Мирветуксимаб соравтансин

Мирветуксимаб соравтансин представляет собой конъюгат антитело — лекарственное средство. Антитело представляет собой гибридный IgG1, мишенью которого является рецептор фолиевой кислоты альфа (FRa). Функция антитела заключается в связывании с FRa, экспрессируемым на поверхности клеток рака яичников. Лекарственное средство DM4 представляет собой ингибитор микротрубочек, присоединенный к антителу с помощью расщепляемого линкера. После связывания с FRa мирветуксимаб соравтансин интернализуется, после чего происходит внутриклеточное высвобождение DM4 путем протеолитического расщепления. DM4 разрушает сеть микротрубочек в клетке, что приводит к остановке клеточного цикла и апоптотической гибели клеток. Электрофизиология сердца. В одобренной рекомендованной дозе мирветуксимаб соравтансин не вызывал среднего увеличения длительности интервала QTc на > 10 мс по результатам анализа влияния концентрации на длительность интервала QTc. Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность и безопасность мирветуксимаба соравтансина изучали в многоцентровом открытом рандомизированном сравнительном исследовании фазы III с контролем активным препаратом (IMGN853-0416 / MIRASOL), в которое были включены пациенты с платинорезистентным распространенным серозным эпителиальным раком яичника, первичным перитонеальным раком или раком фаллопиевой трубы высокой степени злокачественности, опухоли которых экспрессировали FRa. Всего было рандомизировано 453 пациента. Медиана возраста составила 63 года (диапазон: 29-88 лет). Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения мирветуксимаба соравтансина 6 мг/кг СИМТ в/в в день 1 каждого 3-недельного цикла или одного из видов химиотерапии по выбору исследователя (паклитаксел, пегилированный липосомальный доксорубицин или топотекан). Предварительный анализ продемонстрировал статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) у пациентов, получавших мирветуксимаб соравтансин, по сравнению с химиотерапией. Медиана ВБП составила 5,62 месяца (95 % ДИ: 4,34; 5,95) по сравнению с 3,98 месяца (95 % ДИ: 2,86; 4,47) в группе химиотерапии (ОР 0,65; 95 % ДИ: 0,521; 0,808; p < 0,0001). Медиана ОВ составила 16,46 месяца (95 % ДИ: 14,46; 24,57) по сравнению с 12,75 месяца (95 % ДИ: 10,91; 14,36) в группе химиотерапии (ОР 0,67; 95 % ДИ: 0,504; 0,885; p = 0,0046). Иммуногенность. Как правило, обнаруживались антитела к лекарственному препарату (АЛП). Доказательства влияния АЛП на фармакокинетику, эффективность или безопасность отсутствовали, однако данные по-прежнему ограничены.

Фармакокинетика была охарактеризована после того, как пациентам вводили мирветуксимаб соравтансин в дозах от 0,161 мг/кг до 8,71 мг/кг СИМТ (т. е. от 0,0268 до 1,45 раз превышающих одобренную рекомендуемую дозу 6 мг/кг СИМТ).

Всасывание. Мирветуксимаб соравтансин вводили путем внутривенной инфузии. Максимальные концентрации мирветуксимаба соравтансина наблюдались ближе к концу внутривенной инфузии, тогда как максимальные концентрации неконъюгированного DM4 наблюдались на второй день после введения, а максимальные концентрации S-метил-DM4 наблюдались примерно через 3 дня после введения. Равновесные концентрации мирветуксимаба соравтансина, DM4 и S-метил-DM4 были достигнуты после 1 цикла лечения. Кумуляция мирветуксимаба соравтансина, DM4 и S-метил-DM4 после многократного введения была минимальной. Средние показатели воздействия после первого цикла лечения мирветуксимабом соравтансином 6 мг/кг: Cmax мирветуксимаба соравтансина — 137,3 (+/- 62,3) мкг/мл, AUCtau — 20,65 (+/- 6,84) чмг/мл; Cmax неконъюгированного DM4 — 4,11 (+/- 2,29) нг/мл, AUCtau — 530 (+/- 245) чнг/мл; Cmax S-метил-DM4 — 6,98 (+/- 6,79) нг/мл, AUCtau — 1848 (+/- 1585) ч*нг/мл.

