Пирфенидон (Pirfenidone)

• 13.8 Другие противоопухолевые средства
• 6.2 Иммунодепрессанты

Механизм действия пирфенидона до конца не установлен. Однако существующие данные указывают на то, что пирфенидон проявляет антифиброзирующие и противовоспалительные свойства во множестве систем in vitro и в животных моделях легочного фиброза (фиброз, индуцированный блеомицином и трансплантацией).

Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) - это хроническое фиброзирующее и воспалительное заболевание легких, вызванное синтезом и высвобождением провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерлейкин-1-бета (ИЛ-1β). Доказано, что пирфенидон способен снижать накопление воспалительных клеток в ответ на различные стимулы.

Пирфенидон ослабляет пролиферацию фибробластов, продукцию связанных с фиброзом белков и цитокинов и повышает биосинтез и накопление интерстициального матрикса в ответ на цитокиновые факторы роста, такие как трансформирующий фактор роста бета (ТФРβ) и фактор роста тромбоцитов (ФРТ).

Клиническая эффективность пирфенидона изучалась в международных многоцентровых, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у пациентов с ИЛФ (PIPF-004, PIPF-006, PIPF-016, а также исследование SP3 в Японии). В этих исследованиях терапия пирфенидоном в дозе 2403 мг/сутки приводила к значимому замедлению снижения форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) по сравнению с плацебо. В заранее определенном объединенном анализе исследований PIPF-016, PIPF-004 и PIPF-006 на 12-м месяце смертность от всех причин была значимо ниже в группе пирфенидона 2403 мг/сутки (3,5%) по сравнению с плацебо (6,7%), то есть риск смертности от всех причин снизился на 48% в течение первых 12 месяцев (отношение рисков 0,52 [95 % ДИ 0,31–0,87], p=0,0107).

Всасывание

Прием препарата в капсулах с пищей приводит к большему снижению максимальной концентрации в плазме (Cmax) (на 50 %) и меньшему влиянию на площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) по сравнению с приемом натощак. При приеме внутрь однократной дозы 801 мг у здоровых добровольцев старшего возраста (50-66 лет) скорость всасывания пирфенидона замедлялась после приема пищи, тогда как значение AUC после приема пищи составляло примерно 80-85 % от AUC натощак. Биоэквивалентность капсул и таблеток подтверждена при применении трех капсул 267 мг (суммарная доза 801 мг) и одной таблетки 801 мг натощак. При приеме во время еды Cmax таблеток снижалась немного меньше (на 40 %), чем при приеме капсул (на 50 %). Абсолютная биодоступность пирфенидона у людей не определялась.

Распределение

Пирфенидон связывается с белками плазмы человека, преимущественно с альбумином сыворотки. Общий средний уровень связывания варьировал от 50 % до 58 % при концентрациях, наблюдаемых в клинических исследованиях (1-100 мкг/мл). Средний кажущийся объем распределения в равновесном состоянии после приема внутрь составлял примерно 70 л, что указывает на умеренное распределение пирфенидона в тканях.

Биотрансформация

Приблизительно 70-80 % пирфенидона метаболизируется посредством изофермента CYP1A2 с меньшим участием других изоферментов CYP, включая CYP2C9, 2C19, 2D6 и 2E1. Исследования in vitro указывают на некоторую фармакологически значимую активность основного метаболита (5-карбокси-пирфенидон) в концентрациях, превышающих максимальные концентрации в плазме у пациентов с ИЛФ.

Элиминация

Клиренс пирфенидона при приеме внутрь умеренно насыщаемый. Средний кажущийся терминальный период полувыведения после однократной дозы у добровольцев старшего возраста составлял примерно 2,4 часа. Примерно 80 % пирфенидона после приема внутрь выделяется почками в течение последующих 24 часов. Наибольшее количество пирфенидона выводится в виде метаболита 5-карбокси-пирфенидона (>95 % от выделенного), менее 1 % пирфенидона выводится с мочой в неизмененном виде.

Особые группы пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью от легкой до тяжелой степени тяжести клинически значимых различий фармакокинетики пирфенидона по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек не обнаружено, однако экспозиция метаболита 5-карбокси-пирфенидона значительно повышена при почечной недостаточности средней и тяжелой степени.

У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) экспозиция пирфенидона повышалась в среднем на 60 %.

Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимого влияния возраста, пола или размера тела на фармакокинетику пирфенидона.

• Лечение взрослых с идиопатическим легочным фиброзом (ИЛФ).

