Эфиктель® (Efiktel)

Действующее вещество: натализумаб*.

Каждый мл концентрата содержит 20 мг натализумаба.

Каждый флакон 15 мл содержит 300 мг натализумаба.

После разведения раствор для инфузий содержит примерно 2,6 мг/мл натализумаба

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий (см. раздел 4.4).

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

* рекомбинантное гуманизированное антитело к а4-интегрину, вырабатываемое на клеточной линии яичника китайского хомячка при помощи технологии рекомбинантной ДНК.

Перечень вспомогательных веществ

Динатрия гидрофосфата гептагидрат

Натрия дигидрофосфата моногидрат

Натрия хлорид

Полисорбат 80

Вода для инъекций.

Бесцветная, прозрачная или слабо опалесцирующая жидкость.

Эфиктель® является биоаналогом (биоподобным лекарственным препаратом).

Натализумаб - селективный ингибитор молекул адгезии, связывающийся с α4-субъединицей человеческого интегрина, в большом количестве экспрессирующегося на поверхности всех лейкоцитов, за исключением нейтрофилов. Натализумаб специфически связывается с α4β1-интегрином, блокируя при этом взаимодействие с соответствующим рецептором, адгезивной молекулой клеток сосудов (VCAM-1) и лигандом остеопонтина, доменом фибронектина, образовавшимся в результате альтернативного сплайсинга, соединительным сегментом-1 (CS-1). Кроме этого, натализумаб блокирует взаимодействие α4β7-интегрина с молекулой адгезии слизистой оболочки, адрессином-1 (MadCAM-1). Влияние на эти молекулярные взаимодействия препятствует миграции мононуклеарных лейкоцитов через эндотелий в очаги воспаления паренхиматозных органов. Дальнейший механизм действия натализумаба может быть обусловлен подавлением воспалительных реакций в пораженных тканях путем подавления взаимодействия α4-экспрессирующих лейкоцитов с их лигандами во внеклеточном веществе и на клетках паренхимы. Таким образом, натализумаб может подавлять воспалительную активность в пораженных тканях и дальнейшее привлечение иммунных клеток к очагу воспаления.

Считается, что повреждение тканей головного мозга при PC происходит при переходе активированных Т-лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Миграция лейкоцитов через ГЭБ включает взаимодействие между молекулами адгезии на поверхности активированных лейкоцитов и эндотелием кровеносных сосудов.

Взаимодействие между α4β1 и его мишенями является важным компонентом патогенеза формирования очагов воспаления в головном мозге, поэтому нарушение этих взаимодействий снижает активность воспаления. При нормальных условиях VCAM-1 не экспрессируется в паренхиме головного мозга. Однако в присутствии провоспалительных цитокинов происходит усиление экспрессии VCAM-1 в клетках эндотелия и, возможно, в глиальных клетках, находяшихся вблизи очага воспаления. В условиях воспаления центральной нервной системы (ЦНС) при PC взаимодействие α4β1 с VCAM-1, CS-1 и остеопонтином опосредует прочную адгезию и миграцию лейкоцитов в головном мозге и может усиливать воспалительный каскад в тканях ЦНС. Блокада молекулярных взаимодействий α4β1 с его мишенями снижает воспалительную активность в паренхиме головного мозга при PC и подавляет дальнейшее привлечение иммунных клеток в очаги воспаления, тем самым снижая образование или замедляя увеличение объема очагов при PC.

Клиническая эффективность и безопасность

Клиническое исследование AFFIRM

Эффективность при монотерапии была изучена в одном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, длившемся 2 года (исследование AFFIRM) у пациентов с ремиттирующим РС, у которых было как минимум 1 клиническое обострение в течение года до включения в исследование и которые имели оценку по расширенной шкале инвалидизации Куртцке (EDSS) от 0 до 5. Средний возраст пациентов составлял 37 лет, средняя продолжительность заболевания - 5 лет. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 и получали натализумаб в дозе 300 мг (n=627) или плацебо (n=315) каждые 4 недели до 30 инфузий.

Неврологическая оценка проводилась каждые 12 недель и в случае подозрения на обострение. МРТ оценка Т1 очагов, накапливающих гадолиний, и Т2 гиперинтенсивных очагов проводилась ежегодно.

Характеристики и результаты исследования представлены в таблице ниже.

Дизайн Таблица 2. Исследование AFFIRM: основные характеристики и результаты

В подгруппе пациентов с быстро прогрессирующим ремиттирующим РС (пациенты с 2 и более обострениями и 1 или более очагом, накапливающим гадолиний), среднегодовая частота обострений была равна 0,282 в группе, применявшей натализумаб (n=148), и 1,455 в группе плацебо (n=61) (р <0,001). Отношение рисков прогрессирования инвалидизации было равно 0,36 (95 % ДИ: 0,17; 0,76) р=0,008. Эти результаты были получены в ретроспективном анализе и их следует интерпретировать с осторожностью. Нет информации о тяжести обострений до включения пациентов в исследование.

Наблюдательная программа применения натализумаба (ТОР)

Промежуточные результаты анализов (по состоянию на май 2015 года) из продолжающейся Наблюдательной программы применения натализумаба (Tysabri Observational Program, TOP), многоцентрового исследования IV фазы в единственной группе (n=5770) свидетельствуют о том, что у пациентов, перешедших с интерферона-бета (n=3255) или глатирамера ацетата (n=1384) на натализумаб наблюдалось стойкое и значимое снижение среднегодовой частоты обострений (р <0,0001). Средний балл EDSS оставался стабильным на протяжении 5 лет. У пациентов, переходящих с финголимода (n=147) на натализумаб, были получены результаты, схожие с результатами у пациентов, переходящих с интерферона-бета или глатирамера ацетата: было зарегистрировано статистически значимое снижение среднегодовой частоты обострений (СЧО), которая оставалась стабильной на протяжении 2 лет, кроме того, средний балл EDSS также оставался неизменным в период с исходной оценки до второго года. При интерпретации этих данных необходимо учитывать ограниченные размеры выборки и более короткую продолжительность терапии натализумабом в этой подгруппе пациентов.

Расширенный интервал дозирования

В запланированном ретроспективном анализе пациентов из США с антителами к JC-вирусу, получавших натализумаб (регистр TOUCH), риск развития ПМЛ сравнивался у пациентов, применявших препарат с утвержденным режимом дозирования, и у пациентов, применявших препарат с расширенным интервалом дозирования в течение последних 18 месяцев лечения (РИД, средние интервалы дозирования около 6 недель). Большинство (85 %) пациентов, применявших препарат с РИД, до перехода на РИД применяли препарат согласно утвержденному режиму дозирования в течение >1 года. Анализ продемонстрировал снижение риска ПМЛ у пациентов с РИД (отношение рисков=0,06, 95 % доверительный интервал для отношения рисков 0,01-0,22).