Распределение. Средний (+/- SD) объем распределения мирветуксимаба соравтансина в равновесном состоянии составлял 2,63 (+/- 2,98) л. Связывание DM4 и S-метил-DM4 с белками плазмы крови человека составляло > 99 % in vitro.

Биотрансформация. Предполагается, что компонент моноклонального антитела мирветуксимаба соравтансина будет метаболизироваться до небольших пептидов путем катаболизма. Неконъюгированный DM4 и S-метил-DM4 подвергаются метаболизму изоферментом CYP3A4. В плазме крови человека DM4 и S-метил-DM4 были определены как основные циркулирующие метаболиты, на долю которых приходилось примерно 0,4 % и 1,4 % от AUC мирветуксимаба соравтансина соответственно.

Неконъюгированный DM4 представляет собой зависимый от времени ингибитор изофермента CYP3A4. Неконъюгированные DM4 и S-метил-DM4 не являются прямыми ингибиторами изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A. DM4 и S-метил-DM4 не являются индукторами изоферментов CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.

Неконъюгированные DM4 и S-метил-DM4 являются субстратами P-gp, но не являются ингибиторами P-gp.

Элиминация. Средний (+/- SD) общий плазменный клиренс мирветуксимаба соравтансина составлял 18,9 (+/- 9,8) мл/час. Среднее значение конечного периода полувыведения мирветуксимаба соравтансина после введения первой дозы составляло 4,9 дня. Для неконъюгированного DM4 средний (+/- SD) общий плазменный клиренс составлял 14,5 (+/- 4,5) мл/час, и среднее значение конечного периода полувыведения составляло 2,8 дня. Для S-метил-DM4 средний (+/- SD) общий плазменный клиренс составлял 5,3 (+/- 3,4) л/час, и среднее значение конечного периода полувыведения составляло 5,1 дней. В исследованиях in vitro и доклинических исследованиях in vivo показано, что DM4 и S-метил-DM4 первично метаболизируются изоферментом CYP3A4 и выводятся путем желчевыделения в кал.

Особые группы пациентов. Клинически значимых различий в фармакокинетике мирветуксимаба соравтансина в зависимости от возраста (от 32 до 89 лет), расы (европеоидная, негроидная или монголоидная), массы тела (от 36 до 136 кг), наличия печеночной недостаточности легкой степени или наличия почечной недостаточности легкой или средней степени (CLcr >= 30 и < 90 мл/мин) выявлено не было. Фармакокинетика мирветуксимаба соравтансина у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени (уровень общего билирубина > 1,5 ВГН при любой активности АСТ) или почечной недостаточностью тяжелой степени (CLcr от 15 до 30 мл/мин) неизвестна.

• Монотерапия для лечения взрослых пациентов с резистентным к препаратам платины серозным эпителиальным раком яичника, фаллопиевой трубы или первичным перитонеальным раком высокой степени злокачественности с положительным статусом по рецепторам фолиевой кислоты альфа (FRa), которые получили от одной до трех предшествующих схем системной терапии (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1])

• Гиперчувствительность к мирветуксимабу соравтансину [1]

В источниках специальный перечень состояний, требующих осторожного применения, не выделен. Следует соблюдать осторожность при наличии:

• Почечная недостаточность тяжелой степени (CLcr от 15 до < 30 мл/мин) или терминальная стадия почечной недостаточности (применение не изучалось) [1]
• Печеночная недостаточность средней или тяжелой степени (уровень общего билирубина > 1,5 ВГН при любой активности АСТ) (применение не рекомендовано) [1]
• Активные или хронические заболевания роговицы, заболевания глаз, требующие постоянного лечения [1]
• Периферическая нейропатия >= 2-й степени [1]
• Неинфекционная интерстициальная болезнь легких/пневмонит [1]