• Гиперчувствительность к пирфенидону;
• Ангионевротический отек после применения пирфенидона в анамнезе;
• Одновременное применение флувоксамина;
• Печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести или терминальная стадия печеночной недостаточности;
• Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина <30 мл/мин) или терминальная стадия болезни почек, требующая диализа.

• Пациенты с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (классы A и B по шкале Чайлд-Пью);
• Пациенты с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–50 мл/мин);
• Одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP1A2;
• Пациенты, у которых наблюдаются реакции фоточувствительности, сыпь, головокружение, утомляемость, снижение массы тела или гипонатриемия.

Беременность

Отсутствуют данные о применении пирфенидона у беременных женщин. У животных происходит передача пирфенидона и/или его метаболитов через плаценту с возможным накоплением пирфенидона и/или его метаболитов в амниотической жидкости. При введении высоких доз препарата (≥1000 мг/кг/сутки) у крыс продлевается продолжительность гестации и снижается жизнеспособность плода. В качестве меры предосторожности предпочтительно избегать применения пирфенидона во время беременности.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли пирфенидон или его метаболиты с грудным молоком. Доступные фармакокинетические данные у животных показали экскрецию пирфенидона и/или его метаболитов с грудным молоком и возможность их накопления в молоке. Нельзя исключить риск для грудных детей. Решение о прекращении грудного вскармливания или применения пирфенидона должно приниматься с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии препаратом для матери.

В ходе доклинических исследований нежелательных эффектов на фертильность не наблюдалось. Исследования репродуктивной токсичности не выявили нежелательного влияния на фертильность самцов и самок крыс. При высоких дозах (≥450 мг/кг/сутки) у крыс удлинялся эстральный цикл и отмечалась высокая частота нерегулярных циклов.

Внутрь, во время еды (для уменьшения чувства тошноты и головокружения), проглатывая целиком и запивая водой. Лечение должен начинать и контролировать квалифицированный врач, имеющий опыт диагностики и лечения ИЛФ.

Взрослые

Титрация (все формы): В начале терапии дозу следует постепенно увеличивать до рекомендованной суточной дозы 2403 мг/сутки в течение 14 дней: дни 1-7 - 267 мг 3 раза в день (801 мг/сутки); дни 8-14 - 534 мг (две капсулы/таблетки по 267 мг) 3 раза в день (1602 мг/сутки); день 15 и далее - 801 мг (3 капсулы/таблетки по 267 мг или 1 таблетка 801 мг) 3 раза в день (2403 мг/сутки).

Поддерживающая доза(все формы): рекомендованная поддерживающая суточная доза - 801 мг 3 раза в день с пищей (всего 2403 мг/сутки). Не рекомендуется применять препарат в дозе более 2403 мг/сутки.

Коррекция дозы

При желудочно-кишечных нарушениях дозу можно снизить до 267-534 мг 2-3 раза в день с повторным повышением. При реакциях фоточувствительности или сыпи легкой/средней степени дозу можно снизить до 801 мг/сутки. При значительном повышении активности АЛТ и/или АСТ дозу следует скорректировать или прекратить терапию.

Особые группы пациентов

Коррекции дозы у пациентов ≥65 лет не требуется.

При почечной недостаточности легкой степени коррекции дозы не требуется; при средней степени - с осторожностью.

При печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется, применять с осторожностью.

Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Инфекции и инвазии

Инфекции верхних отделов дыхательных путей - Очень часто [1, 2].

Инфекции мочевыводящих путей - Часто [1, 2].

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Агранулоцитоз - Нечасто [1, 2].

Нарушения со стороны иммунной системы

Ангионевротический отек - Нечасто [1, 2].

Анафилаксия - Частота неизвестна [1, 2].

Нарушения метаболизма и питания

Снижение массы тела, снижение аппетита - Очень часто [1, 2].

Гипонатриемия - Нечасто [1, 2].

Психические нарушения

Бессонница - Очень часто [1, 2].

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение - Очень часто [1, 2].

Сонливость, дисгевзия (нарушение вкуса), летаргия - Часто [1, 2].

Нарушения со стороны сосудов

Приливы - Часто [1, 2].

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка, кашель - Очень часто [1, 2].

Продуктивный кашель - Часто [1, 2].

Желудочно-кишечные нарушения

Диспепсия, тошнота, диарея, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, запор - Очень часто [1, 2].

Вздутие живота, ощущение дискомфорта в животе, боль в животе (в том числе в верхних отделах), дискомфорт в желудке, гастрит, метеоризм - Часто [1, 2].

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) - Часто [1, 2].

