Эпирубицин (Epirubicin)

Механизм действия

Механизм действия

Эпирубицин — цитотоксический антрациклиновый антибиотик. Антрациклины нарушают различные биохимические процессы и биологические функции клеток эукариотов; точные механизмы цитотоксического и/или антипролиферативного действия эпирубицина полностью не установлены. Эпирубицин образует комплекс с ДНК опухолевых клеток посредством интеркаляции колец между парами нуклеотидных оснований и ингибирует синтез нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) и белков. Интеркаляция инициирует расщепление ДНК под действием топоизомеразы II, что определяет цитотоксический эффект. Эпирубицин также ингибирует активность ДНК-хеликазы и благодаря этому предупреждает ферментативное разделение двуспиральной ДНК и нарушает репликацию и транскрипцию. Эпирубицин также принимает участие в реакциях окисления/восстановления, вызывая образование цитотоксических свободных радикалов. Полагают, что антипролиферативное и цитотоксическое действие эпирубицина является результатом этих и других возможных механизмов.

Общая характеристика. Фармакокинетические параметры эпирубицина носят линейный характер в диапазоне доз от 60 до 150 мг/м². Клиренс препарата из плазмы крови не зависит от длительности инфузии или схемы применения.

Распределение. После внутривенного введения эпирубицин быстро и активно распределяется в тканях. Степень связывания с белками плазмы крови, в основном с альбумином, составляет около 77 % и не зависит от концентрации эпирубицина. Эпирубицин накапливается в эритроцитах; его концентрация в цельной крови примерно в два раза превышает таковую в плазме крови.

Биотрансформация. Эпирубицин быстро и активно метаболизируется в печени, а также в других органах и клетках, включая эритроциты. Установлены четыре основных пути метаболизма:

1. восстановление C-13 кето-группы с образованием 13(S)-дигидропроизводного — эпирубицинола; 2. конъюгирование неизменённого препарата и эпирубицинола с глюкуроновой кислотой; 3. отщепление аминосахарного компонента в результате гидролиза и образование агликонов доксорубицина и доксорубицинола; 4. отщепление аминосахарного компонента в результате окислительно-восстановительного процесса и образование агликонов 7-дезоксидоксорубицина и 7-дезоксидоксорубицинола.

Цитотоксическая активность эпирубицинола in vitro составляет 1/10 от таковой эпирубицина. Концентрации эпирубицинола в плазме крови ниже по сравнению с неизменённым эпирубицином; признаков выраженной активности или токсичности других метаболитов не выявлено.

Элиминация. Эпирубицин и его основные метаболиты выводятся преимущественно с желчью и в меньшей степени через почки. По имеющимся данным, около 60 % общей радиоактивной дозы выводилось через кишечник (34 %) и почки (27 %). У пациентов с внепечёночной обструкцией желчного протока примерно 35 % и 20 % принятой дозы обнаруживались в виде эпирубицина и его основных метаболитов в желчи и моче соответственно в течение 4 дней.

Особые группы пациентов.

Нарушение функции печени. Клиренс эпирубицина у пациентов с нарушением функции печени снижается.

Нарушение функции почек. У пациентов с концентрацией креатинина в плазме крови < 5 мг/дл существенных изменений фармакокинетики эпирубицина или его основного метаболита — эпирубицинола — не выявлено. При концентрации креатинина ≥ 5 мг/дл в некоторых случаях отмечалось снижение плазменного клиренса на 50 %. У пациентов, находящихся на диализе, фармакокинетика не изучалась.