Беременность. На основании механизма действия мирветуксимаб соравтансин может нанести вред эмбриону и плоду при введении беременной пациентке, поскольку он содержит генотоксичное соединение (DM4) и воздействует на активно делящиеся клетки. Известно, что иммуноглобулин G (IgG) человека проникает через плацентарный барьер; следовательно, мирветуксимаб соравтансин может передаваться от беременной пациентки к развивающемуся плоду. Отсутствуют доступные данные о применении мирветуксимаба соравтансина у беременных женщин. Исследований репродуктивной или онтогенетической токсичности мирветуксимаба соравтансина на животных не проводили. Применение у беременных женщин не рекомендуется. Пациентки должны быть проинформированы о потенциальном риске для плода. Пациентки с детородным потенциалом должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 7 месяцев после введения последней дозы. Перед началом лечения необходимо исключить беременность [1].

Лактация. Неизвестно, проникает ли мирветуксимаб соравтансин/метаболиты в грудное молоко у человека. Нельзя исключить риск для новорожденного/ребенка, находящегося на грудном вскармливании, поскольку известно, что IgG человека проникает в грудное молоко. Не следует кормить ребенка грудью во время применения мирветуксимаба соравтансина и в течение 1 месяца после введения последней дозы [1].

Исследований влияния мирветуксимаба соравтансина или DM4 на фертильность не проводили. Данные о влиянии на фертильность у человека отсутствуют. Однако, учитывая, что механизм действия подразумевает разрушение микротрубочек и гибель быстро делящихся клеток, существует вероятность влияния лекарственного препарата на фертильность [1].

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (взрослые):

Рекомендуемая доза составляет 6 мг/кг на основании скорректированной идеальной массы тела (СИМТ) один раз в 3 недели (21-дневный цикл) в виде внутривенной инфузии до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности. Дозирование на основе СИМТ снижает вариабельность воздействия на пациентов с недостаточной или избыточной массой тела.

Общую дозу рассчитывают на основе СИМТ каждого пациента по следующей формуле: СИМТ = идеальная масса тела (ИМТ [кг]) + 0,4 x (фактическая масса тела [кг] - ИМТ) ИМТ [кг] для женщин = 0,9 x рост [см] - 92

Способ введения: внутривенная инфузия со скоростью 1 мг/мин. При хорошей переносимости через 30 минут скорость инфузии может быть увеличена до 3 мг/мин. При хорошей переносимости через 30 минут при скорости 3 мг/мин скорость инфузии может быть увеличена до 5 мг/мин. Вводить через встроенный фильтр из полиэфирсульфона (ПЭС) с размером пор 0,2 или 0,22 мкм. Разводить в 5 % растворе декстрозы до конечной концентрации от 1 до 2 мг/мл. Несовместим с 0,9 % раствором натрия хлорида.

Премедикация перед каждой инфузией: глюкокортикостероиды в/в (дексаметазон 10 мг) не менее чем за 30 минут; антигистаминное средство внутрь или в/в (дифенгидрамин от 25 до 50 мг); жаропонижающее средство внутрь или в/в (парацетамол от 325 до 650 мг); противорвотное средство внутрь или в/в (антагонист 5-НТ3 серотониновых рецепторов) перед каждой дозой и после введения прочих препаратов для премедикации.

Офтальмологическое обследование следует провести до начала лечения, а также при появлении новых или ухудшении имеющихся симптомов со стороны органа зрения. Пациентам, у которых при обследовании с помощью щелевой лампы обнаружены признаки нежелательных реакций со стороны роговицы (кератопатии) >= 2-й степени, рекомендуется вторичная профилактика глюкокортикостероидами для местного офтальмологического применения. Рекомендуется использование увлажняющих глазных капель на протяжении всего курса лечения.

Схема снижения дозы: первое снижение — 5 мг/кг СИМТ; второе снижение — 4 мг/кг СИМТ. Полностью прекратить лечение у пациентов, которые не переносят дозу 4 мг/кг СИМТ.

