 мг (суммарная доза 801 мг) и одной таблетки 801 мг натощак. После приема пищи таблетка 801 мг соответствовала критериям биоэквивалентности, основанным на измерении площади под кривой «концентрация-время» (AUC), по сравнению с капсулами. 90% доверительный интервал для максимальной концентрации С_mах (108.26% - 125.60%) был немного выше стандартной верхней границы биоэквивалентности. Эффект от приема пищи был сопоставим при применении капсул и таблеток. После приема пищи наблюдалось снижение частоты возникновения нежелательных явлений (тошнота и головокружение) по сравнению с применением препарата натощак. Таким образом, препарат Эсбриет® рекомендуется принимать с пищей для снижения частоты тошноты и головокружения.

Абсолютная биодоступность пирфенидона у людей не определялась.

Распределение

Пирфенидон связывается с белками плазмы человека, преимущественно с альбумином сыворотки. Общий средний уровень связывания варьировал от 50% до 58% при концентрациях, наблюдаемых в клинических исследованиях (1-100 мкг/мл). Средний кажущийся объем распределения в равновесном состоянии после перорального применения составлял примерно 70 л, что указывает на умеренное распределение пирфенидона в тканях.

Метаболизм

В ходе исследования метаболизма in vitro с печеночными микросомами было выявлено, что пирфенидон метаболизируется преимущественно посредством изофермента CYP1А2 с меньшим участием других изоферментов CYP, включая изоферменты CYP2C9, 2С19, 2D6 и 2Е1. Исследования in vitro и in vivo к настоящему времени не выявили какой-либо активности основного метаболита (5-карбокси-пирфенидон) даже при применении доз и концентраций, превышавших таковые, связанные с активностью самого пирфенидона.

Выведение

Клиренс пирфенидона при пероральном применении умеренно насыщаемый. В исследовании по подбору диапазона многократных доз у здоровых добровольцев старшего возраста (дозы от 267 мг до 1335 мг 3 раза в день) средний клиренс снижался примерно на 25% при использовании дозы выше 801 мг 3 раза в день. После применения однократной дозы пирфенидона здоровым добровольцам старшего возраста средний кажущийся терминальный период полувыведения составлял примерно 2.4 часа. Примерно 80% пирфенидона, применяемого перорально, выделяется почками в течение последующих 24 часов. Наибольшее количество пирфенидона выделяется в виде метаболита 5-карбокси-пирфенидона (>95% от выделенного), менее 1% пирфенидона выделяется почками в неизмененном виде.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции печени

В ходе изучения фармакокинетики пирфенидона и метаболита 5-карбокси-пирфенидона у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) и без нарушения функции печени было отмечено среднее повышение экспозиции пирфенидона на 60% после применения однократной дозы 801 мг пирфенидона (3x267 мг) у пациентов с умеренным нарушением функции печени. Пирфенидон следует использовать с осторожностью у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени и тщательно наблюдать за признаками токсичности у пациентов, особенно, при одновременном приеме ингибиторов изофермента CYP1А2 (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени тяжести не обнаружено клинически значимых различий фармакокинетики пирфенидона (по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек). Исходный препарат преимущественно метаболизировался до 5-карбокси-пирфенидона. AUC_0-∞ 5-карбокси-пирфенидона была значительно выше у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (р=0.009) и тяжелым нарушением функции почек (р<0.0001) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Однако расчетное количество накопленного метаболита в равновесном состоянии не влияло на фармакодинамику, поскольку терминальный период полувыведения у этих пациентов составляет только 1-2 часа.

У пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести, получающих пирфенидон, коррекция дозы не требуется. Пирфенидон не следует применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) <30 мл/мин) и с терминальной стадией болезни почек, требующей диализа.

Таблетки препарата Эсбриет® следует принимать во время еды (для уменьшения чувства тошноты и головокружения), проглатывая целиком и запивая водой (см. разделы «Побочное действие» и «Фармакологические свойства»).

Стандартный режим дозирования

Взрослые

Рекомендованная суточная доза препарата Эсбриет® для пациентов с ИЛФ: 1 таблетка по 801 мг 3 раза в день с пищей (всего 2403 мг/сутки).