• Рак молочной железы (в т. ч. ранние стадии рака и метастатический/распространённый рак) (Лиофилизат для в/в введения [1])
• Рак яичника (Лиофилизат для в/в введения [1])
• Немелкоклеточный и мелкоклеточный рак лёгкого (Лиофилизат для в/в введения [1])
• Рак желудка и пищевода (Лиофилизат для в/в введения [1])
• Первичный гепатоцеллюлярный рак (Лиофилизат для в/в и внутриартериального введения [1])
• Переходно-клеточный рак мочевого пузыря (Лиофилизат для в/в и внутрипузырного введения [1])
• Саркома мягких тканей (Лиофилизат для в/в введения [1])
• Остеосаркома (Лиофилизат для в/в введения [1])
• Неходжкинская лимфома (Лиофилизат для в/в введения [1])
• Болезнь Ходжкина (Лиофилизат для в/в введения [1])
• Острый лейкоз (Лиофилизат для в/в введения [1])
• Множественная миелома (Лиофилизат для в/в введения [1])
• Рак поджелудочной железы (Лиофилизат для в/в введения [1])
• Рак прямой кишки (Лиофилизат для в/в введения [1])
• Рак головы и шеи (Лиофилизат для в/в введения [1])
• Гормонорезистентный рак предстательной железы (Лиофилизат для в/в введения [1])

• Гиперчувствительность к эпирубицину, другим антрациклинам или антрацендионам.

• Детский возраст до 18 лет.

• Беременность и период кормления грудью.

Дополнительные противопоказания для внутривенного введения:

• Стойкая миелосупрессия.

• Тяжёлые нарушения функции печени.

• Миокардиопатия и тяжёлые аритмии.

• Недавно перенесённый инфаркт миокарда.

• Предшествующая терапия эпирубицином и/или другими антрациклинами и антрацендионами в предельных суммарных дозах.

Дополнительные противопоказания для введения в мочевой пузырь:

• Инфекции мочевыводящих путей.

• Воспаление мочевого пузыря.

• Гематурия.

• Инвазивные опухоли с пенетрацией в стенку мочевого пузыря.

• Факторы риска развития кардиотоксичности.

• Ранее проведённая интенсивная химиотерапия.

• Опухолевая инфильтрация костного мозга.

• Нарушения функции печени и почек (может потребоваться снижение стартовых доз или увеличение интервалов между дозами).

• Применение в составе комбинированной противоопухолевой терапии.

• Применение в сочетании с лучевой терапией или другими видами противоопухолевой терапии.

Беременность. Исследования на животных показали, что эпирубицин может приводить к повреждению плода у беременных. Следует избегать применения эпирубицина в первом триместре беременности. Доступные данные исследований у человека не подтверждают наличие или отсутствие риска развития серьёзных врождённых дефектов и выкидыша, связанных с применением эпирубицина во втором и в третьем триместрах. Исследования применения эпирубицина у беременных не проводились. Применение эпирубицина у беременных противопоказано.

Если эпирубицин применяется во время беременности или если пациентка забеременеет во время применения данного препарата, её следует предупредить о потенциальном негативном влиянии эпирубицина на плод. Поступали отдельные сообщения о развитии преходящей желудочковой гипокинезии у плода и/или новорождённого, транзиторном повышении активности сердечных ферментов и внутриутробной смерти плода, предположительно по причине кардиотоксичности, вызванной антрациклинами вследствие внутриутробного воздействия эпирубицина во втором и/или в третьем триместре. Следует контролировать состояние плода и/или новорождённого на предмет развития кардиотоксичности и выполнять тестирование в соответствии с общепринятыми стандартами медицинского ухода.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли эпирубицин в грудное молоко. Так как многие препараты, включая другие антрациклины, могут выделяться в грудное молоко, в связи с потенциальным риском развития серьёзных нежелательных явлений у новорождённого, следует прекратить грудное вскармливание во время терапии эпирубицином и в течение не менее 7 дней после применения последней дозы препарата.

Эпирубицин может индуцировать процесс повреждения хромосом сперматозоидов. Эпирубицин также может приводить к аменорее или преждевременной менопаузе у женщин в период пременопаузы.

Мужчинам, получающим терапию эпирубицином, рекомендуется использовать надёжные методы контрацепции во время терапии и в течение не менее 3,5 месяцев после применения последней дозы препарата. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется избегать беременности во время терапии, использовать надёжные методы контрацепции во время терапии эпирубицином и в течение не менее 6,5 месяцев после применения последней дозы препарата.

При необходимости и наличии возможности пациентам, желающим иметь детей после окончания терапии эпирубицином, рекомендуется получить генетическую консультацию.

