Эпирубицин-Келун-Казфарм (Epirubicin-Kelun-Kazpharm)

Действующее вещество: эпирубицина гидрохлорид.

Эпирубицин-Келун-Казфарм, 10 мг/5 мл, концентрат для приготовления раствора для инфузий

Каждый мл концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит 2 мг эпирубицина гидрохлорида.

Каждый флакон 5 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит 10 мг эпирубицина гидрохлорида.

Эпирубицин-Келун-Казфарм, 50 мг/25 мл, концентрат для приготовления раствора для инфузий

Каждый мл концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит 2 мг эпирубицина гидрохлорида.

Каждый флакон 25 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит 50 мг эпирубицина гидрохлорида.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий.

Перечень вспомогательных веществ

Натрия хлорид

Вода для инъекций.

Прозрачный раствор красного цвета, свободный от посторонних частиц.

Эпирубицин - противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда. Он обладает цитотоксичностью которая, по меньшей мере, эквивалентна цитотоксичности доксорубицина в отношении различных клеточных линий опухолей человека и животных. Механизм противоопухолевого действия выяснен недостаточно полно. Однако известно, что антрациклины образуют комплекс с ДНК, встраиваясь между цепями ДНК и ингибируя тем самым процессы репликации и транскрипции. Возможно, противоопухолевое действие антрациклинов можно объяснить, по крайней мере, частично тем, что антрациклины изменяют активность ДНК-топоизомеразы II. Восстановление антрациклинов до свободных радикалов семихинонов может вызывать повреждение ДНК, липидов клеточных мембран и митохондрий.

Исследования клеточных культур показали быстрое проникновение клеток, локализацию в ядре и ингибирование синтеза нуклеиновых кислот и митоза. Эпирубицин доказал свою активность в отношении широкого спектра экспериментальных опухолей, включая лейкемии L1210 и P388, саркомы SA180 (твердая и асцитическая формы), меланому B16, рак молочной железы, рак легких Льюиса и рак толстой кишки. Он также продемонстрировал активность против опухолей человека, пересаженных бестимусным голым мышам (меланома, рак молочной железы, рак предстательной железы и яичников).

Распределение

У пациентов с нормальной функцией печени и почек снижение уровня в плазме крови после введения 60 - 150 мг/м² лекарственного средства происходит по триэкспоненциальной схеме с очень быстрой первой фазой и медленной терминальной фазой со средним периодом полураспада около 40 часов. Эти дозы находятся в пределах фармакокинетической линейности как с точки зрения значений клиренса плазмы, так и метаболического пути. Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация

Основными метаболитами, которые были идентифицированы, являются эпирубицин (13-ОН-эпирубицин) и глюкурониды эпирубицина и эпирубицинола.

Конъюгирование неизмененного препарата и эпирубицинола с глюкуроновой кислотой. 4’- О-глюкуронирование является основным отличием эпирубицина от доксорубицина и может быть причиной более быстрого выведения эпирубицина и, следовательно, его меньшей токсичности.

Элиминация

Эпирубицин выводится в основном через печень. Высокие значения плазменного клиренса (0,9 л/мин) указывают на то, что это медленное выведение происходит из-за обширного распределения тканей. Мочевая экскреция составляет приблизительно 9 - 10% от введенной дозы за 48 часов. Через 72 ч приблизительно 40 % препарата определяется в желчи.

Данные доклинической безопасности

Основные целевые органы у крыс, кроликов и собак после повторного введения были гемолимфопоэтическая система, желудочно-кишечный тракт, почки, печень и репродуктивные органы. Эпирубицин был также кардиотоксичен у протестированных видов.

Эпирубицин был генотоксичным, как и другие антрациклины, и канцерогенным для крыс. Эпирубицин был эмбриотоксичен у крыс. У крыс и кроликов не было обнаружено никаких пороков развития, но, как и другие антрациклины и цитотоксические препараты, эпирубицин следует считать потенциально тератогенным. Местное исследование толерантности на крысах и мышах показало, что экстравазация эпирубицина вызывает некроз тканей.

Препарат Эпирубицин-Келун-Казфарм показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет при следующих заболеваниях:

• рак молочной железы;
• рак желудка;
• немелкоклеточныи и мелкоклеточный рак легкого
• рак яичников.
• переходно-клеточный рак мочевого пузыря;
• ходжкинская (лимфогранулематоз) и неходжкинская злокачественные лимфомы;
• множественная миелома;
• острый лейкоз.