В начале терапии дозу препарата следует постепенно увеличивать до рекомендованной суточной дозы 2403 мг/сутки в течение 14 дней следующим образом:

• Дни 1-7: одна таблетка 267 мг 3 раза в день (801 мг/сутки)
• Дни 8-14: две таблетки 267 мг 3 раза в день (1602 мг/сутки)
• День 15 и далее: одна таблетка 801 мг (три таблетки 267 мг) 3 раза в день (2403 мг/сутки)

Не рекомендуется применять препарат в дозе более 2403 мг/сутки (см. раздел «Передозировка»).

Пациенты, пропустившие подряд 14 или более дней терапии препаратом Эсбриет®, должны повторно начинать терапию с исходной 2-недельной титрации до рекомендованной суточной дозы.

При прерывании менее чем на 14 дней подряд терапию можно возобновить в предыдущей рекомендованной суточной дозе.

Коррекция дозы

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Пациентам с непереносимостью терапии вследствие нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта необходимо напомнить о необходимости принимать препарат с пищей.

При сохранении данных симптомов дозу препарата Эсбриет® можно снизить до 267 мг - 534 мг 2-3 раза в день с пищей с повторным повышением до рекомендованной суточной дозы с учетом переносимости.

В случае если данные симптомы сохраняются, рекомендуется прервать лечение на 1-2 недели до разрешения симптомов.

Реакции фоточувствительности или сыпь. Пациентам с легкими или умеренными реакциями фоточувствительности либо с сыпью следует напомнить о необходимости использовать солнцезащитные средства и избегать пребывания на солнце (см. раздел «Особые указания»). Дозу препарата Эсбриет® можно снизить до 801 мг/сутки (267 мг, 3 раза в день). Если сыпь сохраняется более 7 дней, терапию препаратом Эсбриет® следует прервать на 15 дней с повторным повышением дозы до рекомендованной суточной, руководствуясь указанными выше рекомендациями.

Пациентам с тяжелыми реакциями фоточувствительности или сыпью необходимо прервать прием препарата и обратиться за медицинской помощью (см. раздел «Особые указания»). После разрешения сыпи препарат Эсбриет® можно применять снова с повторным повышением дозы до рекомендованной суточной по решению врача.

Нарушения со стороны печени. При повышении активности аминотрансфераз от >3 до <5хВГН (верхняя граница нормы) без повышения уровня билирубина после начала терапии препаратом Эсбриет® следует исключить другие причины и тщательно наблюдать за пациентом. Следует рассмотреть возможность отмены сопутствующих препаратов, которые могли стать причиной развития токсичности со стороны печени. В случае клинической необходимости дозу препарата Эсбриет® следует снизить или прервать терапию. Как только «печеночные» тесты нормализуются, дозу препарата Эсбриет® можно повторно повышать до рекомендованной суточной дозы с учетом переносимости.

При повышении активности аминотрансфераз от >3 до <5хВГН (верхняя граница нормы) в сочетании с гипербилирубинемией или клиническими признаками или симптомами поражения печени, а также при повышении активности аминотрансфераз ≥5хВГН терапию препаратом Эсбриет® следует отменить и повторно не возобновлять.

Дозирование в особых случаях

Дети

Эффективность и безопасность применения препарата Эсбриет® у детей не установлена.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Пациентам в возрасте 65 лет и старше коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Нарушение функции печени

Пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени (т.е. класс А и В по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Однако, поскольку у некоторых пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени концентрация пирфенидона в плазме может повышаться, следует соблюдать осторожность при лечении препаратом Эсбриет® в данной популяции. За пациентами следует тщательно наблюдать на предмет появления признаков токсичности, особенно, при совместном приеме ингибиторов изофермента CYP1A2 (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Фармакологические свойства»). Применение препарата Эсбриет® у пациентов с тяжелым нарушением функции печени или терминальной печеночной недостаточностью не изучалось, и препарат не рекомендуется использовать при таких состояниях (см. разделы «Особые указания» и «Фармакологические свойства»). В ходе лечения необходимо мониторировать функцию печени, при повышении активности «печеночных» ферментов может потребоваться коррекция дозы (см. разделы «Особые указания», «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов»).

