ЭМПАМЕТ® (Empamet)

Действующие вещества: метформин + эмпаглифлозин.

ЭМПАМЕТ®, 500 мг + 5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка содержит 500 мг метформина гидрохлорида и 5 мг эмпаглифлозина.

ЭМПАМЕТ®, 850 мг + 5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка содержит 850 мг метформина гидрохлорида и 5 мг эмпаглифлозина.

ЭМПАМЕТ®, 1000 мг + 5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка содержит 1000 мг метформина гидрохлорида и 5 мг эмпаглифлозина.

ЭМПАМЕТ®, 500 мг + 12,5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка содержит 500 мг метформина гидрохлорида и 12,5 мг эмпаглифлозина.

ЭМПАМЕТ®, 850 мг + 12,5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка содержит 850 мг метформина гидрохлорида и 12,5 мг эмпаглифлозина. ЭМПАМЕТ®, 1000 мг + 12,5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка содержит 1000 мг метформина гидрохлорида и 12,5 мг эмпаглифлозина.

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

Перечень вспомогательных веществ

ЭМПАМЕТ®, 500 мг + 5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Коповидон

Крахмал кукурузный

Магния стеарат

Кремния диоксид коллоидный

Пленочная оболочка:

Гипромеллоза (E464)

Тальк

Титана диоксид (E171)

Железа оксид желтый (Е172)

Макрогол (полиэтиленгликоль)

или готовое пленочное покрытие идентичного состава

ЭМПАМЕТ®, 850 мг + 5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Коповидон

Крахмал кукурузный

Магния стеарат

Кремния диоксид коллоидный

Пленочная оболочка:

Гипромеллоза (E464)

Тальк

Титана диоксид (E171)

Железа оксид желтый (Е172)

Макрогол (полиэтиленгликоль)

или готовое пленочное покрытие идентичного состава

ЭМПАМЕТ®, 1000 мг + 5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Коповидон

Крахмал кукурузный

Магния стеарат

Кремния диоксид коллоидный

Пленочная оболочка:

Гипромеллоза (E464)

Тальк

Титана диоксид (E171)

Железа оксид желтый (Е172)

Макрогол (полиэтиленгликоль)

Или готовое пленочное покрытие идентичного состава

ЭМПАМЕТ®, 500 мг + 12,5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Коповидон

Крахмал кукурузный

Магния стеарат

Кремния диоксид коллоидный

Пленочная оболочка:

Гипромеллоза (E464)

Тальк

Титана диоксид (E171)

Железа оксид черный (Е172)

Железа оксид красный (Е172)

Макрогол (полиэтиленгликоль)

или готовое пленочное покрытие идентичного состава

ЭМПАМЕТ®, 850 мг + 12,5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Коповидон

Крахмал кукурузный

Магния стеарат

Кремния диоксид коллоидный

Пленочная оболочка:

Гипромеллоза (E464)

Тальк

Титана диоксид (E171)

Железа оксид черный (Е172)

Железа оксид красный (Е172)

Макрогол (полиэтиленгликоль)

или готовое пленочное покрытие идентичного состава

ЭМПАМЕТ®, 1000 мг + 12,5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Коповидон

Крахмал кукурузный

Магния стеарат

Кремния диоксид коллоидный

Пленочная оболочка:

Гипромеллоза (E464)

Тальк

Титана диоксид (E171)

Железа оксид черный (Е172)

Железа оксид красный (Е172)

Макрогол (полиэтиленгликоль)

или готовое пленочное покрытие идентичного состава.

ЭМПАМЕТ®, 500 мг + 5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от желтого до оранжево-желтого цвета, овальные, двояковыпуклые. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

ЭМПАМЕТ®, 850 мг + 5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета, овальные, двояковыпуклые. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

ЭМПАМЕТ®, 1000 мг + 5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от желтого до коричневато-желтого цвета, овальные, двояковыпуклые. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

ЭМПАМЕТ®, 500 мг + 12,5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-коричневато-фиолетового цвета, овальные, двояковыпуклые. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

ЭМПАМЕТ®, 850 мг + 12,5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-розового до розового цвета, овальные, двояковыпуклые. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

ЭМПАМЕТ®, 1000 мг + 12,5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-коричневато-фиолетового цвета, овальные, двояковыпуклые. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Эмпаглифлозин

Эмпаглифлозин является обратимым, высокоактивным, селективным и конкурентным ингибитором SGLT2 с величиной концентрации, необходимой для ингибирования 50 % активности фермента (IC50), равной 1,3 нмоль. Селективность эмпаглифлозина в 5000 раз превышает селективность натрий-зависимого переносчика глюкозы 1 типа (SGLT1), ответственного за абсорбцию глюкозы в кишечнике.

Кроме того, было установлено, что эмпаглифлозин обладает высокой селективностью в отношении других переносчиков глюкозы, ответственных за гомеостаз глюкозы в различных тканях.

SGLT2 является основным белком-переносчиком, ответственным за реабсорбцию глюкозы из почечных клубочков обратно в кровоток.

Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с СД2 путем уменьшения реабсорбции глюкозы в почках. Количество глюкозы, выделяемой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и СКФ. Ингибирование SGLT2 у пациентов с СД2 и гипергликемией приводит к выведению избытка глюкозы почками.

Метформин

Метформин - лекарственное средство класса бигуанидов, гипогликемический эффект которого обеспечивается путем снижения базальной и постпрандиальной концентрации глюкозы в крови. Метформин не стимулирует секрецию инсулина, и поэтому его прием не приводит к развитию гипогликемии.

Метформину свойственны три механизма действия:

• снижение синтеза глюкозы в печени путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
• повышение чувствительности периферических рецепторов к инсулину и утилизации глюкозы клетками;
• замедление всасывания глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу.

Метформин увеличивает транспортную емкость всех типов известных в настоящее время мембранных переносчиков глюкозы.

Метформин в терапевтических дозах оказывает благоприятное влияние на метаболизм липидов: уменьшает концентрацию общего холестерина в плазме крови, холестерина в составе липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов.