Общие противопоказания

• гиперчувствительность к эпирубицина гидрохлориду, другим антрациклинам, или антрацендионам, или к любому из вспомогательных веществ;
• беременность;
• лактация;
• детский возраст до 18 лет.

Противопоказания при внутривенном введении

• выраженная миелосупрессия;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• тяжелая сердечная недостаточность;
• тяжелые аритмии;
• недавно перенесенный инфаркт миокарда;
• предшествующая терапия другими антрациклинами или антрацендионами в предельных суммарных дозах;
• нестабильная стенокардия;
• кардиомиопатия;
• острые системные инфекции.

Противопоказания при введении в мочевой пузырь

• инвазивные опухоли с пенетрацией в стенку мочевого пузыря;
• инфекции мочевыводящих путей;
• воспаление мочевого пузыря;
• гематурия;
• обтурационные заболевания мочевыводящих путей;
• невозможность провести катетеризацию.

Женщины с детородным потенциалом (контрацепция у мужчин и женщин)

Эпирубицин способен индуцировать процесс повреждения хромосом сперматозоидов. Мужчины, получающие терапию эпирубицином, должны пользоваться эффективными методами контрацепции. В связи с вероятностью необратимого токсического влияния на репродуктивную систему при наличии возможности и желания следует воспользоваться криоконсервациеи семенной жидкости.

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии препаратом Эпирубицин-Келун-Казфарм.

Беременность

Применение эпирубицина во время беременности может вызвать серьезные пороки развития плода, поэтому применение эпирубицина противопоказано в период беременности.

Лактация

Препарат Эпирубицин-Келун-Казфарм противопоказан в период лактации. Неизвестно, проникает ли эпирубицин в грудное молоко. Так как многие препараты, включая другие антрациклины, способны проникать в грудное молоко, в связи с потенциальным риском развития серьезных нежелательных явлений у новорожденного в период лечения эпирубицином грудное вскармливание необходимо прекратить.

Женщин репродуктивного возраста следует информировать о возможном негативном влиянии эпирубицина на плод. Если во время лечения эпирубицином наступила беременность, необходимо проконсультироваться со специалистами касательно риска неблагоприятного воздействия эпирубицина на плод.

Пациентам, получавшим терапию эпирубицином и планирующим завести ребенка, рекомендуется получить консультацию генетика.

Эпирубицин может приводить к аменорее или преждевременной менопаузе.

Режим дозирования

Внутривенное введение

В монотерапии рекомендованная стандартная доза для взрослых составляет 60 - 90 мг/м² площади тела. Дозу следует повторять с 21-дневными интервалами в зависимости от гематомедуллярного состояния пациента.

Эпирубицин, используемый отдельно в высоких дозах для лечения рака легких, следует вводить в соответствии со следующими схемами:

Рак легких

• Мелкоклеточный рак легких (ранее нелеченый): 120 мг/м² в первый день цикла, каждые 3 недели.
• Немелкоклеточный рак легкого (ранее нелеченый плоскоклеточный, крупноклеточный рак или аденокарцинома): 135 мг/м² в первый день цикла или 45 мг/м² в дни 1, 2 и 3, каждые 3 недели.

Рак молочной железы (РМЖ)

При проведении адъювантной терапии РМЖ с поражением лимфатических узлов (N+) рекомендуемая доза эпирубицина в составе комбинированной терапии составляет от 100 мг/м² (в первый день цикла) до 120 мг/м² (разделенная на две дозы, вводимые в 1-й день и на 8-й день цикла) каждые 3 - 4 недели в сочетании с внутривенным циклофосфамидом, 5- фторурацилом и пероральным тамоксифеном.

Введение в мочевой пузырь

Для терапии рекомендуется проведение 8 еженедельных инстилляций по 50 мг/50 мл эпирубицина (разбавленных физиологическим раствором или дистиллированной стерильной водой). При появлении симптомов местного токсического действия (химический цистит) дозу эпирубицина следует снизить до 30 мг/50 мл. При лечении рака мочевого пузыря in situ, в зависимости от индивидуальной переносимости, доза препарата может быть увеличена до 80 мг/50 мл. Для профилактики рецидива после трансуретральной резекции поверхностных опухолей рекомендуется выполнение четырех еженедельных инстилляций по 50 мг/50 мл с последующим выполнением 11 ежемесячных инстилляций в той же дозе.

