Эплеренон Канон (Eplerenon Kanon)

Действующее вещество: эплеренон.

Эплеренон Канон, 25 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 25 мг эплеренона.

Эплеренон Канон, 50 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 50 мг эплеренона.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза (см. раздел 4.4.).

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

Перечень вспомогательных веществ

Ядро таблетки

Гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза)

Кроскармеллоза натрия

Лактозы моногидрат

Магния стеарат

Натрия лаурилсульфат

Тальк

Целлюлоза микрокристаллическая (тип 101)

Пленочная оболочка таблетки – Опадрай® 20А220070 желтый:

Гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза)

Гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза)

Тальк

Титана диоксид

Краситель железа оксид желтый

Краситель хинолиновый желтый

Таблетки круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой жёлтого цвета. На поперечном разрезе белого или почти белого цвета.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Эплеренон обладает высокой селективностью в отношении минералокортикоидных рецепторов у человека в отличие от глюкокортикоидных, прогестероновых и андрогенных рецепторов и препятствует связыванию минералокортикоидных с альдостероном – ключевым гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), который участвует в регуляции АД и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.

Эплеренон вызывает стойкое увеличение активности ренина в плазме крови и альдостерона в сыворотке крови. Впоследствии, секреция ренина подавляется альдостероном по механизму обратной связи. При этом повышение активности ренина или концентрации циркулирующего альдостерона не влияет на эффекты эплеренона. Эффективность эплеренона изучали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EPHESUS (Eplerenone Postacute myocardial infarction Heart failure Efficacy and SUrvival Study) у 6632 пациентов с острым инфарктом миокарда (ИМ), дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) (ФВ <40 %) и с клиническими признаками сердечной недостаточности. В течение 3–14 дней (в среднем 7 дней) после острого ИМ пациентам назначали эплеренон или плацебо в дополнение к стандартной терапии. Лечение начинали с дозы 25 мг один раз в сутки и к концу 4 недели увеличивали до 50 мг один раз в сутки, если содержание калия в сыворотке крови оставалось менее 5,0 ммоль/л. Во время исследования пациенты получали стандартную терапию с применением ацетилсалициловой кислоты (92 %), ингибиторов АПФ (90 %), бета-адреноблокаторов (83 %), нитратов (72 %), «петлевых» диуретиков (66 %) или ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А редуктазы (ГМГ КоА-редуктазы) (60 %). Первичной конечной точкой в исследовании была общая смертность, а комбинированной конечной точкой – смертность или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний. В результате терапии эплереноном риск общей смертности был снижен на 15 % (относительный риск 0,85; 95 % доверительный интервал (ДИ), 0,75–0,96; р=0,008) по сравнению с плацебо, главным образом за счет снижения смертности в результате сердечнососудистых заболеваний. Риск летального исхода или госпитализации по поводу сердечнососудистых заболеваний при применении эплеренона был снижен на 13 % (относительный риск 0,87; 95 % ДИ, 0,79–0,95; р=0,002). Снижение абсолютного риска для двух конечных точек – общей смертности и смертности/госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний – составило 2,3 и 3,3 %, соответственно.

В клиническое исследование EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And SurvIval Study in Heart Failure) были включены 2 737 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) II функционального класса (ФК) по классификации NYHA и выраженной систолической дисфункцией (среднее значение ФВ ЛЖ в исследовании составило 26,1 %). Средний период наблюдения – 21 месяц. В группе активного лечения эплереноном перед включением пациенты принимали ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов к ангиотензину II (94 %), бета-адреноблокаторы (86,6 %). Первичная конечная точка: смерть от сердечно-сосудистых причин или госпитализация по поводу сердечной недостаточности. Клиническое исследование EMPHASIS-HF продемонстрировало, что применение эплеренона в средней дозе 39,1±13,8 мг/сут (25–50 мг) у пациентов с ХСН II ФК по классификации NYHA снижает смертность, связанную с сердечно-сосудистыми заболеваниями на 37 % (р <0,001). Клиническая эффективность была продемонстрирована, главным образом, при применении эплеренона у пациентов в возрасте до 75 лет. Эффективность терапии у пациентов в возрасте старше 75 лет не изучалась.

