Элахейра (Elahere)

Действующее вещество: мирветуксимаб соравтансин.

Каждый мл концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит 5 мг мирветуксимаба соравтансина.

Каждый флакон с 20 мл препарата содержит 100 мг мирветуксимаба соравтансина.

Мирветуксимаб соравтансин представляет собой конъюгат антитела с лекарственным средством (ADC), направленный на FRa (рецепторы фолиевой кислоты альфа). ADC состоит из моноклонального антитела к FRa подтипа IgG1, полученного с помощью технологии рекомбинантной ДНК в клетках яичников китайского хомячка и присоединенного через расщепляемый линкер [4-(2-пиридинилдитио)-2-сульфо-1-(2,5-диоксо-1-пирролидиниловый) эфир бутановой кислоты] к майтанзиноиду DM4, антитубулиновому средству.

Мирветуксимаб соравтансин содержит в среднем 3,4 молекулы активного вещества DM4, связанного с антителом к FRα.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий, полисорбат.

Перечень вспомогательных веществ

Уксусная кислота ледяная

Полисорбат 20

Натрия ацетат тригидрат

Сахароза

Вода для инъекций.

Прозрачный или слегка опалесцирующий бесцветный раствор. Допускается наличие небольших аморфных белковых включений.

Мирветуксимаб соравтансин представляет собой конъюгат антитело - лекарственное средство. Антитело представляет собой гибридный IgG1, мишенью которого является рецептор фолиевой кислоты альфа (FRα). Функция антитела заключается в связывании с FRα, экспрессируемым на поверхности клеток рака яичников.

Лекарственное средство DM4 представляет собой ингибитор микротрубочек, присоединенный к антителу с помощью расщепляемого линкера. После связывания с FRa мирветуксимаб соравтансин интернализуется, после чего происходит внутриклеточное высвобождение DM4 путем протеолитического расщепления. DM4 разрушает сеть микротрубочек в клетке, что приводит к остановке клеточного цикла и апоптотической гибели клеток.

Электрофизиология сердца

В одобренной рекомендованной дозе мирветуксимаб соравтансин не вызывал среднего увеличения длительности интервала QTc на > 10 мс по результатам анализа влияния концентрации на длительность интервала QTc.

Клиническая эффективность и безопасность

Исследование IMGN853-0416 (MIRASOL)

Эффективность и безопасность мирветуксимаба соравтансина изучали в многоцентровом открытом рандомизированном сравнительном исследовании фазы III с контролем активным препаратом (IMGN853-0416), в которое были включены пациенты с платинорезистентным распространенным серозным эпителиальным раком яичника, первичным перитонеальным раком или раком фаллопиевой трубы высокой степени злокачественности, опухоли которых экспрессировали FRα, что определяли с помощью анализа FOLR1 (FOLR1-2.1) RxDx (≥ 75 % жизнеспособных клеток опухоли с умеренной (2) и/или высокой (3) интенсивностью иммуногистохимического (ИГХ) окрашивания мембран).

Платинорезистентное заболевание было определено как рецидив ЭРЯ в течение 6 месяцев после введения последней дозы препарата платины.

Из исследования были исключены пациенты с первичным заболеванием, рефрактерным к препаратам платины, пациенты с оценкой по критериям Восточной объединенной онкологической группы США (ECOG) ≥ 2 и пациенты с активными или хроническими заболеваниями роговицы, заболеваниями глаз, требующими постоянного лечения, периферической нейропатией ≥ 2-й степени или неинфекционной ИБЛ/пневмонитом.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1: 1 для получения препарата Элахейра, 6 мг/кг СИМТ, в/в (N = 227) в день 1 каждого 3-недельного цикла, или одного из следующих видов химиотерапии (N = 226) по решению исследователя до рандомизации:

• Паклитаксел (Рас) 80 мг/м², 1 р/нед в течение 4-недельного цикла;
• Пегилированный липосомальный доксорубицин (PLD) 40 мг/м², 1 р/4 нед;
• Топотекан (Topo) 4 мг/м² в дни 1, 8 и 15 каждые 4 недели или в течение 5 последовательных дней по 1,25 мг/м² с дней 1-5 1 р/3 нед.

Рандомизация была стратифицирована по числу предшествующих линий терапии (1 или 2 или 3) и по химиотерапии по выбору исследователя (ХВИ) (Рас или PLD или Topo). Лечение проводили до прогрессирования заболевания, смерти, отзыва согласия или развития непереносимой токсичности.

Первичным показателем эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП) заболевания по оценке исследователя с использованием критериев RECIST 1.1. Частота объективного ответа (ЧОО) и общая выживаемость (ОВ) были ключевыми вторичными показателями эффективности.