Повышение уровня билирубина в сыворотке совместно с повышением активности АЛТ и АСТ; лекарственное поражение печени (включая отдельные случаи с летальным исходом) - Нечасто [1, 2].

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь - Очень часто [1, 2].

Реакции фоточувствительности, зуд, эритема, сухость кожи, эритематозная сыпь, макулярная сыпь, зудящая сыпь - Часто [1, 2].

Токсический эпидермальный некролиз - Нечасто (капсулы 267 мг [1]).

Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром - Частота неизвестна [1, 2].

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия - Очень часто [1, 2].

Миалгия - Часто [1, 2].

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость - Очень часто [1, 2].

Астения, экстракардиальная боль в груди - Часто [1, 2].

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Солнечный ожог - Часто [1, 2].

Симптомы

Клинический опыт, связанный с передозировкой, ограничен. При применении многократных доз пирфенидона у здоровых взрослых добровольцев (12-дневный период увеличения дозы, максимальная суммарная доза 4806 мг/сутки) наблюдавшиеся нежелательные реакции были легкой степени тяжести, носили транзиторный характер и соответствовали наиболее частым нежелательным реакциям на пирфенидон.

Лечение

В случае предполагаемой передозировки следует оказать симптоматическую помощь, включая наблюдение за показателями жизненно важных функций и тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Примерно 70-80 % пирфенидона метаболизируется посредством изофермента CYP1A2 с небольшим участием других изоферментов CYP, включая CYP2C9, 2C19, 2D6 и 2E1.

Флувоксамин

Совместное применение пирфенидона и флувоксамина (мощный ингибитор изофермента CYP1A2 с угнетающим влиянием на другие изоферменты CYP [CYP2C9, 2C19 и 2D6]) приводило к 4-кратному увеличению экспозиции пирфенидона у некурящих пациентов. Пирфенидон противопоказан пациентам при сопутствующем применении флувоксамина. Лечение флувоксамином необходимо прекратить до начала терапии пирфенидоном и не принимать флувоксамин во время терапии.

Мощные и селективные ингибиторы изофермента CYP1A2

Мощные и селективные ингибиторы изофермента CYP1A2 (например, эноксацин) способны увеличивать экспозицию пирфенидона примерно в 2-4 раза. При невозможности избежать совместного применения дозу пирфенидона следует снизить до 801 мг/сутки с тщательным наблюдением за пациентами.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP1A2

Одновременное применение пирфенидона и ципрофлоксацина (умеренный ингибитор изофермента CYP1A2) в дозе 750 мг приводило к повышению экспозиции пирфенидона на 81 %. При невозможности избежать применения ципрофлоксацина 750 мг 2 раза в день доза пирфенидона должна быть снижена до 1602 мг/сутки. Следует проявлять осторожность при одновременном применении с ципрофлоксацином в дозе 250-500 мг, а также с другими умеренными ингибиторами CYP1A2 (амиодарон, пропафенон).

Ингибиторы изоферментов CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6

Особую осторожность следует соблюдать при сопутствующем применении ингибиторов CYP1A2 с ингибиторами одного или более изоферментов CYP, вовлеченных в метаболизм пирфенидона: CYP2C9 (амиодарон, флуконазол), 2C19 (хлорамфеникол) и 2D6 (флуоксетин, пароксетин). Не следует применять пирфенидон с препаратами, являющимися умеренными или мощными ингибиторами как CYP1A2, так и одного или нескольких других изоферментов CYP, участвующих в метаболизме пирфенидона.

Индукторы изофермента CYP1A2

Экспозиция пирфенидона у курящих пациентов (курение - индуктор CYP1A2) составила 50 % от таковой у некурящих. Следует избегать сопутствующего применения мощных индукторов CYP1A2, в том числе курения. Сопутствующая терапия умеренными индукторами CYP1A2 (например, омепразолом) может теоретически привести к снижению концентрации пирфенидона в плазме. Одновременное применение мощных индукторов CYP1A2 и других изоферментов CYP, участвующих в метаболизме пирфенидона (например, рифампицина), может привести к значительному снижению концентрации пирфенидона в плазме крови; следует избегать их одновременного применения.

Функция печени

У пациентов, получающих терапию пирфенидоном, часто отмечалось повышение активности аминотрансфераз. Функциональные печеночные тесты (АЛТ, АСТ и билирубин) следует проводить до начала терапии пирфенидоном, затем с интервалами один раз в месяц в первые 6 месяцев и далее с интервалами один раз в три месяца. В случае повышения активности аминотрансфераз от >3 до <5×ВГН (верхняя граница нормы) без повышения билирубина и без симптомов или признаков лекарственного поражения печени после начала терапии пирфенидоном следует исключить другие причины и тщательно наблюдать за пациентом. Следует рассмотреть возможность отмены других препаратов, ассоциированных с токсическим воздействием на печень. В случае клинической целесообразности необходимо скорректировать дозу пирфенидона или прервать лечение. Как только показатели функции печени нормализуются, дозу пирфенидона можно повторно повышать до рекомендованной суточной дозы с учетом переносимости.