Электрокардиография

В исследованиях по изучению динамики электрокардиограммы у здоровых добровольцев существенного влияния эплеренона на частоту сердечных сокращений, длительность интервалов QRS, PR или QT не выявлено.

Абсорбция

Абсолютная биодоступность эплеренона составляет 69 % после приема 100 мг эплеренона внутрь в виде таблеток. Максимальная концентрация в плазме крови (С_mах) достигается примерно через 1,5–2 часа. Равновесное состояние достигается в течение 2 дней. Прием пищи не влияет на абсорбцию.

Распределение

Эплеренон примерно на 50 % связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альфа1-кислотной группой гликопротеинов. Расчетный объем распределения в равновесном состоянии составляет 42–90 л. Эплеренон не связывается с эритроцитами.

Биотрансформация

Метаболизм эплеренона осуществляется, в основном, под действием изофермента CYP3A4. Активные метаболиты эплеренона в плазме крови не идентифицированы.

Элиминация

В неизмененном виде через почки и кишечник выводится менее 5 % дозы эплеренона. После однократного приема внутрь меченного эплеренона, около 32 % дозы выводилось через кишечник и около 67 % – через почки. Период полувыведения эплеренона составляет около 3–6 часов, клиренс из плазмы крови – примерно 10 л/ч.

Линейность (нелинейность)

С_mах и AUC линейно зависят от дозы в диапазоне от 10 до 100 мг и нелинейно – в дозе более 100 мг.

Возраст, пол и раса

Фармакокинетика эплеренона в дозе 100 мг один раз в сутки изучалась у пожилых пациентов (≥65 лет), мужчин и женщин, а также у представителей негроидной расы. Фармакокинетика эплеренона существенно не отличалась у мужчин и женщин. В равновесном состоянии у пожилых пациентов С_mах (22 %) и AUC (45 %), по сравнению с пациентами молодого возраста (18–45 лет). У представителей негроидной расы значение С_mах в равновесном состоянии было на 19 % ниже, а AUC – на 26 % ниже (см. раздел 4.2.).

Почечная недостаточность

Фармакокинетику эплеренона изучали у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести и у пациентов, находящихся на гемодиализе. По сравнению с пациентами контрольной группы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью выявили увеличение равновесных AUC и С_mах на 38 % и 24 %, соответственно, а у пациентов, находящихся на гемодиализе – их снижение на 26 % и 3 %, соответственно. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и КК не обнаружено. Эплеренон не удаляется при гемодиализе (см. раздел 4.4.).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг сравнивали у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев. Равновесные С_mах и AUC эплеренона были увеличены на 3,6 % и 42 %, соответственно (см. раздел 4.2.). У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью эплеренон не изучался, поэтому его применение в этой группе пациентов не показано (см. раздел 4.3.).

Сердечная недостаточность

Фармакокинетику эплеренона в дозе 50 мг изучали у пациентов с сердечной недостаточностью (II–IV ФК по NYHA). Равновесные AUC и Сmах у пациентов с сердечной недостаточностью были соответственно на 38 и 30 % выше, чем у здоровых добровольцев, подобранных по возрасту, массе тела и полу. В соответствии с этими результатами популяционный фармакокинетический анализ эплеренона, основанный на подгруппе пациентов из исследования EPHESUS, указывает на то, что клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью сходен с таковым у здоровых пожилых людей.

