Эплеренон (Eplerenone)

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующее вещество: эплеренон - 25 мг, 50 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), кроскармеллоза натрия, гипромеллоза, натрия лаурилсульфат, тальк, магния стеарат.

Пленочная оболочка: Опадрай желтый (YS-1-12524-А) [гипромеллоза, титана диоксид, макрогол 400, полисорбат 80, краситель железа оксид желтый, краситель железа оксид красный].

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета; на поперечном разрезе ядро от белого до почти белого цвета.

Эплеренон обладает высокой селективностью в отношении минералокортикоидных ре­цепторов у человека в отличие от глюкокортикоидных, прогестероновых и андрогенных рецепторов и препятствует связыванию минералокортикоидных рецепторов с альдостероном - ключевым гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, который уча­ствует в регуляции артериального давления (АД) и патогенезе сердечно-сосудистых забо­леваний.

Эплеренон вызывает стойкое увеличение активности ренина в плазме крови и альдостерона в сыворотке крови. Впоследствии секреция ренина подавляется альдостероном по ме­ханизму обратной связи. При этом повышение активности ренина или концентрации цир­кулирующего альдостерона не влияет на эффекты эплеренона.

Применение эплеренона у пациентов после инфаркта миокарда (ИМ) с признаками сердечной недостаточности

Эффективность эплеренона изучали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследо­вании у 6632 пациентов с острым ИМ, дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) (фракция вы­броса (ФВ) < 40 %) и с клиническими признаками сердечной недостаточности. В течение 3-14 дней (в среднем 7 дней) после острого ИМ пациентам назначали эплеренон или пла­цебо в дополнение к стандартной терапии. Лечение начинали с дозы 25 мг 1 раз в сутки и к концу 4 недели увеличивали до 50 мг 1 раз в сутки, если концентрация калия в сыворот­ке крови оставалась < 5,0 ммоль/л. Во время исследования пациенты получали стандарт­ную терапию с применением ацетилсалициловой кислоты (92 %), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (90 %), бета-адреноблокаторов (83 %), нитратов (72 %), «петлевых» диуретиков (66 %) или ингибиторов З-гидрокси-З-метилглутарил-кофермент А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) (60 %). Первичной конечной точкой в ис­следовании была общая смертность, а комбинированной конечной точкой - смертность или госпитализация по поводу сердечно-сосудистых заболеваний.

Общая смертность в группах эплеренона и плацебо составила, соответственно, 14,4 % и 16,7 %, а комбинированную конечную точку смертности или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний отмечали, соответственно, у 26,7 % и 30,0 % пациен­тов.

Таким образом по данным исследования в результате терапии эплереноном риск общей смертности был снижен на 15 % (относительный риск 0,85; 95 % доверительный интервал (ДИ), 0,75-0,96; р=0,008) по сравнению с плацебо, главным образом за счет снижения смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний. Риск летального исхода или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний при применении эплеренона был снижен на 13 % (относительный риск 0,87; 95 % ДИ, 0,79-0,95; р=0,002). Снижение абсолютного риска для двух конечных точек - общей смертности и смертности/госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний - 2,3 % и 3,3 %, соответственно. Клиническая эффективность была продемонстрирована, главным образом, при примене­нии эплеренона у пациентов в возрасте до 75 лет. Эффективность терапии у пациентов в возрасте старше 75 лет не изучалась. Снижение или стабилизацию функционального клас­са (ФК) хронической сердечной недостаточности (ХСН) в группе эплеренона отмечали значительно чаще, чем в группе плацебо. Частота гиперкалиемии в группах эплеренона и плацебо составила 3,4 % и 2,0 % (р<0,001), гипокалиемии - 0,5 % и 1,5 % (р<0,001), соответственно.

Электрокардиография

В исследованиях по изучению динамики электрокардиограммы у здоровых добровольцев существенного влияния эплеренона на частоту сердечных сокращений, длительность интервалов QRS, PR или QT не выявлено.