Лечение препаратом должно проводиться под наблюдением врачей, имеющих опыт применения цитотоксических препаратов. Восстановленный раствор препарата рекомендуется использовать сразу после приготовления. Лиофилизат растворяют в 0,9 % растворе натрия хлорида или в воде для инъекций.

Внутривенное введение (взрослые):

В качестве монотерапии рекомендованная стандартная доза на цикл составляет 60–120 мг/м². При применении в качестве компонента адъювантной терапии у больных раком молочной железы с поражением подмышечных лимфатических узлов рекомендуется начальная доза 100–120 мг/м².

При применении комбинированной терапии начальную высокую дозу (до 120 мг/м²) следует вводить в первый день каждые 3–4 недели. Общая доза препарата в расчёте на цикл (каждые 3–4 недели) может вводиться как одномоментно, так и разделённой на несколько введений в течение 2–3 дней подряд.

При применении в монотерапии рекомендованную начальную высокую дозу (до 135 мг/м² на цикл) следует вводить в первый день или разделённой на несколько введений в первый, второй, третий день каждые 3–4 недели.

Если эпирубицин применяется в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, рекомендуемая доза на цикл должна быть соответственно снижена. Повторные введения возможны только при исчезновении всех признаков токсичности.

Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации рекомендуется вводить через трубку системы для в/в инфузии во время инфузии 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы. Продолжительность инфузии должна составлять от 3 до 20 минут в зависимости от дозы и объёма инфузионного раствора.

Внутриартериальное введение (взрослые — гепатоцеллюлярный рак):

Болюсная инфузия в главную печёночную артерию в дозе 60–90 мг/м² с интервалом от 3 недель до 3 месяцев или в дозе 40–60 мг/м² с интервалом в 4 недели.

Введение в мочевой пузырь (взрослые — поверхностные опухоли мочевого пузыря):

Однократная инстилляция 80–100 мг сразу после трансуретральной резекции или проведение восьми еженедельных инстилляций по 50 мг эпирубицина в 25–50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Лечение следует начинать через 2–7 дней после трансуретральной резекции. В случае развития местной токсичности (химический цистит) дозу следует снизить до 30 мг. Возможно проведение 4 еженедельных инстилляций по 50 мг и затем 11 ежемесячных инстилляций в той же дозе.

Инстилляцию проводят с помощью катетера; препарат должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1 ч. Для обеспечения равномерного воздействия на слизистую пациенту во время инстилляции следует поворачиваться с боку на бок. Во избежание чрезмерного разбавления препарата мочой пациенты должны воздерживаться от приёма жидкости в течение 12 ч до инстилляции.

Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы и режима дозирования при проведении начальной терапии не требуется.

Нарушение функции почек: у пациентов с выраженным нарушением функции почек (концентрация креатинина в плазме крови > 5 мг/дл) следует применять более низкие дозы препарата.

Нарушение функции печени:

• при концентрации билирубина 1,2–3 мг/дл или если активность АСТ в 2–4 раза превышает верхнюю границу нормы — доза должна быть снижена на 50 %;
• при концентрации билирубина > 3 мг/дл или если активность АСТ более чем в 4 раза превышает верхнюю границу нормы — доза должна быть снижена на 75 %.

Нарушение функции костного мозга: следует рассмотреть применение более низкой начальной дозы (75–90 мг/м²) у пациентов, ранее получивших массивную терапию, с имеющейся депрессией костного мозга или при наличии опухолевой инфильтрации костного мозга. У пациентов, получающих эпирубицин в два приёма (в первый и восьмой день), на восьмой день следует уменьшить дозу до 75 % при тромбоцитах 75 000–100 000/мм³ и АЧН 1000–1499/мм³; пропустить дозу при тромбоцитах < 75 000/мм³, АЧН < 1000/мм³ или при развитии негематологической токсичности 3–4 степени.

Коррекция дозы на фоне токсичности: необходима при наименьшем числе тромбоцитов < 50 000/мм³, абсолютном числе нейтрофилов (АЧН) < 250/мм³, наличии нейтропенической лихорадки или развитии негематологической токсичности 3–4 степени тяжести. Следует уменьшить дозу в первый день следующего цикла до 75 % от исходной дозы. Следует отложить приём препарата в первый день последующих курсов до восстановления тромбоцитов ≥ 100 000/мм³, АЧН ≥ 1500/мм³ и уменьшения степени негематологической токсичности до ≤ 1 степени.