Дети

Популяционная фармакокинетическая модель на основе значений концентрации эплеренона из двух исследований с участием 51 пациента детского возраста с артериальной гипертензией в возрасте от 4 до 16 лет показала, что масса тела пациента оказывает статистически значимое влияние на объем распределения эплеренона, но не на его клиренс. Предполагается, что объем распределения эплеренона и максимальное воздействие у пациента детского возраста с большей массой тела будут аналогичны таковым у взрослого с такой же массой тела; у пациента с массой тела менее 45 кг объем распределения будет примерно на 40 % ниже, а максимальное воздействие выше, чем у взрослого с типичной массой тела. Лечение эплереноном начинали в дозе 25 мг один раз в сутки у пациентов детского возраста, повышая дозу препарата до 25 мг два раза в сутки через 2 недели и в конечном итоге до 50 мг два раза в сутки при наличии клинических показаний. При приеме препарата в этих дозах самые высокие наблюдаемые значения концентрации эплеренона у пациентов детского возраста не были значительно выше, чем у взрослых, начавших получать эплеренон в дозе 50 мг один раз в сутки.

Препарат Эплеренон Канон показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет.

- В дополнение к стандартной терапии, включая терапию бета-блокаторами, с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов со стабильной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса (ФВ) ≤40 %) и клиническими признаками сердечной недостаточности после недавно перенесенного инфаркта миокарда (ИМ).

- В дополнение к стандартной оптимальной терапии с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью (хронической) II функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) и систолической дисфункцией левого желудочка (ФВ ≤30 %) (см. раздел 5.1.).

- Гиперчувствительность к эплеренону или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

- Клинически значимая гиперкалиемия.

- Содержание калия в сыворотке крови в начале лечения >5,0 ммоль/л.

- Тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин).

- Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью).

- Одновременный прием калийсберегающих диуретиков или мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, например, итраконазола, кетоконазола, ритонавира, нелфинавира, кларитромицина, телитромицина и нефазодона (см. раздел 4.5.).

- Возраст до 18 лет (опыт клинического применения отсутствует).

- Сахарный диабет 2 типа и микроальбуминурия (см. раздел 4.4.).

- Пожилой возраст.

- Нарушения функции почек (КК <50 мл/мин).

- Одновременное применение эплеренона и:

• ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) или антагонистов рецепторов ангиотензина II;
• мощных индукторов изофермента CYP3A4;
• препаратов, содержащих литий;
• циклоспорина или такролимуса;
• дигоксина и варфарина в дозах, близких к максимальным терапевтическим (см. разделы 4.4. и 4.5.).

Не следует применять тройную комбинацию ингибитора АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II с эплереноном.

Беременность

Данных о применении эплеренона у беременных женщин недостаточно. Исследования препарата на животных свидетельствуют об отсутствии прямых или косвенных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, эмбриофетального развития, родов и постнатального развития. При назначении эплеренона беременным женщинам следует соблюдать осторожность.

Лактация

Сведений о выведении эплеренона после приема внутрь с грудным молоком нет. Однако данные доклинических исследований показывают, что эплеренон и/или его метаболиты присутствуют в грудном молоке крыс, а детеныши крыс, подвергавшиеся воздействию препарата таким путем, развивались нормально. Возможные нежелательные эффекты эплеренона на новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, неизвестны, поэтому целесообразно или прекратить кормление грудью, или отменить препарат, в зависимости от его важности для матери.

Режим дозирования

Для индивидуальной коррекции дозы препарата доступны дозировки 25 мг и 50 мг.

Максимальная доза составляет 50 мг в сутки.

Пациенты с сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда

Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 50 мг один раз в сутки. Лечение следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки и титровать ее до целевой дозы 50 мг один раз в сутки предпочтительно в течение четырех недель с учетом концентрации калия в сыворотке крови (см. таблицу 1). Лечение эплереноном обычно следует начинать в течение 3–14 дней после острого ИМ.

Пациенты с сердечной недостаточностью (хронической) II функционального класса по NYHA

Лечение следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки и титровать ее до целевой дозы 50 мг один раз в сутки предпочтительно в течение четырех недель с учетом концентрации калия в сыворотке крови (см. таблицу 1 и раздел 4.4.).

Эплеренон не следует назначать пациентам, у которых концентрация калия в сыворотке крови составляет >5,0 ммоль/л (см. раздел 4.3.).

Перед началом, в течение первой недели и через месяц после начала лечения эплереноном или коррекции его дозы следует определять концентрацию калия в сыворотке крови. При необходимости ее следует периодически определять и далее.