Всего было рандомизировано 453 пациента. Медиана возраста составила 63 года (диапазон: 29-88 лет) и пациенты были преимущественно европеоидной расы (66 %; 12 % монголоидной расы). У большинства пациентов (80 %) был зарегистрирован эпителиальный рак яичника; у 11 % рак фаллопиевой трубы; у 8 % - первичный перитонеальный рак; практически у всех (452 из 453) пациентов гистологический тип опухоли представлен серозным раком высокой степени злокачественности. Примерно половина пациентов (47 %) получили 3 предшествующих линии системной терапии, 39 % - 2 предшествующие линии и 14 % - 1 предшествующую линию. Большинство пациентов ранее получали ингибитор поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP) (55 %) и бевацизумаб (62 %). Бесплатиновый интервал после последней линии терапии составил ≤ 3 месяцев у 41 % пациентов и от 3 до 6 месяцев у 58 % пациентов. У пятидесяти пяти процентов (55 %) пациентов оценка функционального статуса по шкале ECOG составляла 0 баллов, а у 44 % - оценка по шкале ECOG составляла 1 балл.

Предварительный анализ продемонстрировал статистически значимое улучшение ВБП и ОВ у пациентов, рандомизированных для лечения препаратом Элахейра, по сравнению с химиотерапией ВИ.

В таблице 5 представлены сводные результаты оценки эффективности в исследовании IMGN853-0416 (MIRASOL).

Таблица 5. Результаты оценки эффективности в исследовании IMGN853-0416

* Предварительно установленный предел эффективности = 0,01313, 2-сторонний (с поправкой на фактическое число смертей 204).

Кривые Каплана-Мейера для ВБП (медиана наблюдения - 11,2 месяца) и ОВ (медиана наблюдения — 13,1 месяца) по оценке исследователя представлены на рисунке 1 и рисунке 2.

Рисунок 1. Кривая Каплана-Мейера для выживаемости без прогрессирования по группам лечения в исследовании MIRASOL назначенным (совокупность всех пациентов с назначенным лечением)

Рисунок 2. Кривая Каплана-Мейера для общей выживаемости по группам лечения в исследовании MIRASOL (совокупность всех пациентов с назначенным лечением)

По результатам дополнительного описательного анализа с медианой наблюдения 20,3 месяца результаты ОВ соотносились с результатами предварительного анализа.

Иммуногенность

Как правило, обнаруживались антитела к лекарственному препарату (АЛП). Доказательства влияния АЛП на фармакокинетику, эффективность или безопасность отсутствовали, однако данные по-прежнему ограничены.

Фармакокинетика была охарактеризована после того, как пациентам вводили мирветуксимаб соравтансин в дозах от 0,161 мг/кг до 8,71 мг/кг СИМТ (т. е. от 0,0268 до 1,45 раз превышающих одобренную рекомендуемую дозу 6 мг/кг СИМТ), если не указано иное.

В таблице 6 обобщены показатели воздействия мирветуксимаба соравтансина, неконъюгированного DM4 и его метаболита S-метил-DM4 у пациентов после первого цикла (3-недельного) терапии мирветуксимабом соравтансином 6 мг/кг. Максимальные концентрации мирветуксимаба соравтансина наблюдались ближе к концу внутривенной инфузии, тогда как максимальные концентрации неконъюгированного DM4 наблюдались на второй день после введения мирветуксимаба соравтансина, а максимальные концентрации S-метил-DM4 наблюдались примерно через 3 дня после введения мирветуксимаба соравтансина. Равновесные концентрации мирветуксимаба соравтансина, DM4 и S-метил-DM4 были достигнуты после 1 цикла лечения. Кумуляция мирветуксимаба соравтансина, DM4 и S-метил-DM4 после многократного введения мирветуксимаба соравтансина была минимальной.

Таблица 6. Показатели воздействия мирветуксимаба соравтансина, неконъюгированного DM4 и S-метил-DM4 после первого цикла лечения мирветуксимабом соравтансином 6 мг/кг

Сmах = максимальная концентрация; AUCtau = площадь под кривой «концентрация-время» в течение интервала дозирования (21 день).

Абсорбция

Мирветуксимаб соравтансин вводили путем внутривенной инфузии. Исследования других способов введения препарата не проводили.

Распределение

Средний (± SD) объем распределения мирветуксимаба соравтансина в равновесном состоянии составлял 2,63 (± 2,98) л. Связывание DM4 и S-метил-DM4 с белками плазмы крови человека составляло > 99 %, in vitro.

Биотрансформация

Предполагается, что компонент моноклонального антитела мирветуксимаба соравтансина будет метаболизироваться до небольших пептидов путем катаболизма.

Неконъюгированный DM4 и S-метил-DM4 подвергаются метаболизму изоферментом CYP3A4. В плазме крови человека DM4 и S-метил-DM4 были определены как основные циркулирующие метаболиты, на долю которых приходилось примерно 0,4 % и 1,4 % от AUC мирветуксимаба соравтансина соответственно.

Элиминация

Средний (± SD) общий плазменный клиренс мирветуксимаба соравтансина составлял 18,9 (± 9,8) мл/час. Среднее значение конечного периода полувыведения мирветуксимаба соравтансина после введения первой дозы составляло 4,9 дня. Для неконъюгированного DM4 средний (± SD) общий плазменный клиренс составлял 14,5 (± 4,5) мл/час, и среднее значение конечного периода полувыведения составляло 2,8 дня. Для S-метил-DM4 средний (± SD) общий плазменный клиренс составлял 5,3 (± 3,4) л/час, и среднее значение конечного периода полувыведения составляло 5,1 дней.