Коррекция дозы при кератите/кератопатии: при сливающемся поверхностном кератите — прервать до улучшения, затем поддерживать дозу или рассмотреть снижение при рецидиве. При язве роговицы или стромальном помутнении — прервать до улучшения, затем уменьшить на один уровень. При перфорации роговицы — окончательно отменить.

Коррекция дозы при пневмоните: 2-й степени — прервать до достижения 1-й степени или ниже; 3-й или 4-й степени — окончательно отменить.

Коррекция дозы при периферической нейропатии: 2-й степени — прервать до достижения 1-й степени или ниже, затем уменьшить дозу на один уровень; 3-й или 4-й степени — окончательно отменить.

Коррекция дозы при инфузионных реакциях: 2-й степени — прервать инфузию, после устранения симптомов возобновить на уровне 50 % от прежней скорости; 3-й или 4-й степени — немедленно прекратить инфузию, полностью прекратить лечение.

Коррекция дозы при нарушениях со стороны крови 3-й или 4-й степени: прервать до достижения 1-й степени или ниже, возобновить со снижением дозы на один уровень.

Особые группы пациентов: не требуется коррекция дозы у пациентов >= 65 лет. Не требуется коррекция дозы при почечной недостаточности легкой или средней степени (CLcr от 30 до < 90 мл/мин). У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (CLcr от 15 до < 30 мл/мин) или с терминальной стадией почечной недостаточности применение не изучалось. Не требуется коррекция дозы при печеночной недостаточности легкой степени. Не следует применять при печеночной недостаточности средней или тяжелой степени. Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 18 лет не установлены [1].

Инфекции и инвазии

Инфекция мочевыводящих путей — Очень часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Очень часто

Тромбоцитопения — Очень часто

Нейтропения — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Очень часто

Гипомагниемия — Очень часто

Гипокалиемия — Часто

Обезвоживание — Часто

Психические нарушения

Бессонница — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Периферическая нейропатия (включая гипестезию, нейротоксичность, парестезию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсомоторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию) — Очень часто

Головная боль — Очень часто

Дисгевзия — Часто

Головокружение — Часто

Нарушения со стороны органа зрения

Кератопатия (включая кисту роговицы, отложения в роговице, нарушение со стороны роговицы, микрокисты эпителия роговицы, дефект эпителия роговицы, эрозию роговицы, помутнение роговицы, пигментацию роговицы, кератит, интерстициальный кератит, кератопатию, дефицит стволовых клеток лимба и точечный кератит) — Очень часто

Катаракта (включая кортикальную катаракту и ядерную катаракту) — Очень часто

Нечеткость зрения (включая нарушение аккомодации, диплопию, гиперметропию, пресбиопию, нарушение рефракции, нечеткость зрения, зрительное расстройство, снижение остроты зрения и плавающие помутнения в стекловидном теле) — Очень часто

Фотофобия — Очень часто

Боль в глазах — Очень часто

Синдром сухого глаза (включая уменьшение слезоотделения) — Очень часто

Дискомфорт в глазу (включая раздражение глаза, зуд в глазу, ощущение инородного тела в глазу) — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Пневмонит (включая интерстициальную болезнь легких, организующуюся пневмонию, фиброз легких и дыхательную недостаточность) — Очень часто

Одышка — Очень часто

Кашель — Очень часто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея — Очень часто

Боль в животе (включая дискомфорт в животе, боль в нижней части живота и боль в верхней части живота) — Очень часто

Запор — Очень часто

Вздутие живота — Очень часто

Рвота — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Асцит — Часто

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь — Часто

Стоматит — Часто

Диспепсия — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности аспартатаминотрансферазы — Очень часто

Повышение активности аланинаминотрансферазы — Очень часто

Повышение активности щелочной фосфатазы крови — Часто

Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы — Часто

Гипербилирубинемия — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд — Часто

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Артралгия — Очень часто

Миалгия — Часто

Боль в спине — Часто

Боль в конечности — Часто

Мышечные спазмы — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость — Очень часто

Астения — Очень часто

Пирексия — Часто

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение массы тела — Часто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Инфузионная реакция/гиперчувствительность (включая гиперемию, эритему, эритему века) — Часто

Классификация частот: очень часто (>= 1/10), часто (>= 1/100, но < 1/10), нечасто (>= 1/1 000, но < 1/100), редко (>= 1/10 000, но < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Лечение/антидот при передозировке мирветуксимаба соравтансина неизвестны. Специфические симптомы передозировки не описаны.