Эффективность была смоделирована для пациентов, переключенных на увеличенные интервалы дозирования после ≥1 года применения натализумаба в виде раствора для внутривенного введения согласно утвержденному режиму дозирования и не имевших обострений в течение года перед переключением. Данные фармакокинетического/фармакодинамического статистического моделирования и симуляции показали, что риск обострения РС при увеличении интервалов дозирования может быть выше у пациентов при применении препарата с интервалами дозирования ≥7 недель. В настоящее время нет завершенных проспективных клинических исследований, чтобы валидировать указанные наблюдения.

Эффективность натализумаба при применении с РИД не установлена; таким образом, соотношение пользы/рисков для данной схемы терапии неизвестно (см ниже "Внутривенное введение раз в 6 недель").

Внутривенное введение раз в 6 недель

Эффективность и безопасность оценивали в проспективном, рандомизированном, интервенционном, контролируемом, открытом, слепом в отношении проводящих оценку специалистов, международном исследовании 3-й фазы (NOVA, 101MS329) с участием пациентов с ремиттирующим PC согласно критериям McDonald, которые получали терапию натализумабом внутривенно каждые 6 недель (таблица 3). Это исследование было разработано для оценки различий в эффективности между схемами введения с интервалом 6 недель и 4 недели.

В это исследование было рандомизировано 499 участников в возрасте от 18 до 60 лет с оценкой по EDSS <5,5 балла на скрининге, которые получали натализумаб внутривенно раз в 4 недели на протяжении одного или более года, и у которых было достигнуто клинически стабильное состояние (отсутствие обострений в последние 12 месяцев, отсутствие Т1-очагов, накапливающих гадолиний, на скрининге). В этом исследовании пациентов, перешедших на терапию 1 раз в 6 недель после одного или более года лечения натализумабом внутривенно 1 раз в 4 недели, сравнивали с участниками, которые продолжали лечение с введением препаратов внутривенно 1 раз в 4 недели.

Группы введения препарата 1 раз в 6 и 1 раз в 4 недели были схожи по исходным демографическим характеристикам, включая возраст, пол, длительность терапии натализумабом, страну, массу тела, статус антител к JCV, число обострений в течение года до введения первой дозы, число обострений во время лечения натализумабом, число ПИТРС в анамнезе и типы ранее применявшихся ПИТРС.

Таблица 3. Исследование NOVA: основные характеристики и результаты

Дети

Был проведен пострегистрационный метаанализ с использованием данных по 621 пациентам с PC детского возраста, получавшим натализумаб (медиана возраста -17 лет, диапазон: 7-18 лет, 91 % участников были в возрасте ≥14 лет). В ходе этого анализа у ограниченной субпопуляции пациентов с имеющимися данными за период до начала лечения (158 из 621 пациента) было достигнуто снижение СЧО с 1,466 (95 % ДИ: 1,337-1,604) до 0,110 (95 % ДИ: 0,094-0,128).

Абсорбция

Средняя максимальная сывороточная концентрация натализумаба после повторного внутривенного введения в дозе 300 мг пациентам с PC была равна 110 ± 52 мкг/мл. Средняя равновесная остаточная концентрация натализумаба в период между инфузиями по схеме 1 раз в 4 недели варьировала от 23 до 29 мкг/мл. Минимальная остаточная концентрация в любое время периода лечения по схеме 1 раз в 6 недель была примерно на 60-70 % ниже, чем при терапии по схеме 1 раз в 4 недели. Прогнозируемое время достижения равновесной концентрации составляло приблизительно 24 недели.

В популяционный анализ фармакокинетики было включено 12 исследований с участием 1781 пациента, которые получали лечение в дозах от 1 до 6 мг/кг и в фиксированной дозе 150/300 мг.

Распределение

Медиана равновесного объема распределения была равна 5,96 л (95 % ДИ: 4,59 - 6,38 л).

Элиминация

Популяционное медианное значение линейного клиренса было равно 6,1 мл/ч (95 % ДИ: 5,75 - 6,33 мл/ч), расчетный средний период полувыведения был равен 28,2 дня. Соответствующий 95-ому процентилю интервал для терминального периода полувыведения варьируется от 11,6 до 46,2 дня. В популяционном анализе на основании данных по 1781 пациенту изучали влияние выборочных переменных, включая массу тела, возраст, пол, наличие антител к натализумабу и лекарственную форму на фармакокинетику. Было показано, что на распределение препарата влияют только масса тела, антитела к натализумабу и лекарственная форма, применявшаяся в исследованиях фазы 2. Клиренс натализумаба увеличивался с массой тела, причем это происходило с отставанием от пропорциональности; например, изменение массы тела на ±43 % приводит к изменению клиренса на -33 % до 30 %. Персистирующие антитела к натализумабу повышают его клиренс примерно в 2,45 раза, что соответствует наблюдаемому снижению концентрации натализумаба у пациентов с персистирующими антителами.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика натализумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика натализумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Дети

Фармакокинетика натализумаба у детей с PC не изучалась.

Эфиктель® показан в качестве препарата, изменяющего течение рассеянного склероза (РС), для монотерапии высокоактивных форм ремиттирующего рассеянного склероза у следующих групп взрослых пациентов (18 лет и старше):

• у пациентов с высокоактивным течением заболевания, несмотря на проведение полного и адекватного курса лечения как минимум 1 препаратом, изменяющим течение РС (исключения и информация об отмывочных периодах при переходе на препарат Эфиктель® после терапии другими препаратами, изменяющими течение РС, указаны в разделах 4.4 и 5.1)

или

• пациентов с быстро прогрессирующим тяжелым ремиттирующим рассеянным склерозом (т.е. перенесших 2 или большее число инвалидизирующих обострений в течение года и имеющих 1 и более очаг по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга, накапливающий контрастные средства для МРТ, содержащие гадолиний, либо значительное увеличение численности очагов в режиме Т2 по сравнению с результатами предыдущей недавней МРТ).

• Гиперчувствительность к натализумабу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).
• Повышенный риск инфекции условно-патогенными микроорганизмами, в т.ч. иммунодефицитные состояния (например, пациенты, получающие или получавшие иммунодепрессанты, см. также разделы 4.4. и 4.8).
• Одновременное применение с другими препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза.
• Наличие выявленных злокачественных новообразований в активной фазе, за исключением базальноклеточного рака кожи.