Особые группы пациентов

Нарушение функции костного мозга

Препарат следует вводить в виде внутривенного болюса в течение 3 - 5 минут или в виде инфузии до 30 минут. Более низкие дозы (60 - 75 мг / м ² для стандартной дозы и 105 - 120 мг / м ² для схем с высокими дозами) рекомендуются для пациентов, которые ранее получали химиотерапию терапию или лучевую терапию, а также у пациентов с опухолевой инфильтрацией костного мозга. Общую дозу за цикл можно разделить на 2 - 3 последовательных дня.

Нарушение функции печени

Когда препарат используется в сочетании с другими противоопухолевыми средствами, дозы должны быть адекватно уменьшены. Поскольку основным путем выведения эпирубицина является гепатобилиарная система, дозировка должна быть снижена у пациентов с нарушениями функции печени, чтобы избежать увеличения общей токсичности. Умеренное поражение печени (билирубин: 1,4-3 мг/100 мл) требует снижения дозы на 50 %, в то время тяжелое нарушение печени (билирубин > 3 мг/100 мл) требует снижения дозы на 75 %.

Нарушение функции почек

При умеренной почечной недостаточности, не требуется снижения дозы ввиду ограниченного количества эпирубицина, выделяемого этим путем.

Дети

Препарат Эпирубицин-Келун-Казфарм противопоказан у детей в возрасте от 0 до 18 лет.

Способ применения

Эпирубицин-Келун-Казфарм не активен при приеме внутрь, также не показано внутримышечное и интратекальное введение.

Внутривенное введение

Препарат Эпирубицин-Келун-Казфарм следует вводить внутривенно в течение 3 - 5 минут. Рекомендуется назначать препарат внутривенно, с использованием инфузионной системы с физиологическим раствором; предварительно следует удостовериться, правильно ли игла введена в вену. Этот метод минимизирует риск экстравазации, и обеспечивает возможность промывания вены физиологическим раствором после введения препарата. Экстравазация эпирубицина во время инъекции может вызывать сильные повреждения ткани, вплоть до некроза. В случае инъекции в мелкие сосуды или при повторных инъекциях в одну и ту же вену возможно развитие флебосклероза.

Введение в мочевой пузырь

Эпирубицин можно вводить путем внутрипузырного введения для лечения поверхностного рака мочевого пузыря и карциномы in situ. Внутрипузырное введение эпирубицина противопоказано при опухолях, прорастающих в стенку мочевого пузыря (мышечный слой). В этих случаях предпочтение следует отдать хирургическому и системным методам лечения. Эпирубицин также успешно применяют внутрипузырно в качестве профилактического средства после трансуретральной резекции поверхностных опухолей с целью предотвращения рецидивов.

Раствор вводится в мочевой пузырь с помощью катетера, при этом препарат должен оставаться внутри пузыря в течение 1 ч. Чтобы избежать чрезмерного разбавления мочой, пациент должен быть предупрежден о том, что ему следует воздержаться от приема жидкости в течение 12 ч до инстилляции. Для обеспечения равномерного воздействия препарата на слизистую оболочку мочевого пузыря пациенту (после инстилляции) следует поворачиваться с боку на бок.

Для приготовления инфузионных растворов рекомендуется использовать 0,9 % раствор хлорида натрия для внутривенных инфузий, 5 % раствор глюкозы для внутривенных инфузий, либо смесь растворов хлорида натрия и глюкозы для внутривенных инфузий.

С учетом токсичности данного вещества разработаны следующие рекомендации:

• персонал должен быть обучен правильной технике обращения с препаратом;
• беременные сотрудники к работе с препаратом не допускаются;
• при работах с эпирубицином представители персонала должны быть одеты в защитную спецодежду: химические очки, рабочие халаты, одноразовые маски и перчатки;
• все предметы, использованные при назначении препарата или проведения уборки, должны быть помещены в мешки для хранения опасных отходов и подлежат сжиганию при высокой температуре;
• разлитый материал следует обработать разбавленным раствором гипохлорита натрия (содержащим 1 % доступного хлорита), а затем смыть его водой;
• при попадании препарата на кожу тщательно промыть пораженный участок водой с мылом или раствором бикарбоната натрия; при попадании в глаза - оттянуть веки и промывать глаз(-а) большим количеством воды в течение не менее 15 мин и обратиться к врачу;
• после окончания работы с препаратом следует снять перчатки и вымыть руки.