В исследованиях in vitro и доклинических исследованиях in vivo показано, что DM4 и S- метил-ОМ4 первично метаболизируются изоферментом CYP3A4 и выводятся путем желчевыделения в кал.

Особые группы пациентов

Клинически значимых различий в фармакокинетике мирветуксимаба соравтансина в зависимости от возраста (от 32 до 89 лет), расы (европеоидная, негроидная или монголоидная), массы тела (от 36 до 136 кг), наличия печеночной недостаточности легкой степени (уровень общего билирубина ≤ ВГН и любой показатель активности АСТ > ВГН, или уровень общего билирубина > 1-1,5 ВГН и любая активность АСТ) или наличия почечной недостаточности легкой или средней степени (CLcr ≥ 30 и < 90 мл/мин) выявлено не было.

Фармакокинетика мирветуксимаба соравтансина у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени (уровень общего билирубина > 1,5 ВГН при любой активности АСТ) или почечной недостаточностью тяжелой степени (CLcr от 15 до 30 мл/мин) неизвестна.

Исследования взаимодействия с лекарственными препаратами

Исследования in vitro

Ферменты цитохрома P450 (CYP): неконъюгированный DM4 представляет собой зависимый от времени ингибитор изофермента CYP3A4. Неконъюгированные DM4 и S- метил-ОМ4 не являются прямыми ингибиторами изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A. DM4 и S-метил-DM4 не являются индукторами изоферментов CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.

Системы переносчиков: неконъюгированные DM4 и S-метил-DM4 являются субстратами P-gp, но не являются ингибиторами P-gp.

Данные доклинической безопасности

Доклинические фармакологические и/или токсикологические исследования

Органы-мишени, идентифицированные при однократном введении мирветуксимаба соравтансина яванским макакам, ограничены кожей и степенью выработки клеток костного мозга и лимфоидных тканей. При многократном введении яванским макакам и голландским кроликам также были показаны офтальмологические изменения, включая микрокисты роговицы, пигментацию, разрежение и дегенерацию/некроз эпителия роговицы. Эти изменения зависели от интенсивности дозы (доза и схема введения), при этом при 3-недельном режиме дозирования (клиническая схема применения) отмечали меньшее общее число изменений и разрешение этих изменений.

Мутагенность

DM4 и S-метил-DM4 не обладали мутагенным действием по результатам анализа обратных мутаций у бактерий (тест Эймса). DM4 и S-метил-DM4 приводили к образованию микроядер в полихроматических эритроцитах.

Канцерогенность

Исследований канцерогенности мирветуксимаба соравтансина или DM4 не проводили.

Влияние на фертильность

Исследований влияния мирветуксимаба соравтансина или DM4 на фертильность не проводили. Данные о влиянии препарата Элахейра на фертильность у человека отсутствуют. Однако, учитывая, что механизм действия препарата Элахейра приводит к разрушению микротрубочек и гибели быстро делящихся клеток, существует вероятность влияния лекарственного препарата на фертильность.

Препарат Элахейра в виде монотерапии показан к применению для лечения взрослых пациентов с резистентным к препаратам платины серозным эпителиальным раком яичника, фаллопиевой трубы или первичным перитонеальным раком высокой степени злокачественности с положительным статусом по рецепторам фолиевой кислоты альфа (FRα), которые получили от одной до трех предшествующих схем системной терапии.

Гиперчувствительность к мирветуксимабу соравтансину или к любому из вспомогательных веществ.

Женщины с детородным потенциалом

Перед началом лечения мирветуксимабом соравтансином необходимо исключить беременность у пациенток с детородным потенциалом.

Пациентки с детородным потенциалом должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения мирветуксимабом соравтансином и в течение 7 месяцев после введения последней дозы.

Беременность

На основании механизма действия мирветуксимаб соравтансин может нанести вред эмбриону и плоду при введении беременной пациентке, поскольку он содержит генотоксичное соединение (DM4) и воздействует на активно делящиеся клетки. Известно, что иммуноглобулин G (IgG) человека проникает через плацентарный барьер; следовательно, мирветуксимаб соравтансин может передаваться от беременной пациентки к развивающемуся плоду. Отсутствуют доступные данные о применении мирветуксимаба соравтансина у беременных женщин для определения риска, связанного с применением препарата. Исследований репродуктивной или онтогенетической токсичности мирветуксимаба соравтансина на животных не проводили.

Применение препарата Элахейра у беременных женщин не рекомендуется, и пациентки должны быть проинформированы о потенциальном риске для плода, если они забеременели или хотят забеременеть. Забеременевшие пациентки должны немедленно обратиться к своему врачу. Если пациентка забеременела во время лечения препаратом Элахейра или в течение 7 месяцев после введения последней дозы, рекомендуется тщательный мониторинг.

