Эфавиренз (Efavirenz)

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: эфавиренз - 600,00 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 300,00 мг, гипролоза - 33,75 мг, натрия лаурилсульфат - 33,75 мг, лактозы моногидрат - 315,00 мг, кроскармеллоза натрия - 54,00 мг, магния стеарат - 13,50 мг;

оболочка (Опадрай желтый 03В52155): гипромеллоза - 16,87 мг, титана диоксид - 6,42 мг, макрогол - 1,69 мг, краситель железа оксид желтый - 2,02 мг.

Капсуловидные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цве­та, с гравировкой «Н» на одной стороне и гравировкой «4» на другой стороне. На попе­речном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Эфавиренз представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека тип 1 (ВИЧ-1). Эфавиренз является некон­курентным ингибитором ВИЧ-1 обратной транскриптазы, не ингибирует ВИЧ-2 обрат­ную транскриптазу и ДНК-полимеразы (α, β, γ и δ) клеток человека.

Противовирусная активность

Противовирусная эффективность эфавиренза in vitro оценивалась на лимфобластных кле­точных линиях, мононуклеарных клетках периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов. Ингибирующая концентрация (ИК) эфавиренза, необходимая для 90-95% ингибирования (ИК90-95) штаммов дикого типа или лабораторных клинических изолятов, резистентных к зидовудину, находится в пределах от 0,46 до 6,8 нмоль/л.

Резистентность

Противовирусная эффективность эфавиренза в клеточной культуре в отношении разновидностей вируса с заменами аминокислот в обратной транскриптазе в положениях 48, 108, 179, 181 или 236, а также в отношении разновидностей с заменами аминокислот в протеазе, была аналогична таковой в отношении вирусных штаммов дикого типа. Един­ственными заменами, которые привели к появлению наибольшей резистентности к эфавирензу в клеточной культуре, являются замена лейцина на изолейцин в положении 100 (L100I, 17-22-кратное увеличение резистентности) и лизина на аспарагин в положении 103 (K103N, 18-33-кратное увеличение резистентности). Более чем 100-кратное уменьше­ние восприимчивости вирусов к препарату наблюдалось в отношении разновидностей ВИЧ, экспрессирующих замену K103N в дополнение к другим аминокислотным заменам в обратной транскриптазе.

Замена K103N являлась наиболее часто наблюдаемой заменой в обратной транскриптазе вирусных штаммов, полученных от пациентов, у которых наблюдалось существенное увеличение количества вирусных частиц в плазме крови (возвратная виремия) в клиниче­ских исследованиях применения эфавиренза в комбинации с индинавиром или в комби­нации с зидовудином и ламивудином. Данная мутация наблюдалась у 90% пациентов с неэффективностью терапии эфавирензом. Также, хотя и реже, и часто только в комбина­ции с K103N, наблюдались замены в обратной транскриптазе в положениях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 и 225. Тип аминокислотных замен в обратной транскриптазе, связанных с устойчивостью к эфавирензу, не зависел от других противовирусных препаратов, при­менявшихся в комбинации с эфавирензом.

Перекрестная резистентность

Изучение профилей перекрестной резистентности эфавиренза, невирапина и делавирдина на клеточных культурах показало, что замена K103N приводит к потере восприимчиво­сти ко всем трем ННИОТ. Два из трех исследованных делавирдин-устойчивых клиниче­ских изолятов обладали перекрестной резистентностью к эфавирензу и содержали замену K103N. Третий изолят, имеющий замену в обратной транскриптазе в позиции 236, не об­ладал перекрестной резистентностью к эфавирензу.

Вирусные изоляты, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включенных в клинические исследования эфавиренза, у которых терапия была неэффек­тивна (возвратная виремия), были исследованы в отношении восприимчивости к ННИОТ. Тринадцать изолятов, которые предварительно были охарактеризованы как устойчивые к эфавирензу, оказались также устойчивыми к невирапину и делавирдину.

Обнаружилось, что пять из этих устойчивых к ННИОТ изолятов содержали замену K103N или замену валина на изолейцин в положении 108 (V108I) в обратной транскрип­тазе. Среди протестированных изолятов после неэффективной терапии эфавирензом три изолята остались чувствительными как к эфавирензу, так и к невирапину и делавирдину на клеточных культурах.

Вероятность перекрестной резистентности между эфавирензом и ингибиторами протеазы является низкой вследствие различия ферментов-мишеней. Наличие перекрестной рези­стентности между эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы также маловероятно вследствие различия участков связывания с мишенью и механизмом действия.