Клиническая эффективность и безопасность

Эмпаглифлозин

В ходе клинических исследований было установлено, что у пациентов с СД2 выведение глюкозы почками увеличивалось сразу же после применения первой дозы эмпаглифлозина; этот эффект продолжался на протяжении 24 часов. Увеличение выведения глюкозы почками сохранялось до конца 4-недельного периода лечения, составляя при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг один раз в сутки, в среднем около 78 г/сутки. У пациентов с СД2 увеличение выведения глюкозы почками приводило к немедленному снижению концентрации глюкозы в плазме крови.

Эмпаглифлозин уменьшает концентрацию глюкозы в плазме крови как в случае приема натощак, так и после еды.

Инсулинонезависимый механизм действия эмпаглифлозина способствует низкому риску возможного развития гипогликемии.

Эффект эмпаглифлозина не зависит от функционального состояния β-клеток поджелудочной железы и метаболизма инсулина. Было отмечено положительное влияние эмпаглифлозина на суррогатные маркеры функции β-клеток, включая индекс НОМА- β (модель для оценки гомеостаза-β) и отношение проинсулина к инсулину. Кроме того, дополнительное выведение глюкозы почками вызывает потерю калорий, что сопровождается уменьшением объема жировой ткани и снижением массы тела.

Глюкозурия, наблюдающаяся во время применения эмпаглифлозина, сопровождается небольшим увеличением диуреза, который может способствовать умеренному снижению артериального давления.

Сердечно-сосудистый , риск

В ходе клинического исследования изучалось влияние эмпаглифлозина на частоту сердечно­сосудистых осложнений у пациентов с СД2 и высоким сердечно-сосудистым риском (учитывался один или несколько факторов сердечно-сосудистого риска, в том числе ишемическая болезнь сердца (ИБС), заболевания периферических артерий, инфаркт миокарда в анамнезе или инсульт в анамнезе), получавших стандартную терапию, которая включала гипогликемические препараты и препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В качестве первичной конечной точки оценивались случаи сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда без смертельного исхода и инсульта без смертельного исхода. Дополнительными заранее определенными конечными точками были выбраны сердечно­сосудистая смертность, общая смертность, развитие нефропатии или прогрессирующее ухудшение нефропатии, госпитализация по поводу сердечной недостаточности.

Эмпаглифлозин показал значимое снижение риска по первичной конечной точке (оценивались случаи сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда без смертельного исхода и инсульта без смертельного исхода). Эмпаглифлозин улучшал общую выживаемость за счет снижения риска сердечно-сосудистой смерти. Эмпаглифлозин снижал риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Также в ходе клинического исследования было показано, что эмпаглифлозин снижал риск возникновения нефропатии или прогрессирующего ухудшения нефропатии.

У пациентов с исходной макроальбуминурией установлено, что эмпаглифлозин существенно чаще по сравнению с плацебо приводил к устойчивой нормо- или микроальбуминурии (отношение рисков 1,82 [95 % ДИ: 1,40; 2,37]).

Ниже приведены положения, отражающие фармакокинетические свойства отдельных действующих веществ комбинации метформин + эмпаглифлозин.

Абсорбция

Эмпаглифлозин

Эмпаглифлозин после приема внутрь быстро всасывался, Сmах эмпаглифлозина достигалась через 1,5 часа. Затем концентрация эмпаглифлозина в плазме снижалась в две фазы.

После приема эмпаглифлозина в дозе 10 мг AUC в период устойчивой концентрации в плазме крови составляла 1870 нмоль х час/л, а величина Сmах - 259 нмоль/л, а после применения эмпаглифлозина в дозе 25 мг - 4740 нмоль х час/л и 687 нмоль/л соответственно.

Фармакокинетика эмпаглифлозина у здоровых добровольцев и у пациентов с СД2 была, в целом, аналогичной.

У здоровых добровольцев фармакокинетика эмпаглифлозина в дозе 5 мг, применявшегося два раза в сутки, и эмпаглифлозина в дозе 10 мг, применявшегося один раз в сутки, была сравнима. Общее воздействие эмпаглифлозина (AUCss) за 24-часовой период в случае приема препарата в дозе 5 мг два раза в сутки и в дозе 10 мг один раз в сутки было сходным. Величина Сmах эмпаглифлозина, применявшегося в дозе 5 мг два раза в сутки, была ниже по сравнению с Сmах эмпаглифлозина, применявшегося в дозе 10 мг один раз в сутки, однако в первом случае отмечалась более высокая базальная концентрация эмпаглифлозина в плазме (Cmin).

Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Метформин

После приема внутрь метформин абсорбируется из ЖКТ достаточно полно. Доля невсосавшегося метформина, обнаруженного в кале, составляет 20-30 %. Процесс всасывания метформина характеризуется насыщаемостью. Предполагается, что фармакокинетика его всасывания нелинейна. Сmах (примерно 2 мкг/мл или 15 мкмоль) в плазме достигается через 2,5 часа. При применении в рекомендуемых дозах равновесная концентрация метформина в плазме крови достигается в течение 24-48 ч и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. Абсолютная биодоступность у здоровых добровольцев составляет 50-60 %. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и задерживается.

Распределение

Эмпаглифлозин

Объем распределения в период устойчивой концентрации в плазме крови составлял примерно 73,8 л. После перорального применения здоровыми добровольцами меченого эмпаглифлозина [¹⁴С] связывание с эритроцитами составляло примерно 36,8 %, а с белками плазмы - 86,2 %.

Метформин

Метформин быстро распределяется в ткани, практически не связывается с белками плазмы. ^ax в крови ниже Сmax в плазме крови и достигается примерно за то же время. Метформин проникает в эритроциты. Вероятно, эритроциты представляют собой вторичный компартмент распределения метформина. Средний объем распределения составляет 63-276 л.