После начала лечения дозу эплеренона следует корректировать с учетом концентрации калия в сыворотке крови согласно таблице 1.

Таблица 1. Коррекция дозы препарата после начала лечения

После временного прекращения приема препарата в связи с повышением содержания калия в сыворотке крови до или более 6,0 ммоль/л, терапию препаратом можно возобновить в дозе 25 мг через день, когда содержание калия в сыворотке крови составит <5,0 ммоль/л.

Сопутствующая терапия

При одновременном применении препаратов, оказывающих слабое или умеренно выраженное ингибирующее действие на изофермент CYP3A4, например, эритромицина, саквинавира, амиодарона, дилтиазема, верапамила и флуконазола, лечение препаратом Эплеренон Канон следует проводить в дозе 25 мг один раз в сутки. Доза не должна превышать 25 мг один раз в сутки (см. раздел 4.5.).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекции начальной дозы у пожилых пациентов не требуется. В связи с возрастным снижением функции почек у пожилых пациентов повышается риск развития гиперкалиемии. Этот риск может дополнительно повышаться при наличии сопутствующих заболеваний, при которых повышается системное воздействие препарата, например, при нарушении функции печени легкой или умеренной степени. Рекомендуется периодически определять содержание калия в сыворотке крови (см. таблицу 1 и раздел 4.4.).

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции начальной дозы у пациентов с легкими нарушениями функции почек не требуется. Рекомендуется периодически определять содержание калия в сыворотке крови с коррекцией дозы согласно таблице 1.

У пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) 30–60 мл/мин) следует начинать терапию с дозы 25 мг через день с последующей коррекцией дозы в зависимости от содержания калия в сыворотке крови (см. таблицу 1). Рекомендуется периодический мониторинг концентрации калия в сыворотке крови (см. раздел 4.4.).

Опыта применения эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью после перенесенного ИМ и КК <50 мл/мин нет. Следует с осторожностью применять препарат Эплеренон Канон у таких пациентов (см. раздел 4.4., подраздел «С осторожностью»). У пациентов с КК <50 мл/мин применение эплеренона в дозе выше 25 мг один раз в сутки не исследовалось (см. раздел 4.4.).

У пациентов с тяжелой недостаточностью функции почек (КК <30 мл/мин) применение препарата противопоказано (см. раздел 4.3.). Эплеренон не выводится путем гемодиализа.

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекции начальной дозы у пациентов с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени тяжести не требуется. Учитывая увеличение концентрации эплеренона у таких пациентов, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови, особенно у пожилых пациентов (см. раздел 4.4.).

Применение препарата Эплеренон Канон у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени противопоказано (см. раздел 4.3.).

Дети

Безопасность и эффективность эплеренона у пациентов детского и подросткового возраста не установлены. Имеющиеся на настоящее время данные приведены в разделах 5.1. и 5.2.

Способ применения

Внутрь.

Препарат можно принимать как вместе с пищей, так и натощак (см. раздел 5.2.).

Резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции представлены в соответствии с поражением органов и систем органов в последовательности медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Частота возникновения распределялась в соответствии со следующими категориями: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Инфекции и инвазии: нечасто – пиелонефрит, инфекция, фарингит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – эозинофилия.

Эндокринные нарушения: нечасто – гипотиреоз.

Нарушения метаболизма и питания: часто – гиперкалиемия, гиперхолестеринемия; нечасто – гипонатриемия, дегидратация, гипертриглицеридемия.

Психические нарушения: часто – бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: часто – обморок, головокружение, головная боль; нечасто – гипестезия.

Нарушения со стороны сердца: часто – левожелудочковая недостаточность, фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда; нечасто – тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов: часто – гипотензия; нечасто – тромбоз артерий нижних конечностей, ортостатическая гипотензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – кашель.

