Натализумаб (Natalizumab)

Механизм действия. Натализумаб — селективный ингибитор молекул адгезии, связывающийся с α4-субъединицей человеческого интегрина, в большом количестве экспрессирующегося на поверхности всех лейкоцитов, за исключением нейтрофилов. Натализумаб специфически связывается с α4β1-интегрином, блокируя при этом взаимодействие с соответствующим рецептором — адгезивной молекулой клеток сосудов (VCAM-1) и лигандом остеопонтина, доменом фибронектина, образовавшимся в результате альтернативного сплайсинга, соединительным сегментом-1 (CS-1). Кроме этого, натализумаб блокирует взаимодействие α4β7-интегрина с молекулой адгезии слизистой оболочки, адрессином-1 (MadCAM-1). Влияние на эти молекулярные взаимодействия препятствует миграции мононуклеарных лейкоцитов через эндотелий в очаги воспаления паренхиматозных органов. Дальнейший механизм действия натализумаба может быть обусловлен подавлением воспалительных реакций в пораженных тканях путем подавления взаимодействия α4-экспрессирующих лейкоцитов с их лигандами во внеклеточном веществе и на клетках паренхимы. Таким образом, натализумаб может подавлять воспалительную активность в пораженных тканях и дальнейшее привлечение иммунных клеток к очагу воспаления.

Фармакодинамические эффекты. Считается, что повреждение тканей головного мозга при рассеянном склерозе (РС) происходит при переходе активированных Т-лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Миграция лейкоцитов через ГЭБ включает взаимодействие между молекулами адгезии на поверхности активированных лейкоцитов и эндотелием кровеносных сосудов. Взаимодействие между α4β1 и его мишенями является важным компонентом патогенеза формирования очагов воспаления в головном мозге, поэтому нарушение этих взаимодействий снижает активность воспаления. При нормальных условиях VCAM-1 не экспрессируется в паренхиме головного мозга; однако в присутствии провоспалительных цитокинов происходит усиление экспрессии VCAM-1 в клетках эндотелия и, возможно, в глиальных клетках, находящихся вблизи очага воспаления. В условиях воспаления центральной нервной системы (ЦНС) при РС взаимодействие α4β1 с VCAM-1, CS-1 и остеопонтином опосредует прочную адгезию и миграцию лейкоцитов в головном мозге и может усиливать воспалительный каскад в тканях ЦНС. Блокада молекулярных взаимодействий α4β1 с его мишенями снижает воспалительную активность в паренхиме головного мозга при РС и подавляет дальнейшее привлечение иммунных клеток в очаги воспаления, тем самым снижая образование или замедляя увеличение объема очагов при РС.

Всасывание. Средняя максимальная сывороточная концентрация натализумаба после повторного внутривенного введения в дозе 300 мг пациентам с РС была равна 110 ± 52 мкг/мл. Средняя равновесная остаточная концентрация натализумаба в период между инфузиями по схеме 1 раз в 4 недели варьировала от 23 до 29 мкг/мл. Минимальная остаточная концентрация в любое время периода лечения по схеме 1 раз в 6 недель была примерно на 60–70 % ниже, чем при терапии по схеме 1 раз в 4 недели. Прогнозируемое время достижения равновесной концентрации составляло приблизительно 24 недели.

Распределение. Медиана равновесного объема распределения была равна 5,96 л (95 % ДИ: 4,59–6,38 л).

Биотрансформация. Натализумаб является рекомбинантным гуманизированным моноклональным антителом; специфические исследования метаболизма не проводились. Как и другие иммуноглобулины, натализумаб подвергается катаболическому распаду до пептидов и аминокислот.

Элиминация. Популяционное медианное значение линейного клиренса было равно 6,1 мл/ч (95 % ДИ: 5,75–6,33 мл/ч), расчетный средний период полувыведения был равен 28,2 дня. Соответствующий 95-му процентилю интервал для терминального периода полувыведения варьируется от 11,6 до 46,2 дня. Клиренс натализумаба увеличивался с массой тела, причем это происходило с отставанием от пропорциональности; например, изменение массы тела на ±43 % приводит к изменению клиренса на −33 % до 30 %. Персистирующие антитела к натализумабу повышают его клиренс примерно в 2,45 раза, что соответствует наблюдаемому снижению концентрации натализумаба у пациентов с персистирующими антителами.

Особые группы. Фармакокинетика натализумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Фармакокинетика натализумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась. Фармакокинетика натализумаба у детей с РС не изучалась.

