Метформин + Эмпаглифлозин (Metformin + Empagliflozin)

Эмпаглифлозин - обратимый, высокоактивный, селективный и конкурентный ингибиторо натрийзависимого переносчика глюкозы типа 2 (SGLT2). SGLT2 - белок-переносчик, который отвечает за реабсорбцию глюкозы из почечных клубочков в кровоток. Ингибирование этого белка у пациентов с СД2 и гипергликемией приводит к выведению избытка глюкозы почками. Селективность эмпаглифлозина в 5000 раз превышает селективность натрийзависимого переносчика глюкозы типа 1 (SGLT1), ответственного за абсорбцию глюкозы в кишечнике.

Эмпаглифлозин обладает высокой селективностью в отношении других переносчиков глюкозы, ответственных за гомеостаз глюкозы в различных тканях.

Метформин - гипокликемическое средство класса бигуанидов, который способствует снижению базальной и постпрандиальной концентрации глюкозы в крови. Он не стимулирует секрецию инсулина и не вызывает гипогликемию. Основные механизмы действия метформина заключаются в снижении синтеза глюкозы в печени путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза, повышении чувствительности периферических рецепторов к инсулину и утилизации глюкозы клетками и замедлении всасывания глюкозы в кишечнике.

Эмпаглифлозин после приема внутрь быстро всасывается, Cmax эмпаглифлозина в плазме крови достигается через 1,5 ч. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику. Основной путь метаболизма эмпаглифлозина у человека - глюкуронидация с участием УДФ-ГТ (UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7). Наиболее часто выявляемыми метаболитами эмпаглифлозина являются три глюкуроновых конъюгата (2-О, 3-О и 6-О глюкуронид). Системное влияние каждого метаболита невелико (менее 10% от общего влияния эмпаглифлозина). T1/2 составляет примерно 12,4 ч. В случае применения эмпаглифлозина 1 раз в день устойчивая концентрация в плазме крови достигается после пятой дозы. Выведение происходит преимущественно через кишечник в неизмененном виде. Почками в неизмененном виде выводится только половина меченого эмпаглифлозина.

Метформин после приема внутрь абсорбируется из ЖКТ достаточно полно. Доля невсосавшегося метформина, обнаруженного в кале, составляет 20-30%. Cmax (примерно 2 мкг/мл или 15 мкмоль) в плазме достигается через 2,5 ч. Метформин быстро распределяется в ткани, практически не связывается с белками плазмы. Подвергается метаболизму в очень слабой степени, метаболитов в организме не обнаружено. Выводится преимущественно почками в неизмененном виде. T1/2 составляет приблизительно 6,5 ч.

Терапия сахарного диабета 2 типа у взрослых пациентов в качестве дополнения к диетотерапии и физическим упражнениям с целью улучшения гликемического контроля:

• при неудовлетворительном гликемическом контроле на фоне монотерапии метформином в максимально переносимой дозе;
• в комбинации с другими гипогликемическими препаратами при неудовлетворительном гликемическом контроле на фоне их совместного применения с метформином;
• у пациентов, которые ранее получали комбинированную терапию эмпаглифлозином и метформином в виде отдельных препаратов.

повышенная чувствительность к эмпаглифлозину, метформину или любому из вспомогательных веществ препарата;

сахарный диабет типа 1;

диабетический кетоацидоз;

диабетическая прекома, кома;

почечная недостаточность при СКФ <45 мл/мин/1,73 м2;

острые состояния, протекающие с риском развития нарушения функции почек: дегидратация (при диарее или рвоте), тяжелые инфекционные заболевания, шок;

клинически выраженные проявления острых или хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в т.ч. острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда);

печеночная недостаточность;

лактоацидоз;

острая алкогольная интоксикация, хронический алкоголизм;

применение в течение 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества;

соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут);

обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии;

беременность;

период грудного вскармливания;

возраст 85 лет и старше;

детский возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности).

заболевания ЖКТ, приводящие к потере жидкости; диабетический кетоацидоз (ДКА) в анамнезе; почечная недостаточность средней степени тяжести (СКФ 45-59 мл/мин/1,73 м2); применение в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином; хроническая сердечная недостаточность со стабильными гемодинамическими показателями; диета с очень низким содержанием углеводов; злоупотребление алкоголем; заболевания поджелудочной железы в анамнезе (панкреатит или операция на поджелудочной железе) или низкая секреторная активность β-клеток поджелудочной железы; при комбинированной терапии с инсулином - в случае снижения дозы инсулина; совместное применение с гипотензивными препаратами, диуретиками и НПВП; инфекции мочевыводящих путей; возраст старше 75 лет.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Внутрь, во время еды, с целью уменьшения нежелательных явлений со стороны ЖКТ, вызываемых метформином.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - кандидозный вагинит, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции, инфекции мочевыводящих путей (в т.ч. пиелонефрит и уросепсис)

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гипогликемия (при совместном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином); часто - жажда

Со стороны нервной системы: часто - нарушения вкусовых ощущений.

Со стороны ЖКТ: очень часто - снижение аппетита, диарея, тошнота, рвота, боль в животе.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - зуд, сыпь.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - увеличение мочеотделения.

Возможно развитие лактоацидоза, целесообразно применение гемодиализа.

Эмпаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и петлевых диуретиков, что, в свою очередь, может увеличить риск развития дегидратации и артериальной гипотензии. Инсулин и стимуляторы секреции инсулина. При совместном применении эмпаглифлозина с инсулином и стимуляторами секреции инсулина, такими как производные сульфонилмочевины, может повышаться риск возникновения гипогликемии.

Метформин является субстратом органических катионов OCT1 и OCT2. При совместном применении с метформином:

ингибиторы OCT1 (такие как верапамил) могут снизить гипогликемическое действие метформина;

индукторы OCT1 (такие как рифампицин) могут увеличить всасывание метформина в ЖКТ и усилить его гипогликемическое действие;

ингибиторы OCT2 (такие как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) могут снизить выведение метформина почками и привести к увеличению его концентрации в плазме крови;

ингибиторы OCT1 и OCT2 (такие как кризотиниб, олапариб) могут снизить гипогликемическое действие метформина.

Лекарственные препараты, которые могут значительно ухудшить функцию почек (такие как гипотензивные препараты, диуретики и НПВП), должны назначаться с осторожностью пациентам, принимающим метформин.