Женщины с детородным потенциалом (контрацепция у мужчин и женщин)

Если пациентка забеременеет во время лечения натализумабом, следует рассмотреть необходимость отмены данного препарата. При оценке соотношения риска и пользы применения натализумаба во время беременности необходимо учитывать клиническое состояние пациентки, а также возможность реактивации заболевания после отмены терапии натализумабом.

Беременность

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

На основании результатов клинических исследований, проспективного регистра применения препарата во время беременности, данных пострегистрационного наблюдения и имеющихся литературных источников предполагается, что натализумаб не влияет на исходы беременности.

Проспективный регистр применения натализумаба при беременности содержит информацию о 355 случаях беременности с доступной информацией об исходах. 316 младенцев были рождены живыми, из них 29 имели врожденные аномалии развития, 16 из которых были классифицированы как серьезные. Частота аномалий соответствует показателям, о которых сообщалось в других регистрах беременности у пациентов с РС. Нет никаких свидетельств специфических особенностей врожденных аномалий развития, связанных с натализумабом.

В настоящее время отсутствуют адекватные и надлежащим образом контролируемые исследования натализумаба у беременных женщин.

В период пострегистрационного применения сообщалось о тромбоцитопении и анемии у младенцев, которые родились у женщин, получавших натализумаб во время беременности. У новорожденных, родившихся у женщин, которые получали натализумаб во время беременности, рекомендуется мониторинг числа тромбоцитов и уровня гемоглобина.

Натализумаб следует применять во время беременности только в случае явной необходимости. Если пациентка забеременеет во время лечения препаратом Эфиктель®, следует рассмотреть необходимость отмены препарата.

Лактация

Натализумаб выделяется с грудным молоком. Влияние натализумаба на новорожденных/младенцев неизвестно. Во время терапии натализумабом кормление грудью необходимо прекратить.

В одном исследовании на животных при применении доз, превышающих рекомендованные для человека, отмечено снижение фертильности самок морских свинок; при этом натализумаб не влиял на фертильность самцов.

Считается маловероятным, что натализумаб влияет на фертильность человека при введении максимальной рекомендуемой дозы.

Лечение препаратом Эфиктель® должно назначаться и проводиться под постоянным контролем врачей, специализирующихся на диагностике и лечении неврологических заболеваний. Необходимо обеспечить возможность своевременного проведения МРТ в лечебном учреждении, где проводится лечение, или в любом другом.

Пациентам, получающим Эфиктель®, необходимо выдать специальную памятку и информировать о рисках данного препарата. Через 24 месяца лечения пациентов следует повторно проинформировать о рисках, особенно о повышенном риске развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) на фоне применения препарата Эфиктель®. Кроме того, следует проинформировать самих пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними, о характерных для ПМЛ ранних симптомах и жалобах.

До начала инфузии препарата должно быть обеспечено наличие необходимых лекарственных препаратов и средств для оказания помощи в случае развития реакций гиперчувствительности. Необходимо обеспечить возможность проведения МРТ в данном лечебном учреждении или в любом другом.

Некоторые пациенты могли ранее получать иммунодепрессанты (например, митоксантрон, циклофосфамид, азатиоприн). Эти лекарственные средства способны вызывать продолжительное иммунодепрессивное состояние, сохраняющееся даже после их отмены. Следовательно, перед назначением препарата Эфиктель® необходимо убедиться в отсутствии иммунодефицита у пациента (см. раздел 4.4).

Режим дозирования

Препарат Эфиктель® 300 мг вводится внутривенно в виде инфузии 1 раз в 4 недели.

При отсутствии признаков улучшения через 6 месяцев следует тщательно оценить целесообразность продолжения терапии.

Данные о безопасности и эффективности применения натализумаба за 2 года были получены в контролируемых двойных слепых исследованиях. По истечении 2 лет решение о продлении терапии следует принимать только после повторной оценки соотношения риска и пользы. Пациентов необходимо вновь проинформировать о факторах риска ПМЛ, включая длительность терапии, применение иммунодепрессантов до начала лечения препаратом Эфиктель® и наличие антител к вирусу Джона Каннингема (JC-вирусу) (см. раздел 4.4).

Возобновление терапии

Эффективность препарата при возобновлении терапии после перерыва не была установлена (см. раздел 4.4. в отношении безопасности).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Применение препарата Эфиктель® у пациентов старше 65 лет не рекомендуется из-за отсутствия данных о безопасности для этой категории больных.

Пациенты с нарушением функции почек и печени

Исследований по оценке эффектов натализумаба при нарушенной функции печени и почек не проводилось.

Механизм выведения и результаты популяционных исследований _2фаомакокинетики позволяют предположить, что натализумаб можно назначать пациентам с нарушенной функцией почек и печени без изменения дозы.

Дети

Безопасность и эффективность натализумаба у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Имеющиеся на сегодняшний день данные приведены в разделе 4.8 и 5.1, однако невозможно дать рекомендации по режиму дозирования.

Способ применения

Препарат Эфиктель® предназначен для введения в виде внутривенной инфузии.

Инструкции по приготовлению лекарственного препарата перед введением представлены в разделе 6.6.

После разведения (разделе 6.6) раствор вводится в форме инфузии примерно в течение 1 часа; во время инфузии и в течение часа после нее пациенты должны оставаться под наблюдением в связи с возможностью реакций гиперчувствительности.

После первых 12 введений препарата Эфиктель® внутривенно за пациентами следует продолжать наблюдать во время инфузий. Если у пациентов не разовьется никаких инфузионных реакций, длительность наблюдения после введения можно уменьшить или вовсе не проводить его, согласно клиническому заключению.

Пациенты, возобновляющие терапию натализумабом после перерыва терапии длительностью ≥ 6 месяцев, должны находиться под наблюдением во время инфузии и в течение 1 часа после ее завершения на предмет появления объективных признаков и жалоб, характерных для реакций гиперчувствительности, в течение первых 12 внутривенных инфузий после возобновления терапии.

Болюсное введение препарата Эфиктель®, 20 мг/мл, концентрат для приготовления раствора для инфузий, не допускается.