• Гиперчувствительность к натализумабу.
• Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).
• Повышенный риск инфекции условно-патогенными микроорганизмами, в т. ч. иммунодефицитные состояния (например, пациенты, получающие или получавшие иммунодепрессанты).
• Одновременное применение с другими препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза.
• Наличие выявленных злокачественных новообразований в активной фазе, за исключением базальноклеточного рака кожи.

• Пациенты, ранее получавшие иммунодепрессанты или иммуномодуляторы (требуется восстановление функции иммунной системы до начала терапии).
• Пациенты с наличием антител к JC-вирусу и/или длительностью лечения более 2 лет (повышенный риск ПМЛ).
• Пациенты с отклонениями показателей функции печени в анамнезе.
• Пациенты при переходе на натализумаб с других препаратов, изменяющих течение РС (необходим адекватный отмывочный период).

Беременность. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. На основании результатов клинических исследований, проспективного регистра применения препарата во время беременности, данных пострегистрационного наблюдения и имеющихся литературных источников предполагается, что натализумаб не влияет на исходы беременности. Нет свидетельств специфических особенностей врожденных аномалий развития, связанных с натализумабом. В настоящее время отсутствуют адекватные и надлежащим образом контролируемые исследования натализумаба у беременных женщин. В период пострегистрационного применения сообщалось о тромбоцитопении и анемии у младенцев, которые родились у женщин, получавших натализумаб во время беременности; у таких новорожденных рекомендуется мониторинг числа тромбоцитов и уровня гемоглобина. Натализумаб следует применять во время беременности только в случае явной необходимости. Если пациентка забеременеет во время лечения, следует рассмотреть необходимость отмены препарата.

Лактация. Натализумаб выделяется с грудным молоком. Влияние натализумаба на новорожденных/младенцев неизвестно. Во время терапии натализумабом кормление грудью необходимо прекратить.

В одном исследовании на животных при применении доз, превышающих рекомендованные для человека, отмечено снижение фертильности самок морских свинок; при этом натализумаб не влиял на фертильность самцов. Считается маловероятным, что натализумаб влияет на фертильность человека при введении максимальной рекомендуемой дозы.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (взрослые): Препарат вводится внутривенно в виде инфузии в дозе 300 мг 1 раз в 4 недели. После разведения раствор вводится в форме инфузии примерно в течение 1 часа (со скоростью примерно 2 мл/мин). Во время инфузии и в течение 1 часа после неё пациенты должны оставаться под наблюдением в связи с возможностью реакций гиперчувствительности. После первых 12 введений препарата за пациентами следует продолжать наблюдать во время инфузий; при отсутствии инфузионных реакций длительность наблюдения после введения можно уменьшить или не проводить. Болюсное введение не допускается.

При отсутствии признаков улучшения через 6 месяцев следует тщательно оценить целесообразность продолжения терапии. По истечении 2 лет решение о продлении терапии следует принимать только после повторной оценки соотношения риска и пользы.

Особые группы пациентов. Применение у пациентов старше 65 лет не рекомендуется из-за отсутствия данных о безопасности. У пациентов с нарушением функции почек и печени препарат можно назначать без изменения дозы. Безопасность и эффективность у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены; рекомендации по режиму дозирования дать невозможно.

Инфекции и инвазии

Назофарингит — Очень часто

Инфекция мочевыводящих путей — Очень часто

Герпесвирусные инфекции — Часто

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) — Нечасто

Офтальмогерпес — Редко

Герпетический менингоэнцефалит — Частота неизвестна

JC-вирусная гранулярно-клеточная нейронопатия — Частота неизвестна

Некротизирующая герпетическая ретинопатия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Часто

Тромбоцитопения — Нечасто

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) — Нечасто

Эозинофилия — Нечасто

Гемолитическая анемия — Редко

Ядерные эритроциты — Редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Часто

Анафилактическая реакция — Нечасто

Воспалительный синдром восстановления иммунитета — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Головокружение — Очень часто

Нарушения со стороны сосудов

Гиперемия — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Очень часто

Рвота — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гипербилирубинемия — Редко

Повреждение печени — Частота неизвестна

Повышение уровня ферментов печени — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд — Часто

Сыпь — Часто

Крапивница — Часто

Ангионевротический отек — Редко

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Артралгия — Очень часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость — Очень часто

Лихорадка — Часто

Озноб — Часто

Реакция в месте инфузии — Часто

Реакция в месте введения инъекции — Часто

Отек лица — Нечасто

Лабораторные и инструментальные данные

Присутствие антител к препарату — Часто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Реакции, связанные с инфузией — Очень часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Данные о передозировке натализумаба в источниках не представлены.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. В случае передозировки рекомендуется наблюдение за пациентом и проведение симптоматической и поддерживающей терапии.