Лактация

Неизвестно, проникает ли мирветуксимаб соравтансин/метаболиты в годное молоко у человека. Нельзя исключить риск для новорожденного/ребенка, находящегося на грудном вскармливании, поскольку известно, что иммуноглобулин G (IgG) человека проникает в грудное молоко. Не следует кормить ребенка грудью во время применения препарата Элахейра и в течение 1 месяца после введения последней дозы.

Исследований влияния мирветуксимаба соравтансина или DM4 на фертильность не проводили. Данные о влиянии препарата Элахейра на фертильность у человека отсутствуют. Однако, учитывая, что механизм действия препарата Элахейра подразумевает разрушение микротрубочек и гибель быстро делящихся клеток, существует вероятность влияния лекарственного препарата на фертильность.

Препарат Элахейра следует применять только под контролем врача, квалифицированного в области противоопухолевой терапии.

Отбор пациентов

Пациенты, которым подходит лечение препаратом Элахейра, должны иметь статус FRa в опухоли, определенный как показатель ≥ 75 % жизнеспособных опухолевых клеток с умеренным (2+) и/или высокоинтенсивным (3+) окрашиванием мембран при иммуногистохимическом (ИГХ) исследовании, определяемый с помощью подходящей системы для диагностики in vitro (IVD) или с помощью альтернативного валидированного метода определения.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата Элахейра составляет 6 мг/кг на основании скорректированной идеальной массы тела (СИМТ) один раз в 3 недели (21-дневный цикл) в виде внутривенной инфузии до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности. Дозирование на основе СИМТ снижает вариабельность воздействия на пациентов с недостаточной или избыточной массой тела.

Общую дозу препарата Элахейра рассчитывают на основе СИМТ каждого пациента по следующей формуле:

СИМТ = идеальная масса тела (ИМТ [кг]) + 0,4 х (фактическая масса тела [кг] - ИМТ) ИМТ [кг] для женщин = 0,9 х рост [см] - 92

Для пациентки женского пола с ростом 165 см и массой тела 80 кг

Премедикация

Для снижения частоты и тяжести инфузионных реакций, тошноты и рвоты перед каждой инфузией препарата Элахейра следует применять препараты для премедикации, указанные в таблице 1.

Таблица 1. Премедикация перед каждой инфузией препарата Элахейра

Для пациентов, у которых развивается тошнота и/или рвота, в дальнейшем можно рассмотреть возможность применения дополнительных противорвотных средств при необходимости.

Для пациентов с инфузионными реакциями > 2-й степени следует рассмотреть возможность дополнительной премедикации дексаметазоном в дозе 8 мг два раза в сутки (2 р/сут) (или эквивалентным средством) за день до введения препарата Элахейра.

Офтальмологическое обследование и премедикация

Офтальмологическое обследование

Следует провести офтальмологическое обследование, включающее проверку остроты зрения и исследование с помощью щелевой лампы, до начала лечения препаратом Элахейра, а также в случае, если у пациента развиваются какие-либо новые или ухудшаются присутствующие симптомы со стороны органа зрения до введения следующей дозы. У пациентов с нежелательными реакциями ≥ 2-й степени следует проводить дополнительные офтальмологические обследования как минимум каждый второй цикл и по клиническим показаниям до исчезновения симптомов или возвращения к исходному состоянию.

Глюкокортикостероиды для местного офтальмологического применения

Пациентам, у которых при обследовании с помощью щелевой лампы обнаружены признаки нежелательных реакций со стороны роговицы (кератопатии) ≥ 2-й степени, рекомендуется вторичная профилактика глюкокортикостероидами для местного офтальмологического применения при последующих циклах терапии препаратом Элахейра, если только офтальмолог не определит, что риски превышают пользу такой терапии.

Пациентов следует проинструктировать о применении глюкокортикостероидов в форме глазных капель в день инфузии и в течение следующих 7 дней каждого последующего цикла терапии препаратом Элахейра (см. таблицу 3).

Пациентам следует рекомендовать подождать не менее 15 минут после местного применения офтальмологического препарата из группы глюкокортикостероидов перед закапыванием увлажняющих глазных капель.

Во время лечения местными глюкокортикостероидами для офтальмологического применения следует регулярно проводить контроль внутриглазного давления и проводить осмотр с помощью щелевой лампы.

Увлажняющие глазные капли

Пациентов следует проинструктировать об использовании увлажняющих глазных капель на протяжении всего курса лечения препаратом Элахейра.

Коррекция дозы

Пациентов следует проинструктировать о необходимости сообщать лечащему врачу о появлении любых новых или усугублении уже имеющихся симптомов перед началом каждого цикла терапии.

Пациентам, у которых появляются новые или усугубляются присутствующие симптомы со стороны глаз, перед применением препарата следует провести офтальмологическое обследование. Лечащий врач должен изучить отчет об офтальмологическом обследовании пациента до введения препарата и определить дозу препарата Элахейра, исходя из тяжести изменений в наиболее сильно пораженном глазу.