Инструкции по использованию:

• Перед разведением и введением осмотрите флакон с препаратом на наличие частиц. Не используйте препарат, если в нем присутствуют частицы или он не соответствует описанию "бесцветная, прозрачная или слабо опалесцирующая жидкость".
• Соблюдайте правила асептики при приготовлении раствора для внутривенной инфузии. Снимите верхнюю крышку с флакона. Вставьте иглу шприца во флакон через центр резиновой пробки и извлеките 15 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий.
• Добавьте 15 мл концентрата для приготовления раствора натрия хлорида для инъекций. Осторожно переверните флакон несколько раз, чтобы перемешать содержимое. Не встряхивайте.
• Не смешивайте препарат Эфиктель® с другими лекарственными препаратами или растворителями.
• Перед введением осмотрите разведенный лекарственный препарат на наличие частиц или изменение цвета. Не используйте препарат, если цвет раствора изменился или в нем присутствуют посторонние частицы.
• Разведенный лекарственный препарат необходимо использовать как можно скорее и не позднее, чем через 24 ч после разведения. Если раствор хранился при температуре 2-8 °С (не замораживать), перед инфузией дайте ему нагреться до комнатной температуры.
• Разведенный раствор вводится в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа со скоростью примерно 2 мл/мин.
• После завершения инфузии промойте внутривенную систему 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций.
• Каждый флакон предназначен только для одноразового использования.

Резюме профиля безопасности

В плацебо-контролируемых исследованиях у 1617 пациентов с PC, получавших натализумаб в течение максимум 2 лет (плацебо: 1135), нежелательные явления, приведшие к досрочному прекращению терапии, наблюдались у 5,8 % пациентов, получавших натализумаб (и 4,8 %, получавших плацебо). За 2 года исследований нежелательные реакции отмечены у 43,5 % пациентов, получавших натализумаб, и у 39,6 %, получавших плацебо.

В клинических исследованиях с участием 6786 пациентов, получавших натализумаб (в форме раствора для приготовлений инфузий и раствора для подкожного введения) наиболее частые нежелательные реакции включали головную боль (32 %), назофарингит (27 %), утомляемость (23 %), инфекции мочевыводящих путей (16 %), тошноту (15 %), артралгию (14 %) и головокружение (11 %), связанные с применением натализумаба.

Табличное резюме нежелательных реакций

Лечение препаратом Эфиктель® может сопровождаться развитием нежелательных реакций, частота которых представлена в таблице 1. Нежелательные реакции классифицированы по системам органов и частоте возникновения (очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Таблица 1. Нежелательные реакции

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции, связанные с инфузией

По данным двухлетнего контролируемого клинического исследования у пациентов с PC, явлениями, связанными с инфузией, считали нежелательные явления, возникающие во время инфузии или в течение 1 ч после ее завершения. Они наблюдались у 23,1 % пациентов, получавших натализумаб, и у 18,7 %, получавших плацебо. Явления, чаще наблюдавшиеся в группе натализумаба, включали головокружение, тошноту, крапивницу и озноб.

Реакции гиперчувствительности

По данным двухлетнего контролируемого клинического исследования у пациентов с PC, частота реакций гиперчувствительности составляла до 4 %.

Анафилактические/анафилактоидные реакции отмечены менее чем у 1 % пациентов, получающих натализумаб. Реакции гиперчувствительности обычно возникают во время инфузии или в течение часа после нее. В рамках пострегистрационного наблюдения были получены сообщения о реакциях гиперчувствительности, при которых помимо более типичных симптомов, таких как сыпь или крапивница, отмечалось по крайней мере одно из следующих клинических проявлений: артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, боль в грудной клетке, дискомфорт в области грудной клетки, одышка, ангионевротический отек.

Иммуногенность

Во время двухлетнего контролируемого клинического исследования антитела к натализумабу обнаружились у 10 % пациентов с PC. Персистирующие антитела к натализумабу (положительный результат, подтвержденный по крайней через 6 недель) обнаружены примерно у 6 % пациентов. Однократный положительный результат отмечен еще у 4 % пациентов. Персистирующие антитела ассоциировались с существенным снижением эффективности натализумаба и повышенной частотой реакций гиперчувствительности. Дополнительные реакции, связанные с инфузией и обусловленные персистирующими антителами, включали озноб, тошноту, рвоту и "приливы" крови (см. раздел 4.4).

При подозрении на персистирующие антитела после примерно шестимесячной терапии, либо в связи со снижением эффективности, либо при возникновении реакции на инфузию, следует сделать еще один анализ через 6 недель после 1-го положительного результата. Учитывая возможное снижение эффективности или повышение частоты реакций гиперчувствительности или реакций в месте введения у пациентов с персистирующими антителами, лечение препаратом Эфиктель® следует прекратить.

Инфекции, включая ПМЛ и инфекции условно-патогенными микроорганизмами

По данным двухлетнего контролируемого клинического исследования у пациентов с PC, частота инфекций была приблизительно 1,5 на пациенто-год как в группе натализумаба, так и в группе плацебо. Природа инфекций в обеих группах была примерно сходной. Сообщалось о случае диареи, обусловленной Cryptosporidium. Во время других клинических исследований отмечены другие условно-патогенные инфекции, в т. ч. смертельные случаи. У большинства пациентов во время инфекций не потребовалась приостановка терапии натализумабом, и в результате надлежащего лечения было достигнуто разрешение инфекционного процесса.

Во время клинических исследований в группе, получавшей натализумаб, частота герпесвирусной инфекции (вызываемой вирусом варицелла-зостер и вирусом простого герпеса) была незначительно выше, чем в группе, получавшей плацебо. В ходе пострегистрационного наблюдения у пациентов с РС, получавших натализумаб, зарегистрированы серьезные, угрожающие жизни и иногда приводившие к летальному исходу случаи энцефалита и менингита, вызываемые вирусом простого герпеса или вирусом варицелла-зостер. Длительность терапии натализумабом до развития этих явлений варьировалась от нескольких месяцев до нескольких лет (см. раздел 4.4).

В ходе пострегистрационного наблюдения у пациентов, получавших натализумаб, отмечены редкие случаи острого некроза сетчатки. Ряд случаев был зарегистрирован у пациентов с герпетическими инфекциями центральной нервной системы (ЦНС) (т. е. герпетическим менингитом и энцефалитом). У некоторых пациентов при тяжелых случаях острого некроза сетчатки с поражением одного или обоих глаз наступила слепота. Лечение данных случаев включало противовирусную терапию и в некоторых случаях оперативное вмешательство (см. раздел 4.4).

Во время клинических исследований, пострегистрщионных обсервационных исследований и пострегистрационного пассивного наблюдения зарегистрированы случаи ПМЛ. Обычно они приводили к серьезной инвалидности или смерти (см. раздел 4.4). Кроме того, в ходе пострегистрационного применения натализумаба были выявлены случаи JC-вирусной гранулярно-клеточной нейронопатии. По своим симптомам данное заболевание схоже с ПМЛ.