Препараты, изменяющие течение рассеянного склероза

Применение натализумаба в сочетании с другими препаратами, изменяющими течение РС, противопоказано. При переходе с препаратов, изменяющих течение РС (бета-интерферон, глатирамера ацетат, диметилфумарат, финголимод, терифлуномид, алемтузумаб), на натализумаб необходимо учитывать период полувыведения и механизм действия этих препаратов и соблюдать адекватный отмывочный период во избежание добавочного воздействия на иммунную систему.

Иммунодепрессанты и противоопухолевые препараты

Безопасность и эффективность натализумаба в сочетании с другими иммунодепрессантами или противоопухолевыми препаратами недостаточно установлена. Сопутствующий приём этих препаратов может повысить риск инфекций, в т. ч. вызванных условно-патогенными микроорганизмами, и противопоказан. Кратковременную терапию глюкокортикостероидами для лечения обострений можно проводить в комбинации с натализумабом — это не сопровождалось учащением случаев инфекций.

Вакцины

В рандомизированном открытом исследовании у пациентов с РС не было выявлено значимых отклонений в иммунном ответе на введенный ревакцинирующий антиген (столбнячный анатоксин); отмечалось лишь незначительное замедление развития и снижение интенсивности гуморального иммунного ответа на неоантиген (гемоцианин лимфы улитки). Применение живых вакцин не изучали.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Применение препарата ассоциировалось с повышенным риском развития ПМЛ — условно-патогенной инфекции, вызванной JC-вирусом, которая может привести к смертельному исходу или тяжелой инвалидизации. Факторы риска: наличие антител к JC-вирусу, длительное лечение (особенно более 2 лет) и применение иммунодепрессантов до начала терапии. JC-вирус также вызывает развитие гранулярно-клеточной нейронопатии, схожей по симптомам с ПМЛ.

Анализ на антитела к JC-вирусу. Исследование на наличие антител следует проводить до начала лечения или у пациентов с неизвестным статусом. Повторный анализ у пациентов без антител рекомендуется каждые 6 месяцев. При подозрении на ПМЛ или JC-вирусную гранулярно-клеточную нейронопатию необходимо приостановить терапию до их исключения; при развитии ПМЛ — навсегда прекратить терапию.

МРТ-скрининг. Начинать терапию следует только при наличии результатов МРТ, проведенной не ранее чем за 3 месяца до начала. Каждое следующее исследование должно проводиться не реже 1 раза в год; у пациентов с более высоким риском ПМЛ — каждые 3 или 6 месяцев.

Воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ). Практически у всех пациентов после отмены натализумаба и удаления препарата с помощью плазмафереза/плазмообмена наблюдалось развитие ВСВИ. Необходим мониторинг с целью его выявления.

Инфекции. Лечение повышает риск развития энцефалита и менингита, вызываемого вирусами простого герпеса и варицелла-зостер, а также острого некроза сетчатки. При развитии герпетического менингита или энцефалита препарат необходимо отменить. При развитии инфекции условно-патогенными микроорганизмами следует навсегда прекратить терапию.

Гиперчувствительность. Натализумаб может вызывать реакции гиперчувствительности, в т. ч. серьёзные системные. Эти реакции обычно развиваются во время инфузии или в течение 1 часа после её завершения. При первых признаках следует прекратить введение и немедленно начать лечебные мероприятия; пациенты с развившимися реакциями гиперчувствительности должны окончательно прекратить терапию.

Иммуногенность. Обострение заболевания или нежелательные реакции на инфузию могут свидетельствовать о выработке антител к натализумабу. При персистирующих антителах (подтверждённых через ≥6 недель) терапию следует прекратить.

Реакции со стороны печени. Поражение печени возможно в любое время на протяжении курса лечения, даже после введения 1-й дозы. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами и при значительном поражении печени прекратить терапию.

Тромбоцитопения. Зарегистрированы случаи тромбоцитопении, включая идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру. Пациенты должны немедленно сообщать о признаках необычных или длительных кровотечений, петехий или спонтанных синяков.

Прекращение терапии. Препарат сохраняется в циркулирующей крови и продолжает оказывать фармакодинамическое действие приблизительно 12 недель после введения последней дозы.

Натализумаб оказывает слабое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. После введения препарата может возникнуть головокружение.