Абсорбция

Абсолютная биодоступность эплеренона составляет 69 % после приема 100 мг эплеренона внутрь в виде таблеток. Максимальная концентрация (С_mах) в плазме крови достигается примерно через 1,5-2 ч. С_mах и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) линей­но зависят от дозы в диапазоне от 10 до 100 мг и нелинейно - в дозе более 100 мг. Равно­весное состояние достигается в течение 2 дней. Прием пищи не влияет на абсорбцию.

Распределение

Эплеренон примерно на 50 % связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альфа1-кислым гликопротеином. Расчетный объем распределения в равновесном состоя­нии составляет 42-90 л. Эплеренон не связывается избирательно с эритроцитами.

Биотрансформация

Биотрансформация эплеренона осуществляется, в основном, под действием изофермента CYP3A4. Активные метаболиты эплеренона в плазме крови не идентифицированы.

Выведение

Менее 5 % дозы эплеренона выводится в неизменном виде через почки и кишечник. После однократного приема внутрь радиоактивномеченного эплеренона около 32 % дозы выво­дилось через кишечник и около 67 % - через почки. Период полувыведения эплеренона составляет около 3-6 ч, клиренс из плазмы крови - примерно 10 л/ч.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Возраст, пол и раса

Фармакокинетика эплеренона в дозе 100 мг 1 раз в сутки изучалась у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), мужчин и женщин. Фармакокинетика эплеренона существенно не отличалась у мужчин и женщин. В равновесном состоянии у пациентов пожилого воз­раста С_mах и AUC были, соответственно, на 22 % и 45 % выше, чем у пациентов молодого возраста (18-45 лет).

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетику эплеренона изучали у пациентов с почечной недостаточностью различ­ной степени тяжести и у пациентов, находящихся на гемодиализе. По сравнению с паци­ентами контрольной группы у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени выявили увеличение равновесных AUC и С_mах на 38 % и 24 %, соответственно, а у паци­ентов, находящихся на гемодиализе - их снижение на 26 % и 3 %. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина (КК) не обнаружено. Эплеренон не удаляется при гемодиализе.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг сравнивали у пациентов с нарушением функ­ции печени средней степени (7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью) и здоровых доб­ровольцев. Равновесные С_mах и AUC эплеренона были увеличены на 3,6 % и 42 %, соот­ветственно. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени эплеренон не изучался, поэтому его применение этой группе пациентов противопоказано.

Пациенты с сердечной недостаточностью

Фармакокинетику эплеренона в дозе 50 мг изучали у пациентов с сердечной недостаточ­ностью (II-IV ФК по классификации NYHA). Равновесные AUC и С_mах у пациентов с сер­дечной недостаточностью были, соответственно, на 38 % и 30 % выше, чем у здоровых добровольцев, подобранных по возрасту, массе тела и полу. Клиренс эплеренона у паци­ентов с сердечной недостаточностью схож с таковыми у здоровых пациентов пожилого возраста.

Внутрь, независимо от времени приема пищи.

Для индивидуального подбора дозы можно применять дозировки 25 и 50 мг.

Общие рекомендации

Содержание калия в сыворотке крови следует определять до назначения эплеренона, в те­чение первой недели и через 1 мес после начала терапии или при изменении дозы препа­рата. В дальнейшем также необходимо периодически контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Инфаркт миокарда

Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и увеличивать ее до 50 мг 1 раз в су­тки через 4 недели с учетом содержания калия в сыворотке крови (см. таблицу 1). Рекомендуемая поддерживающая доза препарата составляет 50 мг 1 раз в сутки.