Биотрансформация

Эмпаглифлозин

Основной путь метаболизма эмпаглифлозина у человека - глюкуронидация с участием уридин-5'-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7. Наиболее часто выявляемыми метаболитами эмпаглифлозина являются три глюкуроновых конъюгата (2-О, 3-О и 6-О глюкуронид). Системное влияние каждого метаболита невелико (менее 10 % от общего влияния эмпаглифлозина).

Метформин

Подвергается метаболизму в очень слабой степени, метаболитов в организме не обнаружено.

Элиминация

Эмпаглифлозин

Период полувыведения составлял примерно 12,4 часа. В случае применения эмпаглифлозина один раз в сутки устойчивая концентрация в плазме крови достигалась после пятой дозы. После перорального применения меченого эмпаглифлозина [¹⁴С] у здоровых добровольцев выводилось примерно 95,6 % дозы (через кишечник 41,2 % и почками 54,4 %). Через кишечник большая часть меченого эмпаглифлозина выводилась в неизмененном виде. Почками в неизмененном виде выводилась только половина меченого эмпаглифлозина.

Метформин

Выводится преимущественно почками в неизмененном виде. Клиренс метформина у здоровых добровольцев составляет более 400 мл/мин (в 4 раза больше, чем клиренс креатинина (КК)), что свидетельствует о наличии активной канальцевой секреции. Период полувыведения составляет приблизительно 6,5 часа.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Эмпаглифлозин

У пациентов с почечной недостаточностью легкой (60 < СКФ < 90 мл/мин/1,73 м²), средней (30 < СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²), тяжелой (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) степени тяжести и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности значения AUC эмпаглифлозина увеличивались соответственно примерно на 18 %, 20 %, 66 % и 48 % по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме была сходна с соответствующими значениями у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и тяжелой степени максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме была примерно на 20 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Данные популяционного фармакокинетического анализа показали, что общий клиренс эмпаглифлозина уменьшался по мере снижения СКФ, что приводило к увеличению воздействия препарата.

Метформин

При нарушении функции почек клиренс метформина уменьшается пропорционально КК, соответственно, период полувыведения увеличивается, концентрация метформина в плазме повышается, повышается риск его кумуляции.

Печеночная недостаточность

Эмпаглифлозин

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени (согласно классификации Чайлд-Пью) значения AUC эмпаглифлозина увеличивались, соответственно, примерно на 23 %, 47 % и 75 %, а значения Сmах соответственно, примерно на 4 %, 23 % и 48 % (по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени).

Индекс массы тела, пол, раса и возраст

Эмпаглифлозин

Индекс массы тела, пол, раса и возраст не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Дети

Эмпаглифлозин

Исследования фармакокинетики эмпаглифлозина у детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет не проводились.

Метформин

При однократном применении в дозе 500 мг у детей и подростков до 18 лет фармакокинетические параметры метформина были сходны с таковыми у здоровых взрослых.

При многократном применении в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней у детей и подростков до 18 лет Сmах и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC_0-t) метформина были снижены примерно на 33 % и 40 % соответственно, по сравнению со взрослыми пациентами с СД, которые получали метформин в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней. Поскольку доза метформина подбирается индивидуально на основании показателей гликемического контроля, полученные данные имеют ограниченную клиническую значимость.

Препарат ЭМПАМЕТ® показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет для терапии сахарного диабета 2 типа (СД2) в качестве дополнения к диетотерапии и физическим упражнениям с целью улучшения гликемического контроля:

• при неудовлетворительном гликемическом контроле на фоне монотерапии метформином в максимально переносимой дозе;
• в комбинации с другими гипогликемическими препаратами при неудовлетворительном гликемическом контроле на фоне их совместного применения с метформином;
• у пациентов, которые ранее получали комбинированную терапию эмпаглифлозином и метформином в виде отдельных препаратов.

• Гиперчувствительность к метформину, или эмпаглифлозину, или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1;
• Сахарный диабет 1 типа (СД1);
• Диабетический кетоацидоз (ДКА);
• Диабетическая прекома, кома;
• Почечная недостаточность при СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²;
• Острые состояния, протекающие с риском развития нарушения функции почек: дегидратация (при диарее или рвоте), тяжелые инфекционные заболевания, шок;
• Клинически выраженные проявления острых или хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в том числе острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда);
• Печеночная недостаточность;
• Лактоацидоз;
• Острая алкогольная интоксикация, хронический алкоголизм;
• Применение в течение 48 часов до и в течение 48 часов после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества;
• Соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут);
• Обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии.

Комбинация метформин + эмпаглифлозин принимается с осторожностью:

• при заболеваниях ЖКТ, приводящих к потере жидкости;
• при ДКА в анамнезе;
• при почечной недостаточности средней степени тяжести (СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м²);
• при применении в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином;
• при хронической сердечной недостаточности со стабильными гемодинамическими показателями;
• при соблюдении диеты с очень низким содержанием углеводов;
• при злоупотреблении алкоголем;
• у лиц старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактоацидоза на фоне приема метформина;
• при заболеваниях поджелудочной железы в анамнезе (панкреатит или операция на поджелудочной железе) или низкой секреторной активности бета-клеток поджелудочной железы;
• при комбинированной терапии с инсулином - в случае снижения дозы инсулина;
• при совместном применении с гипотензивными препаратами, диуретиками и нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП);
• при инфекциях мочевыводящих путей;
• у лиц в возрасте старше 75 лет.

Беременность

Данные о приеме комбинации метформин + эмпаглифлозин или компонентов по отдельности у беременных женщин ограничены. Прием комбинации метформин + эмпаглифлозин в период беременности или женщинам, планирующим беременность, противопоказан.

Лактация

Метформин проникает в грудное молоко в небольшом количестве. Он противопоказан в период грудного вскармливания. Неизвестно, проникает ли эмпаглифлозин в грудное молоко. Данные, полученные в доклинических исследованиях на животных, свидетельствуют о проникновении эмпаглифлозина в грудное молоко. Не исключается риск воздействия на ребенка при грудном вскармливании. Применение эмпаглифлозина в период грудного вскармливания противопоказано.