При хранении лекарственный препарат может приобретать гелеобразную консистенцию. В этом случае перед применением препарат необходимо выдержать при температуре 15 - 25 °С в течение 2 - 4 часов до исчезновения гелеобразной консистенции.

Эпирубицин можно применять в комбинации с другими противоопухолевыми средствами.

Резюме нежелательных реакций

Нежелательные лекарственные реакции приведены в соответствии с классификацией органов и систем MedDRA и перечислены по частоте. Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Инфекции и инвазии

часто: инфекции, конъюнктивит;

нечасто: сепсис¹, пневмония¹.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

нечасто: острый миелоидный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

очень часто: угнетение костномозгового кроветворения (анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения).

Нарушения со стороны иммунной системы

редко: анафилактические реакции¹.

Нарушения метаболизма и питания

часто: снижение аппетита, обезвоживание¹;

редко: гиперурикемия¹.

Нарушения со стороны органа зрения

очень часто: кератит.

Нарушения со стороны сердца

часто: желудочковая тахикардия, атриовентрикулярная блокада, блокада ножек пучка Гиса, брадикардия, застойная сердечная недостаточность.

Нарушения со стороны сосудов

очень часто: горячий прилив, флебит¹;

часто: кровоизлияние¹, покраснение¹;

нечасто: эмболия, артериальная эмболия¹, тромбофлебит¹;

частота неизвестна: шок¹.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

нечасто: легочная эмболия¹.

Желудочно-кишечные нарушения

очень часто: тошнота, рвота, стоматит, воспаление слизистой оболочки, диарея;

часто: желудочно-кишечные боли¹, желудочно-кишечные эрозии¹, желудочно-кишечные язвы¹;

нечасто: желудочно-кишечные кровотечения¹;

частота неизвестна: дискомфорт в животе, пигментация щечной ткани¹.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

очень часто: алопеция, кожная токсичность;

часто: сыпь, зуд, пигментация ногтей¹, нарушение кожных покровов, гиперпигментация кожи¹;

нечасто: крапивница¹, эритема¹;

частота неизвестна: реакция фоточувствительности¹.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

очень часто: хроматурия^1,2.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

очень часто: аменорея.

Общие нарушения и реакции в месте введения

очень часто: недомогание, пирексия¹;

часто: озноб¹;

нечасто: астения.

Лабораторные и инструментальные данные

очень часто повышение уровня трансаминаз;

часто: уменьшение фракции выброса.

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

очень часто: химический цистит^1,3

частота неизвестна: явление отзыва^1,4

¹ Постмаркетинговые данные нежелательных реакции

² Красное окрашивание мочи в течение 1-2 дней после введения

³ После введение в мочевой пузырь

⁴ Гиперчувствительность к облученной коже (отзыв радиационной реакции)

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Республика Казахстан

РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Адрес: 010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А.Иманова, д. 13

Телефон: 8 (7172) 235-135

Электронная почта: farm@dari.kz

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.ndda.kz

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон.: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.roszdravnadzor.gov.ru/

Республика Киргизия

Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при министерстве здравоохранения Кыргызской Республики

Адрес: 720044, г. Бишкек, ул. 3-я линия, 25

Телефон.: 0800 800 26 26

Электронная почта: pharm@dlsmi.kg

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.dlsmi.kg/.

Симптомы

Выраженная миелосупрессия (преимущественно лейкопения и тромбоцитопения), токсические эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (преимущественно мукозиты), острые осложнения со стороны сердца.

Лечение

Симптоматическая терапия. Антидот к эпирубицину не известен. Гемодиализ не эффективен.

Эпирубицин может усиливать токсичность других противоопухолевых средств, особенно миелотоксичность и токсическое воздействие на желудочно-кишечный тракт. Возможность выраженного угнетения кроветворения также следует учитывать у пациентов, получавших другие препараты, способные оказывать миелосупрессивное воздействие (например, сульфаниламиды, хлорамфеникол, дифенилгидантоин (фенитоин), производное амидопирина, антиретровирусные агенты).