Реакции со стороны печени

За период пострегистрационного наблюдения были получены спонтанные сообщения о случаях серьезного поражения печени, повышении активности печеночных ферментов и гипербилирубинемии (см. раздел 4.4).

Анемия (в т. ч. гемолитическая)

У пациентов, получавших натализумаб, в ходе пострегистрационных наблюдательных исследований отмечались редкие случаи серьезных явлений анемии (в т.ч. гемолитической).

Злокачественные новообразования

На протяжении более чем 2 лет терапии не было отмечено каких-либо различий в частоте злокачественных новообразований в группах натализумаба и плацебо. Тем не менее, чтобы полностью исключить влияние натализумаба на частоту возникновения злокачественных новообразований, необходимы более длительные исследования (см. раздел 4.3).

Влияние на лабораторные показатели

В двухлетних контролируемых клинических исследованиях у пациентов с РС лечение натализумабом сопровождалось повышением количества лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов и ядерных форм эритроцитов в циркулирующей крови. Повышения концентрации нейтрофилов не наблюдалось. Повышение уровня лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов по сравнению с исходным показателем варьировало от 35 до 140 %, в зависимости от типа клеток, но среднее количество клеток оставалось в пределах нормы при внутривенном введении. Во время терапии натализумабом отмечено небольшое снижение концентрации гемоглобина (среднее снижение 0,6 г/дл [6 г/л]), гематокрита (среднее снижение 2 %) и эритроцитов (среднее снижение 0,1 х 10⁶/л). Все изменения гематологических показателей возвращались к исходным значениям до лечения, обычно в течение 16 недель после последней дозы натализумаба, и изменения были не связаны с клиническими симптомами. В ходе пострегистрационного применения также отмечались случаи бессимптомной эозинофилии (количество эозинофилов >1500/мм³). После отмены натализумаба эти явления разрешались.

Тромбоцитопения

За период пострегистрационного наблюдения были отмечены нечастые случаи тромбоцитопении и идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП).

Дети

Оценка серьезных нежелательных явлений производилась у 621 ребенка с РС, включенного в метаанализ. Оценка этих ограниченных данных показала отсутствие в указанной популяции новых сигналов безопасности. В метаанализе сообщалось об 1 случае менингита, вызванного вирусом герпеса. Случаев ПМЛ не было выявлено согласно данным метаанализа, однако, известны случаи развития ПМЛ при применении натализумаба в детской популяции в пострегистрационном периоде.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза-риск". Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 (800) 550-99-03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети "Интернет": http://www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Беларусь

УП "Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении" Министерства здравоохранения Республики Беларусь

Адрес: 220037, г. Минск, пер. Товарищеский, 2а

Телефон: +375 17 242-00-29

Факс: +375 17 242-00-29

Электронная почта: rcpl@rceth.by

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети "Интернет": http://www.rceth.by Республика Казахстан

РГП на ПХВ "Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий" Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Адрес: 010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, 13

Телефон: +7 (7172) 235 135

Электронная почта: farm@dari.kz

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети "Интернет": http://www.ndda.kz

Кыргызская Республика

Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве здравоохранения Кыргызской Республики

Адрес: 720044, г. Бишкек, ул. 3-я Линия, 25

Телефон: 0800-800-26-26, +996 (312) 21-92-78

Электронная почта: pharm@dlsmi.kg

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети "Интернет": https://dlsmi.kg/ru/registration/

Республика Армения

"Центр экспертизы лекарств и медицинских технологий" ГНКО

Адрес: 0051, г. Ереван, пр. Комитаса 49/5

Телефон: (+374 10) 20-05-05, (+374 96) 22-05-05

Электронная почта: info@ampra.am, vigilance@pharm.am

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети "Интернет": http://www.pharm.am

Симптомы

Надлежащая оценка безопасности при применении препарата в дозах выше 300 мг не проводились. Максимальная доза натализумаба, которую можно безопасно вводить, не определена.

Лечение

Антидот для применения при передозировке натализумабом неизвестен. Терапия заключается в отмене лекарственного препарата и в проведении поддерживающего лечения в необходимом объеме.

Применение натализумаба в сочетании с другими препаратами, изменяющими течение РС, противопоказано (см. раздел 4.3).

Иммунизация

В рандомизированном открытом исследовании, проведенном с участием 60 пациентов с РС с обострениями, не было выявлено значимых отклонений в иммунном ответе пациентов на введенный ревакцинирующий антиген (столбнячный анатоксин), при этом отмечалось лишь незначительное замедление развития и снижение интенсивности гуморального иммунного ответа на неоантиген (гемоцианин лимфы улитки). Сравнение проводилось в группах пациентов, проходивших лечение натализумабом в течение 6 месяцев, и контрольной группой, не получавшей лечение натализумабом. Применение живых вакцин не изучали.

Несовместимость

Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением упомянутых в разделе 6.6.

▼ Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию по безопасности. Мы обращаемся к специалистам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях. Порядок сообщения о нежелательных реакциях представлен в разделе 4.8.

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо точно документировать торговое наименование и номер серии введенного препарата.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Применение данного препарата ассоциировалось с повышенным риском развития ПМЛ, условно-патогенной инфекцией, вызванной JC-вирусом, которая может привести к смертельному исходу или тяжелой инвалидизации. В связи с наличием повышенного риска развития ПМЛ врач и пациент должны в индивидуальном порядке рассмотреть соотношение пользы и риска. На всем протяжении терапии необходимо регулярное наблюдение за пациентами, кроме того, самих пациентов и осуществляющих уход за ними лиц следует проинформировать о характерных для ПМЛ ранних симптомах и жалобах. JC-вирус также вызывает развитие гранулярно-клеточной нейронопатии. По своим симптомам данное заболевание схоже с ПМЛ (т. е. наблюдается мозжечковый синдром).

Следующие факторы связаны с повышенным риском развития ПМЛ:

• Наличие антител к JC-вирусу.
• Длительное лечение, особенно более 2 лет. После 2 лет терапии всех пациентов следует повторно проинформировать о риске развития ПМЛ на фоне терапии препаратом Эфиктель®.
• Применение иммунодепрессантов до лечения препаратом Эфиктель®.

У пациентов с наличием антител к JC-вирусу имеется повышенный риск развития ПМЛ по сравнению с пациентами без антител к этому вирусу. При наличии всех 3 факторов риска ПМЛ (т. е. наличие антител к JC-вирусу и продолжительность лечения натализумабом более 2 лет, и предшествующая терапия иммунодепрессантами) риск развития ПМЛ существенно выше.

У пациентов с антителами к JC-вирусу без предшествующей терапии иммунодепрессантами уровень риска ПМЛ коррелирует с уровнем ответа со стороны данных антител (индексом).