Режим дозирования

Взрослые пациенты с нормальной функцией почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) > 90 мл/мин)

Рекомендуемая доза составляет одну таблетку 2 раза в день.

Режим дозирования препарата должен быть откорректирован в индивидуальном порядке с учетом характера текущей гипогликемической терапии, ее эффективности и переносимости.

Максимальная рекомендуемая суточная доза препарата ЭМПАМЕТ® составляет 25 мг эмпаглифлозина и 2000 мг метформина.

Для пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне монотерапии метформином либо в комбинации с другими гипогликемическими препаратами препарат ЭМПАМЕТ® обычно должен назначаться таким образом, чтобы доза эмпаглифлозина составляла 5 мг 2 раза в день (суточная доза 10 мг), а доза метформина оставалась такой же, как ранее. У пациентов, хорошо переносящих суточную дозу эмпаглифлозина 10 мг, и при необходимости улучшения контроля гликемии, она может быть увеличена до 25 мг.

Для пациентов, ранее получавших монотерапию эмпаглифлозином препарат ЭМПАМЕТ® должен назначаться таким образом, чтобы суточная доза эмпаглифлозина была такая же, как ранее.

Для пациентов, ранее получавших комбинацию эмпаглифлозина и метформина в виде двух отдельных препаратов, препарат ЭМПАМЕТ® должен назначаться таким образом, чтобы дозы эмпаглифлозина и метформина были такими же, как ранее.

Когда препарат ЭМПАМЕТ® используется в комбинации с производным сульфонилмочевины и/или инсулином, для уменьшения риска развития гипогликемии может потребоваться более низкая доза производного сульфонилмочевины и/или инсулина.

Пропуск приема одной или нескольких доз лекарственного препарата

При пропуске дозы пациенту следует принять препарат, как только он об этом вспомнит. Не следует принимать двойную дозу в один день.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Метформин выводится почками, из-за возможного снижения функции почек необходимо корректировать дозу метформина под регулярным контролем показателей функции почек (определение концентрации креатинина в плазме крови не менее 2-4 раз в год).

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени коррекции дозы не требуется. Однако у таких пациентов необходимо контролировать СКФ перед назначением препарата и как минимум 1 раз в год в течение всего периода терапии препаратом. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и у пациентов пожилого возраста необходимо проводить контроль функции почек чаще, например, каждые 3-6 месяцев.

Если ни одна из дозировок препарата ЭМПАМЕТ® не подходит, от приема комбинированного препарата следует отказаться и продолжить терапию двумя отдельными препаратами эмпаглифлозина и метформина.

Таблица 1. Дозировки для пациентов с почечной недостаточностью

Пациенты с печеночной недостаточностью

Применение препарата ЭМПАМЕТ® у пациентов с нарушением функции печени противопоказано.

Дети

Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат ЭМПАМЕТ® следует принимать во время еды с целью уменьшения нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), вызываемых метформином.

Резюме профиля безопасности

В клинических исследованиях наиболее часто сообщавшейся нежелательной реакцией были гипогликемия, которая зависела от типа фоновой терапии, использовавшейся в соответствующих исследованиях, инфекции мочевыводящих и половых путей, увеличение мочеотделения.

В клинических исследованиях с применением эмпаглифлозина в комбинации с метформином каких-либо дополнительных нежелательных реакций по сравнению с нежелательными реакциями, отмечавшимися при использовании отдельных компонентов, не наблюдалось.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000) или очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 2. Нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде наблюдения.

1. нежелательные реакции, зафиксированные при монотерапии эмпаглифлозином;
2. нежелательные реакции зафиксированные при монотерапии метформином;
3. желудочно-кишечные симптомы, такие как снижение аппетита, диарея, тошнота, рвота и боль в животе наиболее часто появлялись в самом начале терапии и спонтанно исчезали в большинстве случаев.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия

Частота гипогликемии зависела от применявшейся сопутствующей гипогликемической терапии и была сравнима для эмпаглифлозина и плацебо при применении в комбинации с метформином, в комбинации с линаглиптином и метформином, для комбинации эмпаглифлозина с метформином у пациентов, ранее не получавших лечения в сравнении с пациентами, получавшими эмпаглифлозин и метформин как отдельные препараты и как дополнение к стандартной терапии. В случае назначения эмпаглифлозина в комбинации с производными сульфонилмочевины + метформин (эмпаглифлозин 10 мг: 16,1 %, эмпаглифлозин 25 мг: 11,5 %, плацебо: 8,4 %) или в комбинации с инсулином + метформин (эмпаглифлозин 10 мг: 31,3 %, эмпаглифлозин 25 мг: 36,2 %, плацебо: 34,7 %) частота развития гипогликемии была выше, чем в случае использования плацебо.

Тяжелая гипогликемия (требующая медицинского вмешательства)

Доля пациентов с тяжелой гипогликемией была невысокой (менее 1 %) и сравнимой для эмпаглифлозина и плацебо при применении в комбинации с метформином и для комбинации эмпаглифлозина с метформином у пациентов, ранее не получавших лечения, в сравнении с пациентами, получавшими эмпаглифлозин и метформин как отдельные препараты и как дополнение к стандартной терапии. Частота случаев тяжелой гипогликемии составляла 0,5 %, 0 % и 0,5 % при применении эмпаглифлозина 10 мг, эмпаглифлозина 25 мг и плацебо соответственно на фоне терапии метформином в комбинации с инсулином. При применении эмпаглифлозина на фоне терапии метформином в комбинации с препаратами сульфонилмочевины, а также на фоне терапии метформином в комбинации с линаглиптином ни одного случая тяжелой гипогликемии не наблюдалось.