Хроническая сердечная недостаточность II ФК по классификации NYHA

Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и увеличивать ее до 50 мг 1 раз в су­тки через 4 недели с учетом содержания калия в сыворотке крови (см. таблицу 1). Максимальная суточная доза составляет 50 мг. После временного прекращения приема препарата в связи с повышением содержания калия в сыворотке крови до и более 6,0 ммоль/л, терапию препаратом можно возобновить в дозе 25 мг через день, когда со­держание калия в сыворотке крови составит < 5,0 ммоль/л.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекции начальной дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. В связи с воз­растным снижением функции почек у пациентов пожилого возраста повышается риск раз­вития гиперкалиемии, особенно при наличии сопутствующих заболеваний, способствую­щих увеличению концентраций эплеренона в сыворотке крови, в частности при наруше­нии функции печени от легкой до умеренной степени тяжести. Рекомендуется периодиче­ски определять содержание калия в сыворотке крови (см. таблицу 1, а также разделы «Особые указания» и «С осторожностью»).

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции начальной дозы у пациентов с легкой степенью нарушения функции почек не требуется. Степень гиперкалиемии увеличивается при ухудшении функции почек. Реко­мендуется периодически определять содержание калия в сыворотке крови (см. таблицу 1, а также раздел «Особые указания»). Эплеренон не удаляется при гемодиализе. У пациен­тов с ХСН II ФК по классификации NYHA и нарушениями функции почек средней степе­ни тяжести (КК 30-60 мл/мин) следует начинать терапию с дозы 25 мг через день с после­дующей коррекцией дозы в зависимости от содержания калия в сыворотке крови (см. таб­лицу 1).

У пациентов с тяжелой недостаточностью функции почек (КК < 30 мл/мин) применение препарата противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Опыта применения эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью после перене­сенного ИМ и КК < 50 мл/мин нет. Следует с осторожностью применять препарат Эпле­ренон у таких пациентов (см. раздел «С осторожностью»).

У пациентов с КК < 50 мл/мин применение эплеренона в дозе выше 25 мг 1 раз в сутки не исследовалось (также см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекции начальной дозы у пациентов с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени тяжести не требуется. Учитывая увеличение концентрации эплеренона у таких пациентов, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыво­ротке крови, особенно у пациентов пожилого возраста (см. раздел «Особые указания»). Применение препарата Эплеренон у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующая терапия

При одновременном применении препаратов, оказывающих слабое или умеренно выра­женное ингибирующее действие на изофермент CYP3A4, например, эритромицина, саквинавира, амиодарона, дилтиазема, верапамила и флуконазола, лечение эплереноном сле­дует проводить в дозе 25 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарст­венными средствами»).

Таблица 1. Подбор дозы после начала терапии

Инфаркт миокарда: в дополнение к стандартной терапии с целью снижения риска сер­дечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов со стабильной дисфункцией левого желудочка (ФВ ≤ 40 %) и клиническими признаками сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда.

Хроническая сердечная недостаточность: в дополнение к стандартной терапии с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с хрони­ческой сердечной недостаточностью II функционального класса по классификации NYHA, при дисфункции левого желудочка (ФВ ≤ 35 %).

• Повышенная чувствительность к эплеренону и/или любому из компонентов препарата;
• клинически значимая гиперкалиемия;
• содержание калия в сыворотке крови в начале лечения > 5,0 ммоль/л;
• почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин у паци­ентов с хронической сердечной недостаточностью II функционального класса по клас­сификации NYHA);
• печеночная недостаточность тяжелой степени (> 9 баллов по классификации Чайлд-Пью);
• одновременный прием калийсберегающих диуретиков, препаратов калия или мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, например, итраконазола, кетоконазола, ритонавира, нелфинавира, кларитромицина, телитромицина и нефазодона;
• редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;
• детский возраст до 18 лет (вследствие отсутствия данных клинических исследований).

• Сахарный диабет 2 типа и микроальбуминурия;
• применение у пациентов пожилого возраста;
• нарушения функции почек (КК < 50 мл/мин);
• одновременное применение эплеренона и ингибиторов АПФ или антагонистов рецеп­торов ангиотензина II; мощных индукторов изофермента CYP3A4; препаратов, содер­жащих литий; циклоспорина или такролимуса; дигоксина и варфарина в дозах, близ­ких к максимальным терапевтическим.