Предполагается, что у пациентов с антителами к JC-вирусу расширенный интервал дозирования натализумаба (средний интервал дозирования около 6 недель) был ассоциирован со снижением риска ПМЛ, по сравнению с утвержденным интервалом дозирования. При применении препарата с расширенным интервалом дозирования рекомендуется соблюдать осторожность, т.к. эффективность при расширенном интервале дозирования не установлена и соответствующее соотношение польза/риск в настоящее время неизвестно (см. раздел 5.1 Внутривенное введение 1 раз в 6 недель). Для получения более подробной информации следует обратиться к Руководству для медицинских специалистов.

У пациентов из группы высокого риска лечение препаратом Эфиктель® следует продолжать, только если польза превышает риск. Для оценки риска ПМЛ в разных подгруппах пациентов необходимо обратиться к Руководству для медицинских специалистов.

Анализ на антитела к JC-вирусу

Анализ на антитела к JC-вирусу предназначен для получения сведений, используемых для стратификации риска терапии натализумабом. В связи с этим исследование на наличие антител следует проводить до начала лечения препаратом Эфиктель® или у пациентов, уже получающих натализумаб, с неизвестным статусом антител к JC-вирусу.

У пациентов с отрицательным результатом анализа на антитела к JC-вирусу риск ПМЛ все равно сохраняется, что может быть связано с такими причинами, как инфицирование JC-вирусом, колебания концентрации антител к JC-вирусу, а также ложноотрицательный результат анализа на наличие антител. Повторный анализ у пациентов без антител к JC-вирусу рекомендуется каждые 6 месяцев. У ранее не получавших иммунодепрессанты пациентов с низким индексом повторный анализ также рекомендуется проводить каждые 6 месяцев по достижении 2 лет терапии.

Для диагностики ПМЛ нельзя использовать анализ на антитела к JC-вирусу методом иммуноферментного анализа (ИФА). Плазмаферез/плазмообмен и использование иммуноглобулина для внутривенного введения (Ig в/в) могут повлиять на достоверность интерпретации анализа сыворотки на антитела к JC- вирусу. Анализ на антитела к JC-вирусу нельзя проводить в течение 2 недель после плазмафереза/плазмообмена из-за удаления антител из сыворотки или в течение 6 месяцев после использования Ig в/в (т.е. 6 месяцев = 5-кратное значение периода полувыведения иммуноглобулинов).

Дополнительная информация в отношении анализа на JC-вирус приведена в Руководстве для медицинских специалистов.

По истечении 24 месяцев с начала лечения пациент должен быть повторно информирован о риске развития ПМЛ на фоне применения препарата Эфиктель®. Кроме того, самих пациентов и осуществляющих уход за ними лиц следует проинформировать о характерных для ПМЛ ранних симптомах и жалобах.

MPT-скрининг ПМЛ

Начинать терапию препаратом Эфиктель® следует только при наличии результатов магнитно­резонансной томографии (МРТ), проведенной не ранее чем за 3 месяца до момента начала терапии. Данная МРТ является базовой. Каждое следующее исследование (МРТ) должно проводиться не реже 1 раза в год. У пациентов с более высоким риском развития ПМЛ следует рассмотреть необходимость более частого проведения МРТ по сокращенному протоколу (т. е. каждые 3 или 6 месяцев). Это касается следующих групп пациентов:

• пациенты со всеми 3 факторами риска прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (т. е. наличие антител к JC-вирусу и продолжительность лечения натализумабом более 2 лет и предшествующая терапия иммунодепрессантами)

или

• пациенты с высоким индексом антител к JC-вирусу, получающие лечение натализумабом более 2 лет и ранее не получавшие лечение иммунодепрессантами.

В соответствии с имеющимися в настоящее время данными риск ПМЛ классифицируется как низкий при значениях индекса ≤0,9. Риск ПМЛ возрастает, если продолжительность терапии натализумабом превышает 2 года при значении индекса антител к JC-вирусу >1,5 (более подробные сведения приведены в Руководстве для медицинских специалистов).

Не проводилось никаких исследований эффективности и безопасности натализумаба у пациентов, ранее получавших препараты, изменяющие течение РС с иммуносупрессивным эффектом. В настоящее время неизвестно, наблюдается ли у пациентов, переходящих с этих препаратов на натализумаб, повышение риска ПМЛ; таким образом, за ними требуется более частое наблюдение (как и в случае с пациентами, переходящими с иммунодепрессантов на натализумаб).

У любого пациента с PC, получающего натализумаб, в случае возникновения неврологических симптомов и/или новых очагов в головном мозге на МРТ в ходе дифференциальной диагностики необходимо исключить ПМЛ. Зарегистрированы случаи бессимптомной ПМЛ, при которых диагноз был поставлен на основании МРТ и выявления ДНК JC-вируса в спинномозговой жидкости.

Врач должен обратиться к Руководству для медицинских специалистов, для получения более подробной информации об управлении рисками при ПМЛ у пациентов, получающих препарат натализумаб.

При подозрении на ПМЛ или JC-вирусную гранулярно-клеточную нейронопатию, необходимо приостановить терапию препаратом Эфиктель® до исключения ПМЛ.

Лечащий врач должен провести осмотр пациента, чтобы выявить возможные симптомы неврологической дисфункции и при их наличии определить, типичны ли они для PC и не являются ли поводом для подозрений на ПМЛ или JC-вирусную гранулярно-клеточную нейронопатию. В последнем и других сомнительных случаях необходима дальнейшая диагностика, включая МРТ с контрастом (ее результат ы нужно сравнить с результатами базовой МРТ до лечения натализумабом), исследование спинномозговой жидкости (СМЖ) на наличие ДНК полиомавируса (JC-вирус) и повторные неврологические осмотры, как описано в Руководстве для медицинских специалистов.

После того, как ПМЛ и/или JC-вирусная гранулярно-клеточная нейронопатия будет исключена (если необходимо, на основании повторных клинических нейровизуализационных и/или лабораторных исследований в случае сохраняющегося клинического подозрения), терапию препаратом Эфиктель® можно возобновить.

Лечащему врачу следует быть особенно внимательным в отношении симптомов ПМЛ или JC-вирусной гранулярно-клеточной нейронопатии, которые могут остаться незамеченными самим пациентам (например, симптомы когнитивных, психических нарушений, либо мозжечковый синдром). Следует дать пациенту совет предупредить близких родственников или ухаживающих лиц о проводящемся лечении, поскольку они могут заметить симптомы, не замечаемые самим пациентом.