Желудочно-кишечные нарушения: часто – диарея, тошнота, запор, рвота; нечасто – метеоризм.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто – холецистит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сыпь, зуд; нечасто – ангионевротический отек, повышенное потоотделение.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: часто – мышечные спазмы, боль в спине; нечасто – скелетно-мышечная боль.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – нарушение функции почек.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – гинекомастия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто – астения; нечасто – недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные: часто – повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации креатинина в крови; нечасто – повышение концентрации остаточного азота мочевины, креатинина, снижение экспрессии рецептора эпидермального фактора роста, повышение концентрации глюкозы в крови.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Симптомы

Случаев передозировки эплеренона у человека не описано.

Наиболее вероятными проявлениями передозировки могут быть выраженное снижение АД и гиперкалиемия.

Лечение

При развитии выраженного снижения АД необходимо назначить поддерживающее лечение. В случае развития гиперкалиемии показана стандартная терапия.

Эплеренон не удаляется при гемодиализе. Установлено, что эплеренон активно связывается с активированным углем.

Фармакодинамические взаимодействия

Калийсберегающие диуретики и препараты калия

Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, эплеренон не следует назначать пациентам, получающим калийсберегающие диуретики и препараты калия (см. раздел 4.3.). Калийсберегающие диуретики могут усилить эффекты гипотензивных средств и других диуретиков.

Препараты, содержащие литий

Взаимодействие эплеренона с препаратами лития не изучалось. Однако, у пациентов, получавших препараты лития в сочетании с диуретиками и ингибиторами АПФ, описаны случаи повышения концентрации и интоксикации литием. Если подобная комбинация необходима, целесообразно контролировать концентрации лития в плазме крови (см. раздел 4.4.).

Циклоспорин, такролимус

Циклоспорин и такролимус могут вызвать нарушение функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса. Если во время лечения эплереноном потребуется назначение циклоспорина или такролимуса, рекомендуется тщательно контролировать содержание калия в сыворотке крови и функцию почек (см. раздел 4.4.).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Лечение НПВП может привести к острой почечной недостаточности за счет прямого подавления клубочковой фильтрации, особенно у пациентов группы риска (пожилые пациенты и/или пациенты с дегидратацией). При совместном применении этих средств до начала и во время лечения необходимо обеспечивать адекватный водный режим и контролировать функцию почек.

Триметоприм

Одновременное применение триметоприма с эплереноном повышает риск развития гиперкалиемии. Рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови и функцию почек, особенно у пациентов с почечной недостаточностью и у пожилых пациентов.

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II

При применении эплеренона с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II следует тщательно контролировать содержание калия сыворотки крови. Подобная комбинация может привести к увеличению риска развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. у пожилых пациентов. Не следует применять тройную комбинацию ингибитора АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II с эплереноном.

Альфа 1-адреноблокаторы (празозин, альфузозин)

При одновременном применении альфа 1-адреноблокаторов с эплереноном может усилиться антигипертензивное действие и/или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии, в связи с чем, рекомендуется контроль артериального давления (АД), особенно при изменении положения тела.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен

При одновременном применении этих средств с эплереноном может усилиться антигипертензивный эффект или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии.

Глюкокортикоиды, тетракозактид

Одновременное применение этих средств с эплереноном может привести к задержке натрия и жидкости.

Фармакокинетические взаимодействия

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что эплеренон не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором гликопротеина Р.

Дигоксин

Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) дигоксина при одновременном применении с эплереноном увеличивается на 16 % (90 % доверительный интервал (ДИ): 4–30 %). Необходимо соблюдать осторожность, если дигоксин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.

Варфарин

Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с варфарином не выявлено. Необходимо соблюдать осторожность, если варфарин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.

Субстраты изофермента CYP3A4

В специальных исследованиях признаков фармакокинетического взаимодействия эплеренона с субстратами изофермента CYP3A4, например, мидазоламом и цизапридом, выявлено не было.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4

При применении эплеренона со средствами, ингибирующими изофермент CYP3A4, возможно значимое фармакокинетическое взаимодействие. Сильный ингибитор изофермента CYP3A4 (кетоконазол 200 мг два раза в сутки) вызывал увеличение AUC эплеренона на 441 %. Одновременное применение эплеренона с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазадон, противопоказано (см. раздел 4.3.).