При применении эпирубицина в составе комбинированной химиотерапии в сочетании с другими потенциально кардиотоксичными препаратами, особенно с длительным периодом полувыведения, таких как трастузумаб, а также при совместном применении с другими кардиоактивными препаратами (например, блокаторами «медленных» кальциевых каналов), необходимо осуществлять мониторинг сердечной деятельности в течение всего периода лечения.

У пациентов, получающих сочетание трастузумаба и антрациклинов (включая эпирубицин), было описано развитие сердечной недостаточности (II - IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов (NYHA)), включая смертельные случаи. Не рекомендуется совместное использование антрациклинов и трастузумаба вне рамок хорошо контролируемых клинических исследований.

Циметидин увеличивает площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) эпирубицина на 50 %, поэтому на время проведения терапии эпирубицином его следует отменить. Эпирубицин нельзя смешивать с другими препаратами, с щелочными растворами (возможен гидролиз эпирубицина), с гепарином (образуется осадок).

Паклитаксел, введенный перед применением эпирубицина, может увеличивать концентрацию эпирубицина и его метаболитов в плазме крови. Паклитаксел или доцетаксел не влияют на фармакокинетические параметры эпирубицина, если эпирубицин введен перед применением таксанов. Однако, одно исследование показало, что, если доцетаксел вводится сразу после применения эпирубицина, возможно увеличение концентрации эпирубицина и его метаболитов в плазме крови. При необходимости комбинированного лечения рекомендуется применять эпирубицин за 24 ч до таксанов.

Дексверапамил может изменять фармакокинетику эпирубицина, и, возможно, усиливать угнетение функции костного мозга.

При комбинированном применении с интерфероном-α2b может уменьшаться период полувыведения эпирубицина в терминальной фазе и общий клиренс эпирубицина. Имеются ограниченные данные об одновременном применении эпирубицина и лучевой терапии. Вероятно, применение эпирубицина может повысить чувствительность тканей к цитотоксическому эффекту лучевой терапии. Применение эпирубицина после проведения лучевой терапии может индуцировать воспалительные реакции, вызванные лучевой терапией.

Хинины могут ускорять распределение эпирубицина из крови в ткани, а также влиять на распределение эпирубицина в эритроцитах.

При одновременном применении антрациклинов с дексразоксаном увеличивается степень миелосупрессии.

Несовместимость

Препарат Эпирубицин-Келун-Казфарм нельзя смешивать с другими препаратами, со щелочными растворами (возможен гидролиз эпирубицина) и с гепарином из-за химической несовместимости, которая может привести к выпадению осадка, когда препараты находятся в определенных пропорциях.

Эпирубицин-Келун-Казфарм следует применять только под контролем опытного врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой и цитотоксической терапии. До начала лечения у пациента должны разрешиться острые токсические эффекты предыдущей цитотоксической терапии (такие как стоматит, нейтропения, тромбоцитопения и генерализованные инфекции).

При применении высоких доз эпирубицина (>90 мг/м² каждые 3 - 4 недели) нежелательные явления в целом схожи с таковыми при применении стандартных доз (<90 мг/м² каждые 3 - 4 недели), однако степень выраженности нейтропении и стоматита/мукозита может быть выше. Из-за возможных осложнений в результате миелосупрессии, пациенты, получающие высокие дозы эпирубицина, должны находиться под тщательным наблюдением.