Зарегистрированы случаи развития ПМЛ после отмены натализумаба у пациентов без признаков, характерных для данного заболевания на момент отмены. Пациентам и врачам необходимо продолжать тот же протокол мониторинга и сохранять настороженность на предмет новых жалоб или симптомов, характерных для ПМЛ, в течение примерно 6 месяцев после отмены натализумаба.

При развитии ПМЛ необходимо навсегда прекратить терапию натализумабом.

После восстановления иммунитета у пациентов с ПМЛ, возникшей на фоне иммуносупрессии, отмечается улучшение клинических исходов.

На основании ретроспективного анализа данных пациентов, получавших натализумаб с момента его регистрации, не наблюдалось различий в 2-х летней выживаемости после постановки диагноза ПМЛ между пациентами, которым проводилась процедура плазмафереза/плазмообмена и теми, кому такая процедура не проводилась. Для получения информации по другим особенностям ведения пациентов с ПМЛ следует изучить Руководство для медицинских специалистов.

ПМЛ и воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ)

Практически у всех пациентов, получавших натализумаб, после его отмены и удаления препарата с помощью плазмафереза/плазмообмена (если проводилось) наблюдалось развитие ВСВИ.

ВСВИ предположительно является результатом восстановления иммунитета у пациентов с ПМЛ. Он может привести к серьезным неврологическим осложнениям, а также к смертельному исходу.

Необходим мониторинг с целью выявления ВСВИ, а также надлежащее лечение воспаления, наблюдающегося при выздоровлении после ПМЛ (более подробные сведения приведены в Руководстве для медицинских специалистов).

Инфекции (в т. ч. другие оппортунистические инфекции)

Описаны случаи других инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, при применении натализумаба, в основном при болезни Крона с сопутствующими иммунодефицитными состояниями и сопутствующими заболеваниями, однако в настоящее время невозможно исключить повышения риска развития таких инфекций на фоне терапии натализумабом и без сопутствующих заболеваний. Инфекции условно-патогенными микроорганизмами описаны также у пациентов с PC, получавших монотерапию натализумабом (см. раздел 4.8).

Лечение натализумабом повышает риск развития энцефалита и менингита, вызываемого вирусами простого герпеса и варицелла-зостер. В период пострегистрационного применения у пациентов с РС, получавших натализумаб, зарегистрированы серьезные угрожающие жизни и иногда даже приводящие к летальному исходу случаи энцефалита и менингита, вызываемые вирусом простого герпеса или вирусом варицелла-зостер (см. раздел 4.8). В случае развития герпетического менингита или энцефалита данный препарат необходимо отменить и начать надлежащее лечение.

У пациентов, получавших натализумаб, регистрировалось заболевание острый некроз сетчатки - это редкая вирусная инфекция сетчатки с фульминантным течением, вызываемая вирусами семейства герпес-вирусов (например, вирусом варицелла- зостер). Острый некроз сетчатки потенциально способен приводить к слепоте. Пациентов с офтальмологическими жалобами (снижение остроты зрения, краснота и боль в глазах) необходимо направить на скрининговое обследование сетчатки с целью исключения острого некроза сетчатки. В случае постановки клинического диагноза острого некроза сетчатки следует рассмотреть необходимость отмены препарата Эфиктель®.

При назначении препарата Эфиктель® необходимо помнить о возможности развития инфекции другими условно-патогенными микроорганизмами, которые следует включить в список дифференциального диагноза инфекций у пациентов, получающих натализумаб. При подозрении на инфекцию условно-патогенными микроорганизмами следует приостановить терапию препаратом Эфиктель® до исключения инфекции по результатам соответствующих исследований.

При развитии инфекции условно-патогенными микроорганизмами следует навсегда прекратить терапию натализумабом.

Обучающие руководства

Всем врачам, которые собираются назначать терапию натализумабом, следует удостовериться, что они тщательно изучили Руководство для медицинских специалистов.

Врачу следует обсудить преимущества и риски терапии натализумабом с пациентом и предоставить ему памятку пациента, содержащую важную информацию о безопасности. Следует проинструктировать пациентов, что в случае развития инфекции им следует предупредить лечащего врача о применении препарата Эфиктель®.

Врачи должны объяснить пациенту важность непрерывного лечения, особенно в первые месяцы лечения (см. "Гиперчувствительность").

Гиперчувствительность

Натализумаб может вызывать реакции гиперчувствительности, в т. ч. серьезные системные реакции (см. раздел 4.8). Эти реакции обычно развиваются во время инфузии или в течение 1 часа после ее завершения. Риск развития гиперчувствительности наибольший в начале терапии, а также при возобновлении лечения после долгого перерыва (3 месяца или более), последовавшего за начальным кратковременным курсом (1 или 2 инфузии). Однако риск развития реакций гиперчувствительности следует учитывать при проведении каждой инфузии.

Пациенты должны оставаться под наблюдением во время инфузии и в течение 1 часа после ее завершения. В лечебном учреждении должно быть все необходимое для лечения реакций гиперчувствительности.

При первых признаках реакции гиперчувствительности следует прекратить введение препарата Эфиктель® и немедленно начать лечебные мероприятия.

Пациенты, у которых развились реакции гиперчувствительности на натализумаб, должны окончательно прекратить терапию натализумабом.

Сопутствующее лечение иммунодепрессантами

Безопасность и эффективность натализумаба в сочетании с другими иммунодепрессантами или противоопухолевыми препаратами пока недостаточно установлена. Сопутствующий прием этих препаратов может повысить риск инфекций, в т.ч. вызванных условно­патогенными микроорганизмами, и, следовательно, противопоказан (см. раздел 4.3).

По данным клинических исследований 3-й фазы у пациентов с PC, при терапии натализумабом одновременное лечение обострения кратковременным курсом глюкокортикостероидов не сопровождалось учащением случаев инфекций. Таким образом, кратковременную терапию глюкокортикостероидами можно проводить в комбинации с препаратом Эфиктель®.

Предшествующее лечение иммунодепрессантами или иммуномодуляторами

У пациентов, ранее получавших иммунодепрессанты, существует повышенный риск развития ПМЛ. Не проводилось исследований эффективности и безопасности натализумаба у пациентов, ранее получавших препараты, изменяющие течение РС с иммуносупрессивным эффектом. В настоящее время неизвестно, наблюдается ли у пациентов, переходящих с этих препаратов на натализумаб, повышение риска развития ПМЛ, таким образом, за ними требуется более частое наблюдение (как и в случае с пациентами, переходящими с иммунодепрессантов на натализумаб, см. MPT-скрининг ПМЛ).