Нарушение функции почек

Пациентам с легкой степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется.

Терапию препаратом Эсбриет® следует проводить с осторожностью у пациентов с умеренным (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) нарушением функции почек. Не следует проводить терапию препаратом Эсбриет® пациентам с тяжелым (клиренс креатинина <30 мл/мин) нарушением функции почек и с терминальной стадией болезни почек, требующей диализа (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов»).

Идиопатический легочный фиброз у взрослых.

Гиперчувствительность к пирфенидону или любому компоненту препарата.

Ангионевротический отек после применения пирфенидона в анамнезе.

Одновременное применение флувоксамина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Тяжелая (КК <30 мл/мин) почечная недостаточность.

Терминальная стадия болезни почек, требующая диализа.

Тяжелые нарушения функции печени.

Терминальная стадия болезни печени.

Курение.

Одновременное применение мощных индукторов изофермента CYP1А2.

Беременность и период грудного вскармливания.

Детский возраст до 18 лет.

Легкое или умеренное нарушение функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью).

Одновременное применение ципрофлоксацина в дозе 250 мг или 500 мг 1 или 2 раза в день.

Одновременное применение умеренных ингибиторов изофермента CYP1А2.

Умеренная (КК 30-50 мл/мин) почечная недостаточность.

Отсутствуют данные о применении препарата Эсбриет® у беременных женщин.

У животных происходит передача пирфенидона и/или его метаболитов через плаценту с возможным накоплением пирфенидона и/или его метаболитов в амниотической жидкости.

При введении высоких доз препарата (≥1000 мг/кг/сутки) у крыс продлевается гестация и снижается жизнеспособность плода. Необходимо избегать применения препарата во время беременности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли пирфенидон или его метаболиты с грудным молоком.

Доступные фармакокинетические данные у животных показали экскрецию пирфенидона и/или его метаболитов с грудным молоком и возможность накопления пирфенидона и/или метаболитов в молоке (см. раздел «Фармакологические свойства»). Нельзя исключить риск для грудных детей.

Решение о прекращении грудного вскармливания или назначении препарата Эсбриет® должно приниматься с учетом преимущества грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии препаратом для матери.

В ходе доклинических исследований нежелательных эффектов на фертильность не наблюдалось (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Наиболее частыми нежелательными явлениями в ходе клинических исследований препарата Эсбриет® в дозе 2403 мг/сутки по сравнению с плацебо были: тошнота (32.4% и 12.2%, соответственно), сыпь (26.2% и 7.7%), диарея (18.8% и 14.4%), усталость (18.5% и 10.4%), диспепсия (16.1% и 5.0%), головная боль (10.1% и 7.7%) и реакции фоточувствительности (9.3% и 1.1%).

В Таблице 1 представлены нежелательные лекарственные реакции с частотой возникновения ≥2%, отмеченные в ходе клинических исследований препарата Эсбриет® в дозе 2403 мг/сутки и в ходе пострегистрационного наблюдения.

Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи), частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных). Побочные реакции представлены в порядке убывания их серьезности.

Таблица 1.

* Нежелательные явления, выявленные в ходе пострегистрационного наблюдения.

¹ Категория частоты нежелательных реакций, которые наблюдались только при пострегистрационном применении, определяется как верхний лимит 95% доверительного интервала, рассчитанного на основе общего числа пациентов, получавших препарат Эсбриет® в опорных исследованиях при ИЛФ.

² Клинически значимое лекарственное поражение печени.

Клинический опыт, связанный с передозировкой, ограничен.

При применении многократных доз препарата Эсбриет® у здоровых взрослых добровольцев (12-дневный период увеличения дозы, максимальная суммарная доза 4806 мг/сутки) наблюдавшиеся нежелательные реакции были легкой степени тяжести, носили транзиторный характер и соответствовали наиболее частым нежелательным реакциям на препарат Эсбриет®.

В случае предполагаемой передозировки следует оказать симптоматическую помощь, включая наблюдение за показателями жизненно важных функций, и тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Пирфенидон первично метаболизируется посредством изофермента CYP1А2 с небольшим участием других изоферментов CYP, включая CYP2C9, 2С19, 2D6 и 2Е1.