Инфекции мочевыводящих путей

Частота развития инфекций мочевыводящих путей в случае применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг в комбинации с метформином была выше (8,8 %), чем в случае применения эмпаглифлозина в дозе 25 мг в комбинации с метформином (6,6 %) или плацебо в комбинации с метформином (7,8 %). Так же как и в случае применения плацебо, инфекции мочевыводящих путей чаще отмечались у пациентов с хроническими и рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе. Тяжесть инфекций мочевыводящих путей была сходной у пациентов, принимавших эмпаглифлозин и плацебо. Об инфекциях мочевыводящих путей чаще сообщалось у женщин, получавших эмпаглифлозин в дозе 10 мг в комбинации с метформином, чем у женщин, получавших плацебо; этого не наблюдалось в случае применения эмпаглифлозина в дозе 25 мг в комбинации с метформином. Частота инфекций мочевыводящих путей у мужчин была небольшой и схожей в лечебных группах.

Генитальные инфекции

Частота развития таких нежелательных реакций, как кандидозный вагинит, вульвовагинит, баланит и других генитальных инфекций была выше в случае применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг в комбинации с метформином (4,0 %) и эмпаглифлозина в дозе 25 мг в комбинации с метформином (3,9 %), чем при применении плацебо или плацебо в комбинации с метформином (1,3 %). Эти различия в частоте были менее заметными у мужчин. Нежелательные реакции со стороны половых органов были легкой и средней степени тяжести.

Увеличение мочеотделения

Частота случаев увеличенного мочеотделения (оценивались такие симптомы, как поллакиурия, полиурия, никтурия) была выше в случае применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг в комбинации с метформином (3,0 %) и эмпаглифлозина в дозе 25 мг в комбинации с метформином (2,9 %), чем в случае применения плацебо в комбинации с метформином (1,4 %). Частота развития никтурии была сопоставима в группе пациентов, принимавших эмпаглифлозин в комбинации с метформином, и в группе пациентов, принимавших плацебо в комбинации с метформином (менее 1 %). Интенсивность увеличенного мочеотделения была легкой или умеренной.

Гиповолемия

Частота развития гиповолемии (которая выражалась снижением артериального давления, ортостатической артериальной гипотензией, дегидратацией, обмороком) при применении эмпаглифлозина в комбинации с метформином была низкой или сопоставимой с плацебо (эмпаглифлозин в дозе 10 мг в комбинации с метформином (0,6 %), эмпаглифлозин в дозе 25 мг в комбинации с метформином (0,3 %), плацебо в комбинации с метформином (0,1 %)). Глюкозурический эффект эмпаглифлозина сопровождается осмотическим диурезом, который может оказывать влияние на состояние гидратации пациентов в возрасте 75 лет и более. У пациентов в возрасте ≥ 75 лет сообщалось об одном случае гиповолемии у пациента, получающего эмпаглифлозин в дозе 25 мг в качестве дополнения к терапии метформином.

Снижение СКФ и повышение концентрации креатинина в крови

Общая частота снижения СКФ и повышения концентрации креатинина в крови были схожи при применении эмпаглифлозина и плацебо с метформином (повышение концентрации креатинина в крови: эмпаглифлозин 10 мг (0,5 %), эмпаглифлозин 25 мг (0,1 %), плацебо (0,4 %); снижение СКФ: эмпаглифлозин 10 мг (0,1 %), эмпаглифлозин 25 мг (0 %), плацебо (0,2 %)). Наблюдалось начальное транзиторное повышение концентрации креатинина в крови (среднее изменение по сравнению с исходным значением после 12 недель: эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 0,02 мг/дл, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 0,02 мг/дл) и начальное транзиторное снижение расчетной СКФ (среднее изменение по сравнению с исходным значением после 12 недель: эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 1,46 мл/мин/1,73 м², эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 2,05 мл/мин/1,73 м²). В долгосрочных исследованиях эти изменения обычно были обратимыми при продолжении лечения или после прекращения приема препарата.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза:

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт: www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Казахстан

Республиканское государственное предприятие на праве хозяйственного ведения «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Адрес: 010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, 13 (БЦ «Нурсаулет 2»)

Телефон: +7 7172 23 51 35; +7 7172 78 98 90

Электронная почта: farm@dari.kz; pdlc@dari.kz

Сайт: www.ndda.kz

Республика Беларусь

Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» Адрес: 220037, г. Минск, пер. Товарищеский, 2а

Телефон: +375 17 231 85 14; +375 17 354 53 53

Электронная почта: rceth@rceth.by

Сайт: www.rceth.by

Республика Армения

«Научный центр экспертизы лекарств и медицинских технологий им. академика Э. Габриеляна»

Адрес: 0051, г. Ереван, пр. Комитаса 49/5

Телефон: + 374 60 83 00 73; +374 10 20 05 05

Электронная почта: info@ampra.am

Сайт: www.pharm.am

Кыргызская Республика

Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве здравоохранения Кыргызской Республики

Адрес: 720044, г. Бишкек, ул. 3-я линия, 25

Телефон: 0800 800 26 26; +996 312 21 92 86

Электронная почта: pharm@dlsmi.kg

Сайт: www.dlsmi.kg.

Симптомы

Во время проведения контролируемых клинических исследований при однократном приеме эмпаглифлозина в дозе 800 мг (в 32 раза превышавшей максимальную суточную дозу) здоровыми добровольцами препарат переносился хорошо.

При применении метформина в дозах, достигавших 85 г, гипогликемия не наблюдалась, однако в ряде случаев это привело к развитию лактоацидоза. Значительная передозировка метформином или наличие сопутствующих факторов риска может привести к лактоацидозу. Лактоацидоз относится к категории неотложных медицинских ситуаций, лечение в таких случаях должно проводиться в стационаре.

Лечение

В случае передозировки рекомендуется удаление неабсорбированного препарата из ЖКТ, осуществление клинического контроля и проведение симптоматического лечения. Самым эффективным методом выведения лактата и метформина является гемодиализ; возможность выведения эмпаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалась.

Исследований по лекарственным взаимодействиям комбинации метформин + эмпаглифлозин не проводилось. Однако проводились фармакокинетические исследования по лекарственным взаимодействиям компонентов препарата: отдельно для эмпаглифлозина и метформина.