Дети: эпирубицин противопоказан у детей в возрасте до 18 лет.

Инфекции и инвазии

Инфекции, присоединение вторичных инфекций — Часто

Сепсис — Частота неизвестна

Пневмония — Частота неизвестна

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Развитие острого лимфолейкоза или острого миелолейкоза — Нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкопения — Очень часто

Нейтропения (гранулоцитопения) — Очень часто

Анемия — Часто

Тромбоцитопения — Часто

Фебрильная нейтропения — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактическая реакция — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Часто

Дегидратация — Частота неизвестна

Гиперурикемия (вследствие лизиса опухолевых клеток) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Астения — Часто

Нарушения со стороны органа зрения

Конъюнктивит — Часто

Кератит — Часто

Нарушения со стороны сердца

Бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) — Часто

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — Нечасто

Желудочковая тахикардия — Нечасто

Атриовентрикулярная блокада — Нечасто

Блокада ножки пучка Гиса — Нечасто

Брадикардия — Нечасто

Синусовая тахикардия / аномалии ЭКГ (неспецифические изменения волн ST-T) — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

«Приливы» крови к коже лица — Частота неизвестна

Флебит — Частота неизвестна

Тромбофлебит — Частота неизвестна

Артериальная тромбоэмболия (включая тромбоэмболию лёгочной артерии) — Частота неизвестна

Шок — Частота неизвестна

Кровотечения — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота/рвота — Очень часто

Мукозит/стоматит — Очень часто

Диарея — Часто

Дискомфорт в области живота — Часто

Эрозии и изъязвление слизистой оболочки ЖКТ — Частота неизвестна

Боли или ощущение жжения в области живота — Частота неизвестна

Кровотечение из ЖКТ — Частота неизвестна

Гиперпигментация слизистой оболочки полости рта — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Изменение активности трансаминаз (повышение АЛТ, АСТ) — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция (обратимая) — Очень часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Окрашивание мочи в красный цвет в течение 1–2 дней после введения — Частота неизвестна

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Аменорея — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лихорадка — Частота неизвестна

Озноб — Частота неизвестна

Недомогание — Часто

Экстравазация (с болью, образованием пузырей, воспалением подкожной клетчатки, некрозом) — при в/в введении — Частота неизвестна

Флебосклероз (при повторном введении в одну вену) — при в/в введении — Частота неизвестна

Химический цистит (дизурия, полиурия, ноктурия, болезненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря), констрикция мочевого пузыря — при внутрипузырном введении — Частота неизвестна

Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, сужение желчевыводящих путей, распространённый некроз перфузируемой ткани — при внутриартериальном введении — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным). Нежелательные реакции, обозначенные как «частота неизвестна», зарегистрированы в постмаркетинговый период.

Симптомы. Острая передозировка эпирубицина может привести к тяжёлой миелосупрессии (преимущественно к лейкопении и тромбоцитопении), к токсическим эффектам со стороны ЖКТ (в основном мукозит), вызвать острые осложнения со стороны сердца.

Лечение. Антидот к эпирубицину неизвестен. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая терапия.

Другие цитотоксические средства

При применении эпирубицина в комбинации с другими цитотоксическими средствами возможно проявление аддитивной токсичности, особенно в отношении системы кроветворения и ЖКТ.

Кардиотоксические препараты и сердечно-сосудистые средства

При применении эпирубицина в комбинации с другими потенциально кардиотоксическими химиотерапевтическими средствами, а также с сердечно-сосудистыми препаратами (например, блокаторами медленных кальциевых каналов) необходимо контролировать функцию сердца. Не следует применять антрациклины, включая эпирубицин, одновременно с другими кардиотоксическими препаратами до тех пор, пока не проведено обследование сердечной функции.