Флувоксамин и ингибиторы изофермента CYP1A2

Совместное применение препарата Эсбриет® и флувоксамина (мощный ингибитор изофермента CYP1A2 с угнетающим влиянием на другие изоферменты CYP [CYP2C9, 2С19 и 2D6]) приводило к 4-кратному увеличению экспозиции пирфенидона у некурящих пациентов. Препарат Эсбриет® противопоказан пациентам при сопутствующем применении флувоксамина (см. раздел «Противопоказания»), Лечение флувоксамином необходимо прекратить до начала терапии препаратом Эсбриет® и не принимать флувоксамин во время терапии препаратом Эсбриет® вследствие снижения клиренса пирфенидона.

Мощные и селективные ингибиторы изофермента CYP1А2 способны увеличивать экспозицию пирфенидона примерно в 2-4 раза (данные получены при экстраполяции результатов исследования in vitro в условия in vivo). При невозможности избежать совместного применения препарата Эсбриет® с мощными и селективными ингибиторами изофермента CYP1А2, дозу препарата Эсбриет® следует снизить до 801 мг/сутки (1 таблетка 267 мг три раза в день). Следует проводить тщательное наблюдение за пациентами для выявления нежелательных реакций, связанных с терапией препаратом Эсбриет®. При необходимости следует отменить терапию препаратом Эсбриет® (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Одновременное применение препарата Эсбриет® и ципрофлоксацина (умеренного и селективного ингибитора изофермента CYP1А2) в дозе 750 мг приводило к повышению экспозиции пирфенидона на 81%. При невозможности избежать применения ципрофлоксацина в дозе 750 мг 2 раза в день, доза препарата Эсбриет® должна быть снижена до 1602 мг в сутки (2 таблетки 267 мг три раза в день). Следует проявлять осторожность при одновременном применении препарата Эсбриет® и ципрофлоксацина в дозе 250 мг или 500 мг 1 или 2 раза в день, а также при одновременном применении препарата Эсбриет® и умеренных ингибиторов изофермента CYP1А2.

Не следует применять препарат Эсбриет® с препаратами/комбинациями препаратов, являющихся умеренными или мощными ингибиторами как изофермента CYP1A2, так и одного или нескольких других изоферментов CYP, участвующих в метаболизме пирфенидона (т.е. CYP2C9, 2С19, 2D6 и 2Е1).

Курение и индукторы изофермента CYP1A2

Экспозиция пирфенидона у курящих пациентов (индуктор изофермента CYP1А2) составила 50% от таковой у не курящих пациентов.

Курение способно усиливать выработку «печеночных» ферментов, тем самым повышая клиренс и снижая экспозицию препарата Эсбриет®. Следует избегать сопутствующего применения мощных индукторов изофермента CYP1А2, в том числе курения, в ходе терапии препаратом Эсбриет®, исходя из зарегистрированного взаимодействия с курением и его потенциала индуцировать изофермент CYP1A2. Пациентам необходимо рекомендовать прекратить прием мощных индукторов изофермента CYP1А2 и прекратить курение до и во время лечения пирфенидоном.

Сопутствующая терапия умеренными индукторами изофермента CYP1A2 (например, омепразолом) может теоретически привести к снижению концентрации пирфенидона в плазме крови.

Одновременное применение мощных индукторов изофермента CYP1A2 и других изоферментов CYP, участвующих в метаболизме пирфенидона (например, рифампицина), может привести к значительному снижению концентрации пирфенидона в плазме крови. Следует избегать одновременного применения данных лекарственных препаратов.

Функция печени

Лекарственное поражение печени в виде транзиторных и бессимптомных повышений активности аминотрансфераз часто отмечалось у пациентов, получающих терапию препаратом Эсбриет®. При пострегистрационном наблюдении данные повышения нечасто сопровождались одновременным повышением уровня билирубина и тяжелыми клиническими последствиями, включая отдельные случаи с летальным исходом. Функциональные «печеночные» тесты (АЛТ, ACT и билирубин) следует проводить до начала терапии препаратом Эсбриет®, затем с интервалами один раз в месяц в первые 6 месяцев и далее с интервалами один раз в три месяца.