Пациентам, ранее получавшим иммунодепрессанты, назначать препарат Эфиктель® следует с осторожностью; необходимо дождаться восстановления функции иммунной системы. Перед назначением препарата Эфиктель® лечащий врач должен оценить каждый отдельный случай, чтобы выявить возможные признаки иммунодефицита (см. раздел 4.3).

Для того, чтобы избежать добавочного воздействия на иммунную систему, при этом сведя к минимуму риск повторной активации заболевания, при переходе с препаратов, изменяющих течение РС, на препарат Эфиктель® необходимо учитывать период полувыведения и механизм действия этих препаратов. Для гарантии того, что воздействие на иммунную систему ранее получаемых препаратов (т.е. цитопения) было прекращено, до начала терапии натализумабом рекомендуется провести общий анализ крови (включая лимфоциты).

Пациенты могут быть переведены с бета-интерферона или глатирамера ацетата непосредственно на препарат Эфиктель® при условии отсутствия признаков соответствующих отклонений, связанных с лечением указанными препаратами, например, нейтропении и лимфопении.

При переходе с диметилфумарата на препарат Эфиктель® отмывочный период должен быть достаточным для восстановления числа лимфоцитов перед началом лечения.

После отмены финголимода число лимфоцитов постепенно восстанавливается до пределов нормы за 1-2 месяца. До начала терапии препаратом Эфиктель® отмывочный период должен быть достаточным для восстановления числа лимфоцитов.

Терифлуномид выводится из плазмы крови медленно. Без проведения процедур, направленных на ускоренное выведение препарата, клиренс терифлуномида может продлиться от нескольких месяцев до 2 лет. Вследствие этого, в соответствии с инструкцией препарата терифлуномид, рекомендуется выполнить процедуру, направленную на его ускоренное выведение, в противном случае отмывочный период должен составлять не менее 3,5 месяцев. При переходе с терифлуномида на препарат Эфиктель® необходимо соблюдать осторожность в отношении потенциальных сопутствующих эффектов со стороны иммунной системы.

Алемтузумаб обладает выраженным длительным иммуносупрессивным эффектом. Так как фактическая продолжительность этих эффектов неизвестна, не рекомендуется начинать лечение препаратом Эфиктель® после алемтузумаба, за исключением тех случаев, когда польза такого лечения явно превышает риски для отдельного пациента.

Иммуногенность

Обострение заболевания или нежелательные реакции на инфузию могут свидетельствовать о выработке антител к натализумабу. При возникновении таких явлений необходимо провести анализ на антитела к натализумабу двукратно с интервалом по крайней мере 6 недель; если в ходе подтверждающего анализа также будет получен положительный результат, следует прекратить терапию, поскольку постоянное наличие антител существенно снижает эффективность натализумаба и повышает вероятность реакций гиперчувствительности (см. раздел 4.8).

Поскольку при долгом перерыве в лечении после кратковременного курса натализумаба повышается риск образования антител к натализумабу и/или реакций гиперчувствительности при повторном введении, следует провести исследование на антитела, и, если результат подтверждающего исследования через по крайней мере 6 недель остается положительным, дальнейшая терапия препаратом Эфиктель® не допускается (см. раздел 5.1).

Реакции со стороны печени

За период пострегистрационного наблюдения были зарегистрированы спонтанные серьезные нежелательные реакции со стороны печени (см. раздел 4.8). Поражение печени возможно в любое время на протяжении курса лечения, даже после введения 1 -й дозы. В некоторых случаях реакция возникала снова при возобновлении терапии натализумабом. У некоторых пациентов с отклонениями показателей функции печени в анамнезе отмечено их ухудшение во время терапии натализумабом. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами, чтобы выявить возможные нарушения функции печени, и предупредить их о необходимости обратиться к лечащему врачу при появлении симптомов поражения печени, например, желтухи и рвоты. При значительном поражении печени следует прекратить терапию натализумабом.

Тромбоцитопения

При терапии натализумабом были зарегистрированы случаи тромбоцитопении, включая идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру. Задержка в выявлении и лечении тромбоцитопении может привести к серьезным и опасным для жизни последствиям. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать лечащему врачу, в случае появления каких-либо признаков необычных или длительных кровотечений, петехий или спонтанно появившихся синяков. В случае выявления тромбоцитопении, следует рассмотреть возможность прекращения терапии препаратом Эфиктель®.

Прекращение терапии

Если лечащий врач принимает решение прекратить терапию препаратом Эфиктель®, ему следует помнить, что препарат сохраняется в циркулирующей крови и продолжает оказывать фармакодинамическое действие (например, приводя к лимфоцитозу) приблизительно 12 недель после введения последней дозы. При назначении других лекарственных средств в этот период они могут взаимодействовать с натализумабом. По результатам клинических исследований, применение в этот период таких препаратов, как интерфероны и глатирамера ацетат, не представляет угрозы безопасности пациентов. Данных о безопасности одновременного введения натализумаба и иммунодепрессантов пациентам с PC нет. Применение этих препаратов вскоре после прекращения терапии натализумабом может привести к дополнительному иммуносупрессорному эффекту.

Это следует тщательно учитывать в каждом случае; после прекращения терапии натализумабом необходим определенный отмывочный период. По данным клинических исследований, кратковременные курсы глюкокортикостероидов для лечения обострений PC не повышают риск развития инфекций.

Вспомогательные вещества

В каждом флаконе с препаратом содержится 2,3 ммоль (или 52 мг) натрия. После разведения данный препарат содержит 17,7 ммоль (или 406 мг) натрия на дозу. Необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с ограничением поступления натрия.

Натализумаб оказывает слабое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. После введения препарата Эфиктель® может возникнуть головокружение (см. раздел 4.8.).

По 15 мл препарата во флаконы из бесцветного стекла I гидролитического класса, укупоренные пробками резиновыми, с обкаткой колпачками алюминиево-пластиковыми с контролем первого вскрытия.

На каждый флакон наклеивают этикетку самоклеящуюся.

Хранить в холодильнике (2 - 8 °С) в оригинальной упаковке (картонной пачке) для защиты от света. Не замораживать.

Условия хранения после приготовления лекарственного препарата см. в разделе 6.3.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует утилизировать в установленном порядке.

Невскрытый флакон:

18 месяцев.

Приготовленный раствор:

24 часа.

Разведенный лекарственный препарат необходимо использовать как можно скорее и не позднее, чем через 24 ч после разведения. Если разведенный лекарственный препарат хранился при температуре 2 - 8 °С (не замораживать), перед инфузией дайте ему нагреться до комнатной температуры.