Кардиотоксичность

Для снижения риска выраженной кардиотоксичности рекомендуется до начала и во время терапии препаратом Эпирубицин-Келун-Казфарм проводить регулярный мониторинг функции сердца, включая оценку фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) по данным эхокардиографии (Эхо-КГ) или многоканальной радиоизотопной ангиографии (МКРА), а также электрокардиографический (ЭКГ) мониторинг, особенно у пациентов с факторами риска повышенной кардиотоксичности (заболевания сердечно-сосудистой системы, предшествующая или сопутствующая лучевая терапия в области средостения/перикарда, прием других кардиотоксичных препаратов. ФВЛЖ следует измерять в динамике, особенно при увеличении кумулятивных доз антрациклинов, целесообразно использовать один и тот же метод оценки ФВЛЖ. Ранний клинический диагноз сердечной недостаточности, обусловленной применением препарата, очень важен для успешного лечения. Острая (ранняя) кардиотоксичность в большинстве случаев носит транзиторный (обратимый) характер, и обычно ее не рассматривают как показание к отмене терапии препаратом Эпирубицин-Келун-Казфарм. Симптомами являются синусовая тахикардия и/или неспецифические изменения на ЭКГ волн ST-T. Также имеются сообщения о возникновении тахиаритмии, желудочковой тахикардии, брадикардии (снижение частоты сердечных сокращений), атриовентрикулярной блокады, блокады ножек пучка Гиса. Эти эффекты обычно не приводят к возникновению отсроченной кардиотоксичности. Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность зависит от суммарной дозы, в связи с чем рекомендованную кумулятивную дозу эпирубицина (900 мг/м²) можно превышать лишь в исключительных случаях. К факторам риска кардиотоксичности относятся: заболевания сердечно-сосудистой системы (в активной стадии или скрытые), предшествующая или сопутствующая лучевая терапия на область средостения/ перикардиальную область, ранее проводившаяся терапия другими антрациклинами или антраценедионами, а также одновременное назначение других препаратов, которые подавляют сократительную функцию миокарда. Вызванная эпирубицином кардиотоксичность развивается преимущественно на фоне лечения или в течение двух месяцев после его окончания, однако могут возникать отсроченные побочные эффекты (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии). Симптомами поздней кардиотоксичности являются снижение сократительной способности миокарда левого желудочка и/или симптомы застойной сердечной недостаточности, такие как одышка, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия, гепатомегалия, олигоурия, асцит, плевральный выпот, ритм галопа. Также могут отмечаться подострые явления, такие как перикардит/миокардит. Для предотвращения развития кардиотоксичности рекомендуется регулярно проводить инструментальное исследование сердца (эхокардиографию, позитронно-эмиссионную томографию и т.п.).

Пациенты, которые ранее получали антрациклины, также находятся в группе повышенного риска при терапии трастузумабом, хотя риск ниже, чем при совместном их использовании. В связи с длительным периодом выведения (период полувыведения трастузумаба составляет 4 - 5 недель, трастузумаб может сохраняться в кровотоке в течение 20 - 27 недель), пациенты, ранее получавшие данный препарат, также находятся в группе повышенного риска развития кардиотоксичности. По возможности следует избегать применения эпирубицина у таких пациентов в течение хотя бы 27 недель после прекращения терапии трастузумабом.

При обнаружении признаков поздней кардиотоксичности лечение препаратом Эпирубицин-Келун-Казфарм немедленно прекращают.

Миелотоксичность

Как и другие цитотоксические агенты, эпирубицин может вызывать миелосупрессию. В процессе лечения препаратом Эпирубицин-Келун-Казфарм, особенно при применении высоких доз, до и во время каждого цикла терапии необходимо проводить оценку гематологических показателей (подсчет лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, форменных элементов крови) и лейкоцитарной формулы. Лейкопения и нейтропения носят дозозависимый характер и достигают наиболее низкого значения (надира) в среднем через 10 - 14 дней после введения препарата, восстановление картины крови обычно наблюдается к 21 дню. Возможно также развитие тромбоцитопении и анемии. Клинически это может проявляться лихорадкой, инфекцией, сепсисом/септицемией, септическим шоком, геморрагиями, тканевой гипоксией и смертью.

Вторичный лейкоз

У пациентов, получающих антрациклины, включая эпирубицин, возможно развитие вторичного лейкоза. Вторичные лейкозы могут развиваться через 1 - 3 года после терапии, с прелейкемической фазой или без нее. Это осложнение терапии антрациклинами наиболее часто встречается у пациентов, получавших лечение в комбинации с другими препаратами, повреждающими дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), лучевой терапией, предварительной терапией цитотоксическими препаратами, а также при применении высоких доз антрациклинов.

Желудочно-кишечный тракт

Эпирубицин может вызывать тошноту и рвоту. Мукозит и стоматит часто являются ранними побочными эффектами терапии и при тяжелом течении за несколько дней могут привести к изъязвлению слизистых оболочек. У большинства пациентов это нежелательное явление проходит к третьей неделе от начала цикла.

Печень

Поскольку эпирубицин выводится преимущественно печенью, до начала терапии необходимо оценить функцию печени, в дальнейшем рекомендуется проводить регулярный мониторинг активности «печеночных» трансаминаз и концентрации общего билирубина в плазме крови.