Лекарственное поражение печени

Нечасто повышение АСТ и АЛТ было связано с сопутствующим повышением показателя билирубина. При пострегистрационном применении пирфенидона были зарегистрированы сообщения о случаях тяжелого лекарственного поражения печени, в том числе отдельные случаи с летальным исходом. В дополнение к рекомендуемому регулярному контролю показателей функции печени следует провести немедленную клиническую оценку и анализ показателей функции печени у пациентов, которые сообщают о симптомах, которые могут указывать на поражение печени, таких как утомляемость, анорексия, дискомфорт в правой верхней части живота, потемнение мочи или желтуха.

При повышении активности аминотрансфераз от >3 до <5×ВГН в сочетании с гипербилирубинемией или клиническими признаками или симптомами, характерными для поражения печени, терапию пирфенидоном следует полностью прекратить и не возобновлять в дальнейшем. При повышении активности аминотрансфераз до ≥5×ВГН терапию пирфенидоном следует полностью прекратить и не возобновлять в дальнейшем.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) экспозиция пирфенидона повышалась на 60%. Учитывая возможность увеличения экспозиции пирфенидона, следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (классы А и В по Чайлд-Пью) в анамнезе. Следует тщательно мониторировать пациентов на предмет наличия признаков токсичности, особенно если они одновременно принимают ингибитор изофермента CYP1A2. Применение пирфенидона не изучали у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени. Не следует применять пирфенидон у данной группы пациентов.

Тяжелые реакции со стороны кожи

При пострегистрационном применении пирфенидона были зарегистрированы синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) - состояния, которые могут
быть жизнеугрожающими или привести к летальному исходу. При появлении признаков и симптомов, указывающих на данные реакции, терапию пирфенидоном следует немедленно прекратить. Если у пациента развился синдром Стивенса-Джонсона, токсический
эпидермальный некролиз или DRESS-синдром на фоне применения препарата, терапию пирфенидоном нельзя возобновлять и следует полностью прекратить.

Реакции фоточувствительности и сыпь

Следует избегать или минимизировать воздействие прямого солнечного света, применять солнцезащитные средства и защищающую от солнца одежду, избегать других лекарственных средств, вызывающих фоточувствительность. Следует проинформировать пациентов о необходимости сообщать лечащему врачу о симптомах реакций фоточувствительности или сыпи. Тяжелые реакции фоточувствительности отмечались нечасто. При возникновении реакций фоточувствительности или сыпи от легкой до тяжелой степени тяжести может потребоваться коррекция дозы или прерывание терапии.

Ангионевротический отек/анафилаксия

По данным пострегистрационного наблюдения у ряда пациентов в ходе лечения пирфенидоном наблюдались случаи ангионевротического отека (в некоторых случаях серьезные), симптомы которого включали отеки лица, губ и/или языка, которые могли сопровождаться затруднением дыхания и хрипами. Также были получены сообщения об анафилактических реакциях. Таким образом, необходимо немедленно прекратить терапию у пациентов с признаками или симптомами ангионевротического отека или тяжелыми аллергическими реакциями на фоне применения пирфенидона.

Головокружение

Имеются сообщения о развитии головокружения в ходе лечения пирфенидоном. В ходе клинических исследований у большинства пациентов были отмечены эпизоды однократных головокружений, большинство явлений разрешилось, медиана продолжительности составила 22 дня. В случае, если эпизоды головокружения не прекращаются или их течение становится более тяжелым, необходимо пересмотреть режим дозирования препарата или прекратить его применение.

Гипонатриемия

Имеются сообщения о гипонатриемии в ходе применения пирфенидона. Поскольку симптомы гипонатриемии могут быть скрытыми и маскироваться под симптомы сопутствующих заболеваний, рекомендуется регулярный контроль соответствующих лабораторных параметров, особенно при наличии характерных признаков и симптомов, таких как тошнота, головная боль или головокружение.

Снижение массы тела

Необходимо контролировать массу тела и при клинически значимом снижении рекомендовать увеличение калорийности рациона.

Пирфенидон может вызывать головокружение и утомляемость, что может оказать умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. При появлении указанных симптомов пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.