В таблицах 2 и 3 представлены соответственно рекомендации о снижении и коррекции дозы в случае развития нежелательных реакций.

Таблица 2. Схема снижения дозы

* Полностью прекратить лечение у пациентов, которые не переносят дозу 4 мг/кг СИМТ.

Таблица 3. Коррекция дозы при развитии нежелательных реакций

* Для нежелательных реакций использовались общие терминологические критерии Национального института онкологии (NCI CTCAE) версии 5.0.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Не требуется коррекция дозы препарата Элахейра у пациентов в возрасте ≥ 65 лет.

Пациенты с почечной недостаточностью

Не требуется коррекция дозы препарата Элахейра у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина [CLcr] от 30 до < 90 мл/мин).

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (CLcr от 15 до < 30 мл/мин) или с терминальной стадией почечной недостаточности применение препарата Элахейра не изучалось, поэтому невозможно дать рекомендации о режиме дозирования.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не требуется коррекция дозы препарата Элахейра у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (уровень общего билирубина ≤ верхней границы нормы [ВГН] и активность аспартатаминотрансферазы [АСТ] > ВГН, или уровень общего билирубина > 1-1,5 ВГН при любой активности АСТ) (см. раздел 5.2).

Препарат Элахейра не следует применять у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени (уровень общего билирубина > 1,5 ВГН при любой активности АСТ).

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Элахейра у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат Элахейра вводят путем внутривенной инфузии со скоростью 1 мг/мин. При хорошей переносимости через 30 минут скорость инфузии может быть увеличена до 3 мг/мин. При хорошей переносимости через 30 минут при скорости 3 мг/мин скорость инфузии может быть увеличена до 5 мг/мин.

Для внутривенной инфузии препарат Элахейра необходимо развести в 5 % растворе декстрозы.

Препарат Элахейра необходимо вводить только путем внутривенной инфузии с использованием встроенного фильтра из полиэфирсульфона (ПЭС) с размером пор 0,2 или 0,22 мкм.

Меры предосторожности, принимаемые перед применением препарата или при работе с ним

Данный лекарственный препарат содержит цитотоксический компонент, который ковалентно связан с моноклональным антителом.

Препарат Элахейра представляет собой цитотоксический лекарственный препарат.

Соблюдайте соответствующие специальные процедуры при манипуляциях с препаратом и его утилизации.

Приготовление

• Рассчитайте дозу (мг) (на основании СИМТ пациента), общий объем (мл) необходимого раствора и нужное количество флаконов препарата Элахейра. Для получения полной дозы потребуется более одного флакона.
• Извлеките флаконы препарата Элахейра из холодильника и дайте им нагреться до комнатной температуры.
• Парентеральные лекарственные средства перед введением следует визуально оценить на наличие механических включений и изменение цвета, если это позволяют раствор и флакон. Препарат Элахейра представляет собой прозрачный или слегка опалесцирующий бесцветный раствор.
• Лекарственный препарат не следует использовать при изменении цвета или помутнении раствора или при наличии механических включений.
• Осторожно вращая, проверьте каждый флакон, прежде чем отбирать рассчитанный объем препарата Элахейра для последующего разведения. Не встряхивайте флакон.
• Используя асептический метод, отберите рассчитанный объем препарата Элахейра для последующего разведения.
• Препарат Элахейра не содержит консервантов и предназначен только для однократного введения. Утилизируйте неиспользованный раствор, оставшийся во флаконе.

Разведение

• Перед введением препарат Элахейра необходимо развести 5 % раствором декстрозы до конечной концентрации от 1 до 2 мг/мл.
• Препарат Элахейра несовместим с 0,9 % раствором натрия хлорида. Препарат Элахейра нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами или растворами для внутривенного введения.
• Определите объем 5 % раствора декстрозы, необходимый для достижения конечной концентрации активного вещества в разбавленном растворе. Удалите избыток 5 % раствора декстрозы из предварительно заполненного пакета для внутривенного раствора или добавьте рассчитанный объем 5 % раствора декстрозы в стерильный пустой пакет для внутривенного раствора. Затем добавьте рассчитанный объем дозы препарата Элахейра в пакет для внутривенного раствора.
• Аккуратно перемешайте разбавленный раствор, медленно переворачивая пакет несколько раз, чтобы обеспечить равномерное перемешивание. Не встряхивайте и не взбалтывайте.
• Если разбавленный инфузионный раствор не используется сразу, храните его в соответствии с инструкциями, представленными в разделе 6.3. При хранении препарата в холодильнике, перед введением дайте инфузионному пакету нагреться до комнатной температуры. После извлечения из холодильника вводите разбавленные инфузионные растворы в течение 8 часов (включая время инфузии).
• Не замораживайте приготовленный инфузионный раствор.