Эмпаглифлозин

Диуретики

Эмпаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и «петлевых» диуретиков, что в свою очередь может увеличить риск развития дегидратации и артериальной гипотензии.

Препараты лития

Эмпаглифлозин может усиливать выведение лития почками, и концентрация лития в крови может снижаться. Концентрацию лития в сыворотке крови следует контролировать чаще после начала терапии эмпаглифлозином и изменений дозы. Для контроля концентрации лития следует направить пациента к врачу, имеющему опыт в назначении препаратов лития.

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина

При совместном применении эмпаглифлозина с инсулином и стимуляторами секреции инсулина, такими как производные сульфонилмочевины, может повышаться риск возникновения гипогликемии. В связи с этим необходимо снижать дозы инсулина и стимуляторов секреции инсулина при применении в комбинации с эмпаглифлозином для снижения риска возникновения гипогликемии.

Оценка лекарственных взаимодействий in vitro

Эмпаглифлозин не ингибирует, не инактивирует и не индуцирует изоферменты CYP450. Основным путем метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронидация с участием уридин-5'-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7. Эмпаглифлозин не ингибирует UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7. Способность эмпаглифлозина, применяемого в терапевтических дозах, обратимо ингибировать или инактивировать основные изоферменты CYP450 или UGT1A1 невелика. Лекарственные взаимодействия эмпаглифлозина и лекарственных препаратов, являющихся субстратами изоферментов CYP450 и UGT1A1, считаются маловероятными.

Эмпаглифлозин является субстратом для гликопротеина Р (P-gp) и белка, определяющего резистентность рака молочной железы (BCRP), но в терапевтических дозах не ингибирует эти белки. На основании данных, полученных в исследованиях in vitro, считается, что способность эмпаглифлозина вступать во взаимодействия с препаратами, которые являются субстратами для P-gp, маловероятна. Эмпаглифлозин является субстратом для органических анионных переносчиков: ОАТ3, ОАТР1В1 и ОАТР1В3, но не является субстратом для органических анионных переносчиков 1 (ОАТ1) и органических катионных переносчиков 2 (ОСТ2). Однако лекарственные взаимодействия эмпаглифлозина с препаратами, являющимися субстратами для вышеописанных белков-переносчиков, считаются маловероятными.

Взаимодействие эмпаглифлозина и индукторов ферментов семейства UGT не изучалось. Совместное применение эмпаглифлозина с индукторами ферментов семейства UGT не рекомендуется в связи с потенциальным риском снижения эффективности эмпаглифлозина.

Оценка лекарственных взаимодействий in vivo

Фармакокинетика эмпаглифлозина не изменяется у здоровых добровольцев в случае его совместного применения с метформином, глимепиридом, пиоглитазоном, ситаглиптином, линаглиптином, варфарином, верапамилом, рамиприлом, симвастатином, торасемидом и гидрохлоротиазидом. При совместном применении эмпаглифлозина с гемфиброзилом, рифампицином и пробенецидом отмечалось увеличение значения средней величины площади под кривой «концентрация-время» (AUC) эмпаглифлозина на 59 %, 35 % и 53 % соответственно, однако данные изменения не считались клинически значимыми.

Эмпаглифлозин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, варфарина, дигоксина, рамиприла, симвастатина, гидрохлоротиазида, торасемида и пероральных контрацептивных препаратов.

Метформин

Совместное применение противопоказано

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства

На фоне функциональной печеночной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызвать развитие лактоацидоза. Лечение комбинацией метформин + эмпаглифлозин необходимо отменить в зависимости от функции почек за 48 часов до или на время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и не возобновлять ранее 48 часов после при условии, что в ходе обследования функция почек была признана нормальной.

Совместное применение не рекомендуется

Алкоголь

При острой алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактоацидоза, особенно в случае недостаточного питания, соблюдения низкокалорийной диеты или печеночной недостаточности. Во время приема препарата следует избегать приема алкоголя и лекарственных средств, содержащих этанол.

Субстраты транспортера органических катионов 1 и 2 (OCTI и ОСТ2)

Метформин является субстратом органических катионов ОСТ1 и ОСТ2. При совместном применении с метформином:

• ингибиторы ОСТ1 (такие как верапамил) могут снизить гипогликемическое действие метформина;
• индукторы ОСТ1 (такие как рифампицин) могут увеличить всасывание метформина в ЖКТ и усилить его гипогликемическое действие;
• ингибиторы ОСТ2 (такие как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) могут снизить выведение метформина почками и привести к увеличению его концентрации в плазме крови;
• ингибиторы ОСТ1 и ОСТ2 (такие как кризотиниб, олапариб) могут снизить гипогликемическое действие метформина.

Комбинации, требующие осторожности

Даназол

Не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приема последнего требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы в крови.

Хлорпромазин

При приеме в больших дозах (100 мг в сутки) повышает концентрацию глюкозы в крови, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы в крови.

Глюкокортикостероиды (ГКС)

ГКС системного и местного действия снижают толерантность к глюкозе, повышают концентрацию глюкозы в крови, иногда вызывая кетоз. При лечении ГКС и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы в крови.

Диуретики

Одновременный прием «петлевых» диуретиков может привести к развитию лактоацидоза из- за возможной функциональной почечной недостаточности.

Инъекционные β2-адреномиметики

Назначаемые в виде инъекций β 2-адреномиметики повышают концентрацию глюкозы в крови вследствие стимуляции β 2-адренорецепторов. В этом случае необходим контроль концентрации глюкозы в крови. При необходимости рекомендуется назначение инсулина.

При одновременном применении вышеперечисленных лекарственных средств может потребоваться более частый контроль содержания глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости доза метформина может быть скорректирована в процессе лечения и после его прекращения.

Гипотензивные лекарственные средства

Гипотензивные лекарственные средства, за исключением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), могут снижать концентрацию глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу метформина.

Нифедипин

Повышает абсорбцию и максимальную концентрацию в плазме крови (Сmах) метформина.