Следует незамедлительно проводить функциональные «печеночные» тесты у пациентов с симптомами поражения печени, включая утомляемость, анорексию, дискомфорт в правом верхнем сегменте живота, потемнение мочи или желтуху. В случае значительного повышения активности аминотрансфераз или клинических признаков и симптомов поражения печени дозу препарата Эсбриет® следует скорректировать или отменить лечение. У пациентов с подтвержденным повышением активности АЛТ, ACT или уровня билирубина в ходе лечения может потребоваться изменение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Учитывая возможность увеличения экспозиции пирфенидона, следует соблюдать осторожность при применении препарата Эсбриет® у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (классы А и В по Чайлд-Пью) в анамнезе. Следует тщательно мониторировать пациентов на предмет наличия признаков токсичности, особенно, если они одновременно принимают ингибитор изофермента CYP1А2. Данные о применении препарата Эсбриет® у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют. Применение препарата у данной группы пациентов не рекомендуется.

Реакции фоточувствительности и сыпь

Следует избегать или минимизировать воздействие прямого солнечного света (включая лампы солнечного света) во время терапии препаратом Эсбриет®. Следует проинформировать пациентов о необходимости применения эффективных солнцезащитных средств днем, использования одежды, защищающей от солнечного воздействия и избегать других лекарственных средств, вызывающих фоточувствительность. Следует проинформировать пациентов о необходимости сообщать лечащему врачу о симптомах реакций фоточувствительности или сыпи. При возникновении реакций фоточувствительности или сыпи может потребоваться коррекция дозы или временная отмена терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Ангионевротический отек (отек Квинке) /Анафилактический шок

По данным пострегистрационного наблюдения у ряда пациентов в ходе лечения препаратом Эсбриет® наблюдались случаи отека Квинке, симптомы которого включали отеки лица, губ и/или языка, сопровождающиеся затруднением дыхания и хрипами. Имеются также сообщения об анафилактических реакциях. Таким образом, пациенты с симптомами отека Квинке или тяжелыми анафилактическими реакциями должны немедленно прекратить лечение препаратом Эсбриет®. Купирование отека Квинке и терапия тяжелых аллергических состояний осуществляется в соответствии с клиническими рекомендациями. Препарат Эсбриет® не должен применяться пациентами со сведениями об отеке Квинке или явлениях гиперчувствительности при применении препарата Эсбриет® в анамнезе.

Головокружение

Имеются сообщения о развитии головокружения в ходе лечения препаратом Эсбриет®. Следовательно, пациент должен быть осведомлен о том, отмечается ли у него такая реакция на препарат, до выполнения работ, требующих концентрации внимания и хорошей координации движений. В ходе клинических исследований у большинства пациентов были отмечены эпизоды головокружений, которые исчезали в среднем к 22 дню терапии. В случае, если эпизоды головокружения не прекращаются или их течение становится более тяжелым, необходимо пересмотреть режим дозирования препарата или прекратить его применение.

Утомляемость

Имеются сообщения о повышенной утомляемости в ходе применения препарата Эсбриет®. Пациент должен быть осведомлен о том, отмечается ли у него такая реакция на препарат, до выполнения работ, требующих концентрации внимания и хорошей координации движений.

Потеря массы тела

Имеются сообщения о снижении массы тела в ходе терапии препаратом Эсбриет®. Необходимо тщательно контролировать массу тела пациентов, проходящих терапию пирфенидоном, и увеличивать калорийность рациона в случае, если снижение массы тела приобретает клиническое значение.

Вспомогательные вещества

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну таблетку, то есть по сути не содержит натрия.

Препарат Эсбриет® может вызывать головокружение и утомляемость, что может повлиять на способность к вождению транспорта и работу с механизмами.

По 90 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности (HDPE) белого цвета с завинчивающейся крышкой из полиэтилена/полипропилена с защитой от вскрытия детьми и контролем первого вскрытия. Способ открывания флакона приведен на крышке в виде пиктограмм.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают картонную пачку. С целью контроля первого вскрытия на пачку наносится защитная голографическая наклейка.

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата Эсбриет® в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

4 года.

Не применять по истечении срока годности.