Введение

• Перед введением препарата визуально осмотрите пакет для внутривенных инфузий с препаратом Элахейра на предмет механических включений и изменения цвета.
• Перед введением препарата Элахейра введите препараты для премедикации.
• Вводите препарат Элахейра только путем внутривенной инфузии с использованием встроенного фильтра из полиэфирсульфона (ПЭС) с размером пор 0,2 или 0,22 мкм. Не заменяйте его другими мембранными материалами.
• Следует избегать использования изделий для введения, содержащих ди-2-этилгексилфталат (ДЭГФ).
• Вводите начальную дозу путем внутривенной инфузии со скоростью 1 мг/мин. При хорошей переносимости через 30 минут при скорости 1 мг/мин скорость инфузии может быть увеличена до 3 мг/мин. При хорошей переносимости через 30 минут при скорости 3 мг/мин скорость инфузии может быть увеличена до 5 мг/мин.
• Если при введении предыдущей дозы не возникло инфузионных реакций, последующие инфузии следует начинать с максимально переносимой скорости и, исходя из переносимости, увеличивать до максимальной скорости инфузии 5 мг/мин.
• После инфузии промойте капельницу 5 % раствором декстрозы, чтобы обеспечить доставку полной дозы препарата. Не используйте для промывания другие растворы для внутривенного введения.

Резюме профиля безопасности

Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями при применении мирветуксимаба соравтансина были нечеткость зрения (43 %), тошнота (41 %), диарея (39 %), утомляемость (35 %), боль в животе (30 %), кератопатия (29 %), синдром сухого глаза (27 %), запор (26 %), рвота (23 %), снижение аппетита (22 %), периферическая нейропатия (20 %), головная боль (19 %), астения (18 %), повышение активности АСТ (16 %) и артралгия (16 %).

Наиболее часто встречающимися серьезными нежелательными реакциями были пневмонит (4 %), непроходимость тонкой кишки (3 %), кишечная непроходимость (3 %), плевральный выпот (2 %), боль в животе (2 %), обезвоживание (1 %), запор (1 %), тошнота (1 %), асцит (1 %) и тромбоцитопения (< 1 %).

Нежелательными реакциями, которые чаще всего приводили к снижению дозы или отсрочке введения препарата, были нечеткость зрения (17 %), кератопатия (10 %), синдром сухого глаза (5 %), нейтропения (5 %), кератит (4 %), катаракта (3 %), снижение остроты зрения (3 %), тромбоцитопения (3 %), периферическая нейропатия (3 %) и пневмонит (3 %).

Полное прекращение лечения препаратом из-за развития нежелательных реакций зарегистрировано у 12 % пациентов, получавших мирветуксимаб соравтансин, включая наиболее часто встречавшиеся желудочно-кишечные нарушения (4 %), нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (4 %), нарушения со стороны крови и лимфатической системы (1 %), нарушения со стороны нервной системы (1 %) и нарушения со стороны органа зрения (1 %).

Табличное резюме нежелательных реакций

Частота нежелательных реакций основана на объединенных данных 4 клинических исследований, включавших 682 пациентов с эпителиальным раком яичника, фаллопиевой трубы или первичным перитонеальным раком (в совокупности обозначаемыми как эпителиальный рак яичника (ЭРЯ)), получавших лечение мирветуксимабом соравтансином, 6 мг/кг СИМТ, один раз в 3 недели. Медиана продолжительности лечения мирветуксимабом соравтансином составила 19,1 недель (диапазон: 3, 132 недели).

Частота развития нежелательных реакций в клинических исследованиях основана на частоте развития нежелательных явлений, связанных с любой причиной, для которых после тщательной оценки причинно-следственная связь между лекарственным средством и нежелательным явлением была классифицирована как по меньшей мере обоснованно возможная.

Частота встречаемости нежелательных реакций определяется как очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Нежелательные реакции внутри каждой группы, где это применимо, представлены в порядке убывания серьезности.

Таблица 4. Табличное резюме нежелательных реакций всех степеней тяжести у пациентов, получавших мирветуксимаб соравтансин в клинических исследованиях

¹ Групповой термин «периферическая нейропатия» включает гипестезию, периферическую нейропатию, нейротоксичность, парестезию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсомоторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию (см. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций»).

² Групповой термин «кератопатия» включает кисту роговицы, отложения в роговице, нарушение со стороны роговицы, микрокисты эпителия роговицы, дефект эпителия роговицы, эрозию роговицы, помутнение роговицы, пигментацию роговицы, кератит, интерстициальный кератит, кератопатию, дефицит стволовых клеток лимба и точечный кератит (см. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций»).

³ Групповой термин «катаракта» включает катаракту, кортикальную катаракту и ядерную катаракту (см. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций»).

⁴ Групповой термин явления «нечеткость зрения» включает нарушение аккомодации, диплопию, гиперметропию, пресбиопию, нарушение рефракции, нечеткость зрения, зрительное расстройство, снижение остроты зрения и плавающие помутнения в стекловидном теле (см. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций»).

⁵ Групповой термин «синдром сухого глаза» включает синдром сухого глаза и уменьшение слезоотделения (см. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций»).