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как производные сульфонилмочевины, могут повышать риск возникновения гипогликемии. В связи с этим необходимо снижать дозы инсулина и стимуляторов секреции инсулина при применении в комбинации с метформином для снижения риска возникновения гипогликемии.

Гипогликемическое действие метформина могут снижать фенотиазиды, глюкагон, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, симпатомиметики, никотиновая кислота, изониазид, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, левотироксин натрия.

Циметидин

Одновременное применение с циметидином снижает скорость выведения метформина, что может приводить к развитию лактоацидоза.

Пропранолол

У здоровых добровольцев при одновременном применении метформина и пропранолола не наблюдалось изменения их фармакокинетических показателей.

Ибупрофен

У здоровых добровольцев при одновременном применении метформина и ибупрофена не наблюдалось изменения их фармакокинетических показателей.

Антикоагулянты непрямого действия

Метформин может снижать действие антикоагулянтов непрямого действия.

Диабетический кетоацидоз

При применении эмпаглифлозина сообщалось о случаях ДКА, серьезного и опасного для жизни состояния, требующего срочной госпитализации, в том числе со смертельным исходом. В некоторых из этих случаев проявления ДКА были атипичными и выражались лишь в умеренном повышении концентрации глюкозы в крови, не более 14 ммоль/л (250 мг/дл).

Риск развития ДКА должен учитываться в случае появления таких неспецифических симптомов как тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, выраженная жажда, затруднение дыхания, дезориентация, немотивированная утомляемость или сонливость.

Если такие симптомы развиваются, пациенты должны быть незамедлительно обследованы для исключения кетоацидоза независимо от концентрации глюкозы в крови. При подозрении на кетоацидоз комбинацию метформин + эмпаглифлозин следует отменить, обследовать пациента и незамедлительно назначить лечение.

Более высокий риск развития ДКА при приеме комбинации метформин + эмпаглифлозин возможен у пациентов, находящихся на диете с очень низким содержанием углеводов (так как эта комбинация может дополнительно увеличить образование кетоновых тел), у пациентов с острым заболеванием, у пациентов с заболеваниями поджелудочной железы, предполагающими дефицит инсулина (например, СД1, панкреатит в анамнезе или операции на поджелудочной железе), при снижении дозы инсулина (включая неэффективную работу инсулиновой помпы), у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, пациентов с тяжелой дегидратацией и у пациентов с кетоацидозом в анамнезе. У таких пациентов комбинация метформин + эмпаглифлозин должна приниматься с осторожностью. У пациентов, получающих комбинацию метформин + эмпаглифлозин, следует рассмотреть вопрос о мониторинге кетоацидоза и временном прекращении приема препарата в клинических ситуациях, предрасполагающих к развитию кетоацидоза (например, длительное голодание из- за острого заболевания или хирургического вмешательства). В таких ситуациях следует рассмотреть вопрос о мониторинге кетонов, даже если прием комбинации метформин + эмпаглифлозин был прекращен.

Не рекомендуется возобновление терапии ингибиторами натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2) у пациентов, у которых на фоне их приема развился диабетический кетоацидоз, за исключением случаев, когда был четко установлен и исключен иной причинный фактор развития данного осложнения.

Лактоацидоз

Лактоацидоз - очень редкое, но серьезное метаболическое осложнение, как правило, выражающееся в ухудшении функции почек, кардиореспираторных заболеваниях или сепсисе. Острое нарушение функции почек сопровождается накоплением метформина, что повышает риск развития лактоацидоза.

В случае дегидратации (тяжелая диарея или рвота, лихорадка или снижение приема жидкости) следует временно прекратить прием метформина и связаться со своим врачом.

Лекарственные препараты, которые могут значительно ухудшить функцию почек (такие как гипотензивные препараты, диуретики и НПВП), должны назначаться с осторожностью у пациентов, принимающих метформин.

Другие сопутствующие факторы риска развития лактоацидоза - это чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность, неудовлетворительный контроль гликемии, кетоз, длительное голодание и любые состояния, сопровождающиеся гипоксией, а также совместный прием лекарственных препаратов, которые могут вызвать лактоацидоз.

Пациенты должны быть проинформированы о риске развития лактоацидоза.

Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе, мышечными судорогами, астенией и гипотермией с последующим развитием комы. В случае подозрительных симптомов, пациент должен прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу.

Диагностическое значение имеют изменения лабораторных показателей - снижение pH крови (< 7,35), повышение концентрации лактата в плазме (> 5 ммоль/л), увеличение дефицита анионов и повышение соотношения лактат/пируват. При подозрении на лактоацидоз прием препарата должен быть прекращен, а пациент немедленно госпитализирован.

Применение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств

Внутрисосудистое применение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств во время радиологических исследований может привести к почечной недостаточности и, соответственно, к накоплению метформина и риску возникновения лактоацидоза. Прием метформина необходимо отменить за 48 часов до или во время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и следует возобновлять не ранее чем через 48 часов после окончания исследования и только после того, как будет повторно оценена и признана нормальной функция почек.

Некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье)

При применении ингибиторов SGLT2, включая эмпаглифлозин, у пациентов и женского и мужского пола, сообщалось о случаях некротического фасциита промежности (также известного как гангрена Фурнье), редкой, но серьезной и опасной для жизни некротизирующей инфекции. Серьезные исходы включали госпитализацию, множественные хирургические вмешательства и смерть.

В случае если у пациента, принимающего комбинацию метформин + эмпаглифлозин, развиваются такие симптомы, как боль или болезненная чувствительность, покраснение, отек в области гениталий или промежности, лихорадка, недомогание, его необходимо обследовать на предмет наличия некротического фасциита. При подозрении на некротический фасциит должен быть прекращен прием комбинации метформин + эмпаглифлозин и должна быть назначена срочная терапия антибиотиками широкого спектра и, в случае необходимости, иссечение и удаление некротических тканей.

Влияние на функцию почек

Согласно механизму действия эффективность эмпаглифлозина зависит от функции почек.

Рекомендуется перед началом терапии и регулярно в последующем определять СКФ.