Почки

Перед началом терапии следует оценить плазменную концентрацию креатинина и в дальнейшем регулярно оценивать её во время терапии. При концентрации креатинина >5 мг/дл требуется коррекция дозы.

Реакции в месте введения

Следствием введения препарата в мелкий сосуд или при повторных введениях препарата в один и тот же сосуд может стать развитие флебосклероза. Следование рекомендуемым процедурам введения может минимизировать риск развития флебита/тромбофлебита в месте инъекции.

Экстравазация препарата

Экстравазация препарата может привести к локальной боли и развитию тяжелых местных осложнений (образование пузырей, тяжелый целлюлит, некроз). При появлении первых признаков экстравазации эпирубицина (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить. Местно провести мероприятия по устранению последствий экстравазации (может оказаться полезным введение дексразоксана). Целесообразно охладить место инъекции, используя пакеты со льдом (в течение 24 ч). Рекомендуется регулярно осматривать поврежденную конечность, поскольку некроз ткани может развиться в течение нескольких недель. При необходимости следует получить консультацию пластического хирурга с целью возможного удаления.

Тромбофлебит и тромбоэмболические явления

Как и в случае с другими цитотоксическими препаратами, тромбофлебит и тромбоэмболические явления, в том числе легочная эмболия (в некоторых случаях со смертельным исходом), были случайным образом зарегистрированы с использованием эпирубицина.

Синдром лизиса опухоли

При применении эпирубицина вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток может наблюдаться гиперурикемия, в связи с чем во время терапии рекомендуется регулярно определять концентрацию мочевой кислоты, калия, кальция фосфата и креатинина в плазме крови. Адекватная гидратация, поддержание щелочного pH мочи и профилактическое назначение аллопуринола позволяют свести к минимуму риск осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли.

Вакцинация

Поскольку Эпирубицин-Келун-Казфарм обладает иммуносупрессивными свойствами, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами, так как возможно развитие суперинфекции. Допускается введение инактивированных или убитых вакцин, однако ответ на введение таких вакцин может быть снижен.

Репродуктивная токсичность

Мужчины и женщины, получающие терапию препаратом Эпирубицин-Келун-Казфарм, должны применять надежные методы контрацепции. Пациентам, получившим терапию эпирубицином и планирующим завести ребенка, рекомендуется получить консультацию генетика.

Дополнительные предупреждения и меры предосторожности для других способов введения

Введение в мочевой пузырь

Введение эпирубицина может вызвать симптомы химического цистита (такие как дизурия, полиурия, никтурия, странгурия, гематурия, дискомфорт мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и сужение мочевого пузыря. Особое внимание необходимо уделять проблемам катетеризации (например, обструкция мочеточника из-за массивных внутрипузырных опухолей).

Внутриартериальное введение

Внутриартериальное введение эпирубицина (транскатетерная артериальная эмболизации для локализованной или региональной терапии первичных гепатоцеллюлярных карциномы или метастазов в печени) может привести (в дополнении к системной токсичности качественно аналогичной тем, что наблюдались после внутривенного введения эпирубицина), локализованные или региональные события, которые включают язву желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, из-за рефлюкса лекарств в желудочную артерию) и сужение желчных протоков из-за лекарственного склерозирующего холангита. Такой способ введения может привести к распространенному некрозу перфузированной ткани.

Вспомогательные вещества

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на флакон 5 мл и 25 мл, то есть, по сути, не содержит натрия.

Препарат Эпирубицин-Келун-Казфарм не оказывает влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, однако, учитывая особенность патологии и тяжесть побочных эффектов, подразумевается применение препарата в условиях стационара строго под наблюдением медицинского персонала.

Эпирубицин-Келун-Казфарм, 10 мг/5 мл, концентрат для приготовления раствора для инфузий

По 5 мл концентрата во флакон из бесцветного стекла типа I, с резиновой пробкой, закрепленной с помощью алюминиевого колпачка с пластмассовой съемной крышкой синего цвета.

Эпирубицин-Келун-Казфарм, 50 мг/25 мл, концентрат для приготовления раствора для инфузий

По 25 мл концентрата во флакон из бесцветного стекла типа I, с резиновой пробкой, закрепленной с помощью алюминиевого колпачка с пластмассовой съемной крышкой синего цвета.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в картонную коробку.

Не все размеры упаковок могут быть доступны для реализации.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать.

2 года.