Слабые и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом сопровождалось значимым фармакокинетическим взаимодействием (степень увеличения AUC варьировала от 98 % до 187 %). При одновременном применении этих средств с эплереноном доза последнего не должна превышать 25 мг в сутки (см. раздел 4.2.).

Индукторы изофермента CYP3A4

Одновременный прием препаратов, содержащих Зверобой продырявленный (St John's Wort, мощный индуктор изофермента CYP3A4) с эплереноном вызывал снижение AUC последнего на 30 %. При применении более сильных индукторов изофермента CYP3A4, таких как рифампицин, возможно более выраженное снижение AUC эплеренона. Учитывая возможное снижение эффективности эплеренона, одновременное применение мощных индукторов изофермента CYP3A4 (рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, препаратов, содержащих Зверобой продырявленный) не рекомендуется (см. раздел 4.4.).

Антациды

На основании фармакокинетического клинического исследования значительного взаимодействия антацидов с эплереноном при их одновременном применении не предполагается.

Гиперкалиемия

При лечении препаратом Эплеренон Канон может развиться гиперкалиемия, которая обусловлена его механизмом действия. В начале лечения и при изменении дозы препарата у всех пациентов следует контролировать содержание калия в сыворотке крови. В дальнейшем периодический контроль содержания калия рекомендуется проводить пациентам с повышенным риском развития гиперкалиемии, например, пожилым, пациентам с почечной недостаточностью (см. раздел 4.2.) и сахарным диабетом. Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, назначение препаратов калия после начала лечения эплереноном не рекомендуется. Снижение дозы эплеренона приводит к снижению содержания калия в сыворотке крови. В одном исследовании добавление гидрохлоротиазида к эплеренону препятствовало увеличению содержания калия в сыворотке крови.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек, в том числе диабетической микроальбуминурией, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови. Риск развития гиперкалиемии увеличивается при снижении функции почек. Хотя число пациентов с сахарным диабетом 2 типа и микроальбуминурией в исследованиях было ограниченным, тем не менее, в этой небольшой выборке было отмечено увеличение частоты гиперкалиемии (см. раздел 4.4.). В связи с этим у таких пациентов лечение следует проводить с осторожностью. Эплеренон не удаляется при гемодиализе. Применение препарата Эплеренон Канон противопоказано при тяжелой почечной недостаточности (см. раздел 4.3.).

Нарушение функции печени

У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) увеличения содержания калия в сыворотке крови более 5,5 ммоль/л выявлено не было. В связи с повышенной экспозицией эплеренона у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени следует проводить частый и регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови, особенно у пожилых пациентов. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени эплеренон не изучался, поэтому его применение противопоказано (см. раздел 4.3.).

Индукторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение препарата Эплеренон Канон с сильными индукторами изофермента CYP3A4 не рекомендуется (см. раздел 4.5.).

Циклоспорин, такролимус, препараты, содержащие литий

Во время лечения препаратом Эплеренон Канон следует избегать применения этих средств (см. раздел 4.5.).

Вспомогательные вещества

Данный препарат содержит лактозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Эффекты эплеренона на способность управлять автотранспортом или пользоваться техникой не изучались. Однако, учитывая возможность препарата вызывать головокружения и обморочные состояния, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или пользовании техникой на фоне приема препарата Эплеренон Канон.

По 10 или 30 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной или ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 30, 50, 60, 90 или 100 таблеток в банку полимерную для лекарственных средств из полиэтилена низкого давления или полиэтилентерефталата. Крышка из полиэтилена (25 % ПЭНД + 75 % ПЭВД или низкого давления) или полипропилена.

По 1, 2, 3, 5, 6, 9, 10 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток или по 1, 2, 3 контурных ячейковых упаковки по 30 таблеток, или по 1 банке полимерной для лекарственных средств вместе с инструкцией по медицинскому применению (листок-вкладыш) помещают в пачку из картона.

При температуре не выше 25 ºС.

Особые требования отсутствуют.

2 года.