Комбинация метформин + эмпаглифлозин противопоказана пациентам с СКФ < 30 мл/мин/1,73 м², и прием препарата должен быть прекращен в случае наличия состояний, влияющих на функцию почек.

Функция сердца

Опыт применения комбинации сердечной недостаточностью кардиологической ассоциации метформин + эмпаглифлозин у пациентов с хронической сердечной недостаточностью класса I-II согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (New York Heart Association, NYHA) ограничен, и эмпаглифлозин никогда не применялся в клинических исследованиях с участием пациентов с хронической сердечной недостаточностью класса III-IV по NYHA. Сообщается, что в исследовании EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes) - исследование влияния эмпаглифлозина на исходы заболеваний сердечно­сосудистой системы и смертности от них среди пациентов с СД2 10,1 % пациентов на момент его начала страдали сердечной недостаточностью. При этом достигнутое среди них снижение смертности от острых сердечно-сосудистых расстройств было сопоставимо с таковым в общей группе участников исследования.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью со стабильными показателями гемодинамики комбинация метформин + эмпаглифлозин может приниматься при условии регулярного мониторинга функции сердца и почек. У пациентов с острой и хронической сердечной недостаточностью с нестабильными показателями гемодинамики прием комбинации метформин + эмпаглифлозин противопоказан, так как она содержит метформин.

Поражение печени

В ходе клинических исследований были получены сообщения о случаях поражения печени у пациентов, получавших эмпаглифлозин. Причинно-следственная взаимосвязь между применением эмпаглифлозина и поражением печени не установлена.

Повышение уровня гематокрита

Наблюдались случаи повышения уровня гематокрита на фоне терапии эмпаглифлозином.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте 75 лет и более имеется повышенный риск гиповолемии. Поэтому у таких пациентов комбинация метформин + эмпаглифлозин должна приниматься с осторожностью.

Поскольку метформин выделяется почками, а у лиц пожилого возраста имеется тенденция к снижению функции почек, применение комбинации метформин + эмпаглифлозин в пожилом возрасте должно сопровождаться регулярным контролем функции почек.

Применение у пациентов с риском гиповолемии

Согласно механизму действия прием ингибиторов SGLT2 может приводить к умеренному снижению артериального давления. Поэтому следует принимать препарат с осторожностью в тех случаях, когда снижение артериального давления нежелательно, например, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, пациентов, принимающих гипотензивные препараты (со случаями артериальной гипотензии в анамнезе), а также у пациентов старше 75 лет.

В случае если у пациента, принимающего комбинацию метформин + эмпаглифлозин, развиваются состояния, которые могут привести к потере жидкости (например, при заболеваниях ЖКТ), следует тщательно мониторировать состояние пациента, артериальное давление, а также контролировать гематокрит и электролитный баланс. Может потребоваться временное, вплоть до восстановления водного баланса, прекращение приема препарата.

Инфекции мочевыводящих путей

Частота развития таких нежелательных реакций, как инфекции мочевыводящих путей, была сопоставима при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг в комбинации с метформином и плацебо в комбинации с метформином и выше при применении эмпаглифлозина в дозе 10 мг в комбинации с метформином. Осложненные инфекции мочевыводящих путей, в том числе такие, как пиелонефрит и уросепсис, отмечались у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в пострегистрационных исследованиях. В случае развития осложненных инфекций мочевыводящих путей необходимо временное прекращение терапии.

Хирургические вмешательства

Прием комбинации метформин + эмпаглифлозин должен отменяться за 48 часов до планового хирургического вмешательства, осуществляющегося с использованием общей, спинальной или эпидуральной анестезии. Прием препарата может возобновляться не ранее чем через 48 часов после хирургического вмешательства или после возобновления перорального питания, и только при условии получения результатов повторной оценки функции почек, свидетельствующих об отсутствии ухудшений.

Витамин В12

Риск снижения уровня витамина В12 повышается с увеличением дозы метформина, продолжительности лечения и/или у пациентов с известными факторами риска развития дефицита витамина В12. В случае подозрения на дефицит витамина В12 (например, при анемии или нейропатии) следует контролировать уровень витамина В12 в сыворотке крови. Периодический мониторинг витамина В12 может потребоваться пациентам с факторами риска развития дефицита витамина В12. Терапию метформином следует продолжать до тех пор, пока она хорошо переносится и отсутствуют противопоказания, а необходимое корректирующее лечение дефицита витамина В12 проводится в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями.

Результаты лабораторного исследования мочи

Согласно механизму действия у пациентов, принимающих комбинацию метформин + эмпаглифлозин, определяется глюкоза в моче.

Увеличение частоты ампутаций нижних конечностей

В долгосрочных клинических исследованиях другого ингибитора SGLT2 наблюдалось увеличение частоты ампутаций нижних конечностей (преимущественно пальцев стоп). Неизвестно, вызывает ли терапия другими ингибиторами SGLT2 данное осложнение. Пациентам с сахарным диабетом, в том числе получающим комбинацию метформин + эмпаглифлозин, следует рекомендовать постоянный профилактический уход за стопами в обязательном порядке.

Исследований по влиянию комбинации метформин + эмпаглифлозин на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Однако в связи с возможным развитием гипогликемии (которая может проявляться в виде головной боли, сонливости, слабости, головокружения, спутанности сознания, раздражительности, голода, учащенного сердцебиения, потливости, панических атак), особенно при приеме комбинации метформин + эмпаглифлозин в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлорид/поливинилиденхлорид (ПВХ/ПВДХ) и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 30, 60, 90 или 180 таблеток в банку из полиэтилена низкого давления, укупоренную крышкой навинчиваемой из полиэтилена низкого давления и смеси из полиэтилена высокого давления и полиэтилена низкого давления с контролем первого вскрытия.

В банку помещают осушитель (силикагель) и вату медицинскую гигроскопическую.

Одну банку или 3, 6, 9 или 18 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток вместе с листком- вкладышем помещают в пачку из картона.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в оригинальной упаковке (пачке) для защиты от света.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

3 года.