Не следует применять тройную комбинацию ингибитора АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II с эплереноном.

Беременность

Сведений о применении эплеренона у беременных нет. Препарат следует применять с ос­торожностью и только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери значительно превышает возможный риск для плода/ребенка.

Период грудного вскармливания

Сведений о выведении эплеренона после приема внутрь с грудным молоком нет. Возмож­ные нежелательные эффекты эплеренона на новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, неизвестны, поэтому целесообразно или прекратить кормление грудью, или отменить препарат, в зависимости от его важности для матери.

В доклинических исследованиях также было показано, что в дозах до 300 мг/кг воздейст­вия эплеренона на фертильность половозрелых особей крыс не обнаружено. Клинические данные о воздействии на репродуктивную функцию у человека отсутствуют.

Классификация побочных реакций по органам и системам с указанием частоты их воз­никновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), в т. ч. отдельные сообщения, частота неиз­вестна (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - пиелонефрит, инфекции, фарин­гит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - эозинофилия.

Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто - гипотиреоз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гиперкалиемия, гиперхоле­стеринемия; нечасто - гипертриглицеридемия, дегидратация, гипонатриемия.

Нарушения психики: часто - бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение, обморок, головная боль; нечасто - гипестезия.

Нарушения со стороны сердца: часто - фибрилляция предсердий, левожелудочковая не­достаточность; нечасто - тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов: часто - выраженное снижение АД; нечасто - ортоста­тическая гипотензия, тромбоз артерий нижний конечностей.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея, тошнота, запор, рвота; нечасто - метеоризм.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - холецистит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожный зуд, кожная сыпь; нечасто - повышенное потоотделение, ангионевротический отек.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - боль в спине, судороги в икроножных мышцах ног; нечасто - мышечно-скелетные боли.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - нарушение функции по­чек.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астения; нечасто - недо­могание.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение концентрации мочеви­ны, креатинина; нечасто - снижение экспрессии рецептора эпидермального фактора рос­та, повышение концентрации глюкозы в сыворотке крови.

Случаев передозировки эплеренона у человека не описано.

Симптомы: наиболее вероятными проявлениями передозировки могут быть выраженное снижение АД и/или гиперкатиемия.

Лечение: при развитии выраженного снижения АД необходимо назначить поддерживаю­щую терапию. В случае развитая гиперкалиемии показана стандартная терапия.

Эплеренон не удаляется при гемодиализе. Установлено, что эплеренон активно связывает­ся с активированным утлем.

Алъфа₁-адреноблокаторы (празозин, альфузозин): при одновременном применении альфа₁-адреноблокаторов с эплереноном может усилиться антигипертензивное действие и/или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии, в связи с чем, рекоменду­ется контролировать АД, особенно при изменении положения тела.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклафен: при одновре­менном применении этих средств с эплереноном может усилиться антигипертензивный эффект или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии.

Глюкокортикоиды, тетракозактид: одновременное применение этих средств с эплере­ноном может привести к задержке натрия и жидкости.

Фармакокинетические взаимодействия

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что эплеренон не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором гликопротеина Р.

Дигоксин: AUC дигоксина при одновременном применении с эплереноном увеличивается на 16 % (90 % ДИ: 4-30 %). Необходимо соблюдать осторожность, если дигоксин приме­няется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.

Варфарин: клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с варфарином не выявлено. Необходимо соблюдать осторожность, если варфарин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.

Субстраты изофермента CYP3A4: в специальных исследованиях признаков фармакоки­нетического взаимодействия эплеренона с субстратами изофермента CYP3A4, например, мидазоламом и цизапридом, выявлено не было.