Трастузумаб

Применение антрациклинов у пациентов, которым недавно проводили терапию трастузумабом, может сопровождаться повышенным риском развития кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба вариабелен; трастузумаб может присутствовать в кровотоке в течение 7 месяцев. Рекомендуется по возможности избегать терапии антрациклинами в течение 7 месяцев после отмены трастузумаба. В случае необходимости применения антрациклинов до окончания этого срока следует тщательно контролировать функцию сердца.

Циметидин

Циметидин вызывает увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) эпирубицина на 50 %, поэтому его следует отменить до начала лечения эпирубицином.

Паклитаксел

Введение эпирубицина непосредственно до или после паклитаксела может привести к увеличению плазменных концентраций неизменённого эпирубицина и его метаболитов.

Доцетаксел

Применение эпирубицина непосредственно до или после доцетаксела не влияет на плазменные концентрации эпирубицина, но может привести к увеличению плазменных концентраций его метаболитов.

Лучевая терапия

Имеются ограниченные данные об одновременном применении эпирубицина и лучевой терапии. Вероятно, применение эпирубицина может повысить чувствительность тканей к цитотоксическому эффекту лучевой терапии. Применение эпирубицина после проведения лучевой терапии может индуцировать воспалительные реакции, вызванные лучевой терапией.

Другие препараты, влияющие на функцию печени

Эпирубицин активно метаболизируется в печени. Изменения функции печени, вызванные сопутствующей терапией, могут отразиться на метаболизме, фармакокинетике, терапевтической эффективности и/или токсичности эпирубицина.

Живые вакцины

У пациентов с ослабленным на фоне цитотоксической терапии иммунитетом применение живых или ослабленных вакцин может привести к серьёзным инфекциям, в некоторых случаях с летальным исходом. Следует избегать применения живых вакцин у пациентов, получающих эпирубицин.

Химически несовместимые вещества (фармацевтическое взаимодействие)

Эпирубицин нельзя смешивать с другими препаратами (за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы), с щелочными растворами (возможен гидролиз эпирубицина), с гепарином (образуется осадок).

Кардиотоксичность. До начала и во время терапии препаратом необходимо контролировать функцию сердца, чтобы свести к минимуму риск его тяжёлого поражения. Следует регулярно определять ФВЛЖ и немедленно прекратить лечение при появлении первых признаков нарушения функции сердца. К адекватным методам количественного анализа функции сердца (измерение ФВЛЖ) относятся радиоизотопная ангиография и эхокардиография. До начала лечения рекомендуется оценить функцию сердца с помощью ЭКГ, радиоизотопного исследования или эхокардиографии, особенно у пациентов с факторами риска повышенной кардиотоксичности (явное или скрытое заболевание сердечно-сосудистой системы, предшествующая или сопутствующая лучевая терапия в области средостения/перикарда, предшествующая терапия другими антрациклинами или антрацендионами, сопутствующая терапия препаратами, снижающими сократительную способность сердца или кардиотоксическими препаратами с длительным периодом полувыведения). ФВЛЖ следует измерять в динамике, особенно при более высоких кумулятивных дозах антрациклина; целесообразно постоянно использовать один и тот же метод. Риск развития ХСН быстро возрастает при увеличении суммарной кумулятивной дозы эпирубицина более 900 мг/м²; в таких дозах препарат следует применять крайне осторожно. Токсичность эпирубицина и других антрациклинов или антрацендионов, вероятно, носит аддитивный характер.

Ранняя кардиотоксичность проявляется преимущественно синусовой тахикардией и/или аномалиями ЭКГ (неспецифические изменения волн ST-T), тахиаритмиями, брадикардией, атриовентрикулярной блокадой и блокадой ножек пучка Гиса. Поздняя кардиотоксичность обычно развивается на поздних стадиях курса терапии или в течение 2–3 месяцев после её прекращения, однако возможно развитие более поздних побочных эффектов (через несколько месяцев или даже лет). Проявляется снижением ФВЛЖ и/или симптомами ХСН (одышка, отёк лёгких, ортостатический отёк, кардиомегалия, гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа, тахикардия).