⁶ Групповой термин «дискомфорт в глазу» включает раздражение глаза, зуд в глазу, ощущение инородного тела в глазу и дискомфорт в глазу (см. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций»).

⁷ Групповой термин «пневмонит» включает интерстициальную болезнь легких, организующуюся пневмонию, пневмонит, фиброз легких и дыхательную недостаточность (см. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций»).

⁸ Групповой термин «боль в животе» включает дискомфорт в животе, боль в животе, боль в нижней части живота и боль в верхней части живота.

⁹ Групповой термин «инфузионная реакция/гиперчувствительность» включает результаты узкого запроса MedDRA на гиперчувствительность, а также гиперемию, эритему, эритему века.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения со стороны органа зрения

Нежелательные реакции со стороны органа зрения (групповые термины) возникли у 59 % пациентов с ЭРЯ, получавших лечение мирветуксимабом соравтансином. У одиннадцати процентов (11 %) пациентов развивались нежелательные реакции со стороны органа зрения 3-й степени, и у < 1 % - 4-й степени. Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями со стороны органа зрения ≥ 3-й степени были нечеткость зрения и кератопатия (оба по 5 %, групповые термины) и катаракта (4 %).

Медиана времени до появления первой нежелательной реакции со стороны органа зрения составляла 5,1 недели (диапазон: от 0,1 до 68,6). Среди пациентов, у которых развивались явления со стороны органа зрения, у 53 % они полностью разрешились (степень 0) и у 38 % наблюдалось частичное улучшение (определено как уменьшение тяжести на одну или несколько степеней по сравнению с худшей оценкой). По последним данным оценки, 0,3 % (2/682) пациентов имели нежелательные реакции со стороны органа зрения ≥ 3-й степени (1 пациент со снижением остроты зрения 3-й степени и 1 пациент с катарактой 4-й степени).

Нежелательные реакции со стороны органа зрения приводили к задержке введения препарата у 24 % пациентов и к снижению дозы у 15 % пациентов. Нежелательные реакции со стороны органа зрения приводили к полному прекращению лечения мирветуксимабом соравтансином у 1 % пациентов.

Пневмонит

Пневмонит (групповые термины) возникал у 10 % пациентов с ЭРЯ, получавших лечение мирветуксимабом соравтансином, включая 0,9 % (6/682) пациентов с явлениями 3-й степени и 0,2 % (1/682) пациентов с явлением 4-й степени. Два пациента (0,3 %) умерли вследствие дыхательной недостаточности. Один пациент (0,2 %) умер вследствие дыхательной недостаточности на фоне пневмонита 1-й степени и метастазов в легких, подтвержденных при вскрытии. Один пациент (0,2 %) умер вследствие дыхательной недостаточности неизвестной этиологии без сопутствующего пневмонита.

Медиана времени до начала пневмонита составляла 18,1 недели (диапазон: от 1,6 до 97,0). Пневмонит приводил к задержке введения мирветуксимаба соравтансина у 3 %, снижению дозы у 1 % и полному прекращению лечения у 3 % пациентов.

Периферическая нейропатия

В клинических исследованиях периферическая нейропатия (групповые термины) развивалась у 36 % пациентов с ЭРЯ, получавших лечение мирветуксимабом соравтансином; у 3 % пациентов наблюдалась периферическая нейропатия 3-й степени.

Медиана времени до начала периферической нейропатии составляла 5,9 недель (диапазон: от 0,1 до 126,7). Периферическая нейропатия приводила к задержке введения мирветуксимаба соравтансина у 2 %, снижению дозы у 4 % и полному прекращению лечения у 0,7 % пациентов.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Эл. почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт: www.roszdravnadzor.gov.ru

Лечение/антидот при передозировке мирветуксимаба соравтансина неизвестны. В случае передозировки следует осуществлять наблюдение за пациентом для выявления любых признаков или симптомов нежелательных реакций и проведения соответствующей поддерживающей терапии.

Клинические исследования лекарственного взаимодействия с препаратом Элахейра не проводились.

DM4 является субстратом изофермента CYP3A4. Сопутствующее применение препарата Элахейра с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 может увеличить воздействие неконъюгированного DM4, что может повышать риск развития нежелательных реакций при применении препарата Элахейра. При невозможности избежать сопутствующего применения с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, церитиниб, кларитромицин, кобицистат, иделалисиб, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, позаконазол, ритонавир, телитромицин, вориконазол), пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития нежелательных реакций. Сильные индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин) могут снижать воздействие неконъюгированного DM4.

Несовместимость

Препарат Элахейра несовместим с 0,9 % раствором натрия хлорида.

Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением упомянутых в разделе "Инструкция по использованию препарата".

▼ Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию по безопасности. Мы обращаемся к специалистам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов следует четко записывать название и номер серии вводимого препарата.

Нарушения со стороны органа зрения

Мирветуксимаб соравтансин может вызывать тяжелые нежелательные реакции со стороны органа зрения, включая зрительное расстройство (преимущественно нечеткость зрения), кератопатию (нарушения со стороны роговицы), синдром сухого глаза, фотофобию и боль в глазах.