Лечение. В случае передозировки следует осуществлять наблюдение за пациентом для выявления любых признаков или симптомов нежелательных реакций и проведения соответствующей поддерживающей терапии [1].

Клинические исследования лекарственного взаимодействия с мирветуксимабом соравтансином не проводились.

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4

DM4 является субстратом изофермента CYP3A4. Сопутствующее применение мирветуксимаба соравтансина с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 может увеличить воздействие неконъюгированного DM4, что может повышать риск развития нежелательных реакций. При невозможности избежать сопутствующего применения с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, церитиниб, кларитромицин, кобицистат, иделалисиб, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, позаконазол, ритонавир, телитромицин, вориконазол), пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития нежелательных реакций [1].

Сильные индукторы CYP3A4

Сильные индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин) могут снижать воздействие неконъюгированного DM4 [1].

Прослеживаемость. Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов следует четко записывать название и номер серии вводимого препарата [1].

Нарушения со стороны органа зрения. Мирветуксимаб соравтансин может вызывать тяжелые нежелательные реакции со стороны органа зрения, включая зрительное расстройство (преимущественно нечеткость зрения), кератопатию, синдром сухого глаза, фотофобию и боль в глазах. Перед началом лечения пациенты должны быть направлены к офтальмологу для проведения офтальмологического обследования. Перед началом каждого цикла пациенту следует рекомендовать сообщать о любых новых или усугубляющихся симптомах со стороны глаз. При появлении симптомов следует провести офтальмологическое обследование и скорректировать дозу в зависимости от степени тяжести. Во время лечения рекомендуется использовать увлажняющие глазные капли. Пациентам, у которых развились нежелательные реакции со стороны роговицы >= 2-й степени, рекомендуется использовать глюкокортикостероиды для местного офтальмологического применения. Пациентам следует рекомендовать не использовать контактные линзы во время лечения [1].

Пневмонит. У пациентов, получающих мирветуксимаб соравтансин, может развиться тяжелая, угрожающая жизни или приводящая к смертельному исходу интерстициальная болезнь легких (ИБЛ), включая пневмонит. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления легочных признаков и симптомов пневмонита, которые могут включать гипоксию, кашель, одышку или интерстициальные инфильтраты при проведении рентгенологического исследования. Инфекционные, неопластические и другие причины таких симптомов должны быть исключены. Лечение следует приостановить при стойком или рецидивирующем пневмоните 2-й степени и полностью прекратить при пневмоните 3-й или 4-й степени [1].

Периферическая нейропатия. При применении мирветуксимаба соравтансина может возникать периферическая нейропатия, включая реакции >= 3-й степени. За пациентами следует наблюдать для выявления признаков и симптомов нейропатии, таких как парестезия, ощущение покалывания или жжения, нейропатическая боль, мышечная слабость или дизестезия. У пациентов с возникновением или усугублением периферической нейропатии лечение следует приостановить, уменьшить дозу или полностью прекратить в зависимости от тяжести [1].

Токсичность для эмбриона и плода. На основании механизма действия мирветуксимаб соравтансин может нанести вред эмбриону и плоду при введении беременной пациентке, поскольку он содержит генотоксичное соединение (DM4) и воздействует на активно делящиеся клетки. Пациентки с детородным потенциалом должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 7 месяцев после введения последней дозы [1].

Мирветуксимаб соравтансин оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов необходимо проинструктировать о том, что если во время лечения у них возникают нарушения зрения, периферическая нейропатия, утомляемость или головокружение, им не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами до полного подтвержденного разрешения симптомов [1].