Миелосупрессия. Как и другие цитотоксические средства, эпирубицин может вызвать миелосупрессию. Общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу, следует проводить до и во время каждого цикла терапии. Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) являются основным проявлением гематологической токсичности и самым частым признаком острой дозолимитирующей токсичности. Лейкопения и нейтропения обычно достигают максимальной выраженности через 10–14 дней после введения препарата, причём число лейкоцитов/нейтрофилов возвращается к норме к 21-му дню. Клинические осложнения тяжёлой миелосупрессии включают лихорадку, инфекции, сепсис/септицемию, септический шок, кровотечения, гипоксию тканей или летальный исход. До начала лечения у пациента должны быть купированы острые токсические эффекты предыдущей цитотоксической терапии (стоматит, нейтропения, тромбоцитопения и системные инфекции).

Вторичный лейкоз. У пациентов, получавших антрациклины, включая эпирубицин, описаны случаи развития вторичного лейкоза с прелейкемической фазой или без неё. Вторичный лейкоз чаще встречается при применении этих препаратов в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, вызывающими повреждение ДНК, или с лучевой терапией, а также у пациентов, получавших ранее интенсивную цитотоксическую терапию. Вторичные лейкозы могут иметь латентный период длительностью 1–3 года.

Мукозит/стоматит. Обычно развивается вскоре после введения препарата и в тяжёлых случаях в течение нескольких дней может привести к изъязвлению слизистой оболочки. Большинство пациентов восстанавливается к третьей неделе терапии.

Экстравазация. При появлении первых признаков экстравазации (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить. Точное соблюдение инструкций по применению позволяет свести к минимуму риск развития флебита/тромбофлебита. После в/в капельного введения необходимо «промывание» вены. Если возможно, следует избегать вен над суставами или в конечностях с нарушением венозного или лимфатического оттока. Экстравазация может происходить, не вызывая боли. Гиперемия кожи лица и вдоль вены может свидетельствовать о чрезмерно быстром введении.

Синдром лизиса опухоли. При применении эпирубицина вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток может наблюдаться гиперурикемия. Пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина в крови. Гидратация, ощелачивание и профилактика с помощью аллопуринола позволяют свести к минимуму риск осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли.

Функция печени и почек. До начала лечения и на фоне терапии необходимо контролировать показатели функции печени (концентрацию общего билирубина в сыворотке крови и активность АЛТ и АСТ) и почек (концентрацию сывороточного креатинина и клиренс креатинина).

Высокие дозы. При применении высоких доз (≥ 90 мг/м² каждые 3–4 недели) нежелательные явления в целом сходны с таковыми при стандартных дозах, однако степень выраженности нейтропении и стоматита/мукозита может быть увеличена. Пациенты, получающие высокие дозы эпирубицина, должны находиться под тщательным наблюдением.

Тромбоэмболические осложнения. При применении эпирубицина сообщалось о случаях развития тромбофлебитов и тромбоэмболических осложнений, в частности тромбоэмболии лёгочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом).

Вакцинация. Применение живых или ослабленных вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом может привести к серьёзным инфекциям, в некоторых случаях с летальным исходом. Следует избегать применения живых вакцин. Убитые или инактивированные вакцины применять допустимо, однако ответ на введение этих вакцин может быть снижен.

Эмбриофетальная токсичность. Эпирубицин может вызывать генотоксичность. Как мужчины, так и женщины во время терапии и в течение некоторого времени после неё должны использовать надёжные методы контрацепции.

Противорвотная терапия. Следует рассмотреть возможность применения противорвотных препаратов перед приёмом эпирубицина, в особенности в случае одновременного приёма других препаратов, которые могут вызывать тошноту или рвоту.

Меры безопасности при работе. При работе с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязнённую поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорита натрия. При попадании на кожу — немедленно произвести обильное промывание водой с мылом или раствором бикарбоната натрия; при попадании в глаза — промывать большим количеством воды в течение не менее 15 минут.

В период лечения эпирубицином необходимо соблюдать осторожность при управлении автомобилем и потенциально опасными механизмами из-за возможного появления головокружения, сонливости, скованности и расстройства зрения, что может привести к замедлению скорости психомоторной реакции и снижению способности к концентрации внимания.