Перед началом лечения мирветуксимабом соравтансином пациенты должны быть направлены к офтальмологу для проведения офтальмологического обследования.

Перед началом каждого цикла пациенту следует рекомендовать сообщать лечащему врачу или квалифицированному специалисту о любых новых или усугубляющихся симптомах со стороны глаз.

При появлении симптомов со стороны глаз следует провести офтальмологическое обследование, проанализировать отчет о результатах офтальмологического обследования пациента и скорректировать дозу мирветуксимаба соравтансина в зависимости от степени тяжести нарушений.

Во время лечения мирветуксимабом соравтансином рекомендуется использовать увлажняющие глазные капли. Пациентам, у которых развились нежелательные реакции со стороны роговицы ≥ 2-й степени, рекомендуется использовать глюкокортикостероиды для местного офтальмологического применения.

Врач должен наблюдать за пациентами на предмет офтальмологической токсичности и, в зависимости от степени тяжести и продолжительности нежелательных реакций со стороны органа зрения, прервать лечение, уменьшить дозу препарата или полностью прекратить лечение мирветуксимабом соравтансином.

Пациентам следует рекомендовать не использовать контактные линзы во время лечения мирветуксимабом соравтансином, если это не рекомендовано врачом.

Пневмонит

У пациентов, получающих мирветуксимаб соравтансин, может развиться тяжелая, угрожающая жизни или приводящая к смертельному исходу интерстициальная болезнь легких (ИБЛ), включая пневмонит.

Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления легочных признаков и симптомов пневмонита, которые могут включать гипоксию, кашель, одышку или интерстициальные инфильтраты при проведении рентгенологического исследования. Инфекционные, неопластические и другие причины таких симптомов должны быть исключены с помощью соответствующих исследований.

Лечение мирветуксимабом соравтансином следует приостановить у пациентов, у которых развивается стойкий или рецидивирующий пневмонит 2-й степени, до тех пор, пока симптомы не уменьшатся до ≤ 1-й степени, также следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата. Лечение мирветуксимабом соравтансином должно быть полностью прекращено у всех пациентов с пневмонитом 3-й или 4-й степени. Пациенты с бессимптомным течением заболевания могут продолжать лечение мирветуксимабом соравтансином под тщательным наблюдением.

Периферическая нейропатия

При применении мирветуксимаба соравтансина может возникать периферическая нейропатия, включая реакции ≥ 3-й степени.

За пациентами следует наблюдать для выявления признаков и симптомов нейропатии, таких как парестезия, ощущение покалывания или жжения, нейропатическая боль, мышечная слабость или дизестезия. У пациентов с возникновением или усугублением периферической нейропатии лечение мирветуксимабом соравтансином следует приостановить, уменьшить дозу или полностью прекратить применение препарата в зависимости от тяжести периферической нейропатии.

Токсичность для эмбриона и плода

На основании механизма действия мирветуксимаб соравтансин может нанести вред эмбриону и плоду при введении беременной пациентке, поскольку он содержит генотоксичное соединение (DM4) и воздействует на активно делящиеся клетки.

Пациентки с детородным потенциалом должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения мирветуксимабом соравтансином и в течение 7 месяцев после введения последней дозы.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на флакон, то есть, по сути, не содержит натрия.

Данный лекарственный препарат содержит 2,11 мг полисорбата 20 в каждом флаконе.

Препарат Элахейра оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов необходимо проинструктировать о том, что если во время лечения у них возникают нарушения зрения, периферическая нейропатия, утомляемость или головокружение, им не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами до полного подтвержденного разрешения симптомов.

По 20 мл во флаконы из бесцветного стекла типа I. Флаконы укупорены резиновой пробкой и алюминиевым колпачком с пластиковой отрывной крышечкой синего цвета. По 1 флакону вместе с листком-вкладышем помещают в картонную пачку с картонным вкладышем. Картонная пачка может быть снабжена стикером для контроля первого вскрытия.

Хранить в холодильнике (2 - 8 °С) в оригинальной упаковке (картонной пачке) для защиты от света. Не замораживать. Не встряхивать.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить (утилизировать) в соответствии с требованиями законодательства государств-членов Евразийского экономического союза.

Невскрытый флакон

5 лет.

Разведенный раствор

Химическая и физическая стабильность готового к применению лекарственного препарата была продемонстрирована в течение 8 часов при температуре 15-25 °C или в течение 24 часов при температуре 2-8 °C и последующих 8 часов при температуре 15-25 °C.

С микробиологической точки зрения препарат подлежит немедленному применению. Если препарат не введен немедленно, хранение готового к применению препарата и обеспечение условий до введения является обязанностью пользователя, в целом не должно превышать 8 часов при температуре 15-25 °C или 24 часов при температуре 2-8°C с последующим хранением в течение 8 часов при температуре не выше 25°C, если разведение не осуществлялось в проверенных и валидированных асептических условиях.