Ингибиторы изофермента CYP3А4

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4: при применении эплеренона со средствами, ингибирующими изофермент CYP3A4, возможно значимое фармакокинетическое взаимо­действие. Сильный ингибитор изофермента CYP3A4 (кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки) вызывал увеличение AUC эплеренона на 441 %. Одновременное применение эплеренона с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазадон, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Слабые и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4: одновременное применение с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом сопровождалось значимым фармакокинетическим взаимодействием (степень увеличения AUC от 98 до 187 %). При одновременном применении этих средств с эплереноном доза последнего не должна превышать 25 мг в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Индукторы изофермента CYP3A4

Одновременный прием препаратов, содержащих Зверобой продырявленный (St John's Wort, сильный индуктор изофермента CYP3A4) с эплереноном вызывал снижение AUC последнего на 30 %. При применении более сильных индукторов изофермента CYP3A4, таких как рифампицин, возможно более выраженное снижение AUC эплеренона. Учиты­вая возможное снижение эффективности эплеренона, одновременное применение сильных индукторов изофермента CYP3A4 (рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарби­тала, препаратов, содержащих Зверобой продырявленный) не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).

Антациды

На основании фармакокинетического клинического исследования значительного взаимо­действия антацидов с эплереноном при их одновременном применении не предполагается.

Гиперкалиемия

При лечении эплереноном может развиться гиперкалиемия, которая обусловлена его ме­ханизмом действия. В начале лечения и при изменении дозы препарата у всех пациентов следует контролировать содержание калия в сыворотке крови. В дальнейшем периодиче­ский контроль содержания калия в сыворотке крови рекомендуется проводить пациентам с повышенным риском развития гиперкалиемии, например, пациентам пожилого возраста, пациентам с почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы») и па­циентам с сахарным диабетом. Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, на­значение препаратов калия после начала лечения эплереноном не рекомендуется. Сниже­ние дозы эплеренона приводит к снижению содержания калия в сыворотке крови. В одном исследовании добавление гидрохлоротиазида к эплеренону препятствовало увеличению содержания калия в сыворотке крови.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек, в том числе диабетической микроальбуми­нурией, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови. Риск развития гиперкалиемии увеличивается при снижении функции почек. Хотя число пациентов с сахарным диабетом 2 типа и микроальбуминурией в исследовании было ог­раниченными, тем не менее, в этой небольшой выборке было отмечено увеличение часто­ты гиперкалиемии (см. раздел «С осторожностью»). В связи с этим у таких пациентов ле­чение следует проводить с осторожностью. Эплеренон не удаляется при гемодиализе. Применение препарата Эплеренон противопоказано при тяжелой почечной недостаточно­сти.

Нарушение функции печени У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (5-6 и 7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью) увеличения содержания калия в сыворотке крови > 5,5 ммоль/л выявлено не было. В связи с повышенной экспозицией эплеренона у паци­ентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени следует проводить час­тый и регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов пожилого возраста. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени эплеренон не изучался, поэтому его применение противопоказано.

Индукторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение препарата Эплеренон с сильными индукторами изофермента CYP3A4 не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными сред­ствами»).

Циклоспорин, такролимус, препараты, содержащие литий

Во время лечения препаратом Эплеренон следует избегать применения этих средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Лактоза

Препарат Эплеренон содержат лактозу. Пациенты с такими редкими врожденными забо­леваниями, как непереносимость лактозы, врожденная недостаточность лактазы и нару­шение всасывания глюкозы-галактозы не должны применять данный препарат.

Натрий

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну таблет­ку, то есть по сути не содержит натрия.

Эффекты эплеренона на способность управлять транспортными средствами и механизма­ми не изучались. Однако, упитывая возможность эплеренона вызывать головокружения и обморочные состояния, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами на фоне приема препарата.

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фоль­ги алюминиевой печатной лакированной.

По 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10 или 20 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата (листком-вкладышем) помещают в пачку из картона.

Хранить при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.