Абсорбция

У здоровых добровольцев максимальная концентрация (Сmах) эфавиренза в плазме крови 1,6-9,1 мкмоль/л достигалась через 5 ч после однократного приема внутрь препарата в дозах от 100 до 1600 мг. Дозозависимое увеличение Сmах и площади под кривой «концен­трация-время» (AUC) наблюдалось при приеме препарата в дозах до 1600 мг; при этом не наблюдалось дозопропорционального увеличения данных показателей, поэтому можно предположить, что при более высоких дозах всасывание уменьшается. Время достижения Сmах в плазме крови (3-5 ч) не изменялось после многократного приема препарата, а рав­новесная концентрация в плазме крови достигалась через 6-7 суток.

У ВИЧ-инфицированных пациентов при достижении равновесной концентрации препа­рата в плазме крови средние значения Сmах, минимальной концентрации (Cmin) и AUC были линейны при приеме 200 мг, 400 мг и 600 мг эфавиренза 1 раз в сутки. У 35 пациен­тов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки, Сmах при достижении 4 равно­весной концентрации составляла 12,9 ± 3,7 мкмоль/л, Сmin - 5,6±3,2 мкмоль/л, AUC - 184±73 мкмоль/л*ч.

Влияние пищи на всасывание

При однократном приеме здоровыми добровольцами эфавиренза в дозе 600 мг в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, вместе с пищей с высоким содержанием жи­ров наблюдалось увеличение AUC на 28% и Сmах на 79% в сравнении с данными показа­телями при приеме препарата натощак.

Распределение

Эфавиренз в высокой степени связывается с белками плазмы крови (приблизительно на 99,5-99,75%), главным образом с альбумином. У ВИЧ-1 инфицированных пациентов (n = 9), которые принимали эфавиренз в доза х от 200 до 600 мг 1 раз в сутки в течение по меньшей мере 1 месяца, концентрация эфавиренза в спинномозговой жидкости составля­ла от 0,26 до 1,19% (в среднем 0,69%) от соответствующей концентрации в плазме крови. Данный показатель приблизительно в 3 раза превышает концентрацию не связанной с белками (свободной) фракции эфавиренза в плазме крови.

Биотрансформация

Клинические исследования и исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что эфавиренз метаболизируется главным образом системой цито­хрома Р450 до гидроксилированных производных, которые затем связываются с глюкуроновой кислотой с образованием глюкуронидов. В основном, данные метаболиты неак­тивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro позволяют предположить, что изофер­менты CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, осуществляющими ме­таболизм эфавиренза, и что эфавиренз ингибирует изоферменты 2С9, 2С19 и 3А4 систе­мы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал изофермент CYP2E1 и ингибировал изоферменты CYP2D6 и CYP1A2 только в концентрациях, намного превышающих применяемые в клинической практике.

Экспозиция эфавиренза в плазме крови может увеличиваться у пациентов, гомозиготных по полиморфизму гена G516T изофермента CYP2B6. Клиническая значимость такого из­менения неизвестна, однако нельзя исключать возможность возрастания рисков развития и увеличения выраженности нежелательных реакций эфавиренза.

Было показано, что эфавиренз индуцирует изоферменты CYP3A4 и CYP2B6, что приво­дит к индукции его собственного метаболизма, что может клинически выражаться у не­которых пациентов. При многократном приеме эфавиренза в дозе 200-400 мг в сутки здо­ровыми добровольцами в течение 10 дней наблюдалась меньшая степень кумуляции эфа­виренза (на 22-42% ниже предполагаемых значений) и более короткий период полувыве­дения - 40-55 ч (период полувыведения однократной дозы составляет 52-76 ч). Также бы­ло показано, что эфавиренз индуцирует изоформу 1А1 уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ1А1), поэтому концентрация ралтегравира, который является субстратом УДФ-ГТ1А1, в плазме крови снижается при одновременном приме­нении с эфавирензом.

Несмотря на то, что в исследованиях in vitro эфавиренз ингибировал изоферменты CYP2C9 и CYP2C19, в исследованиях in vivo наблюдалось как повышение, так и сниже­ние экспозиции субстратов данных ферментов при одновременном применении с эфавирензом. Конечный эффект данного взаимодействия не установлен.

Элиминация

Эфавиренз имеет относительно большой период полувыведения, который составляет не менее 52 ч после приема однократной дозы и 40-55 ч после многократного применения. Приблизительно 14-34% от принятой дозы эфавиренза выводится почками, менее 1% до­зы эфавиренза выводится почками в неизмененном виде.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Печеночная недостаточность

При однократном приеме эфавиренза наблюдалось двукратное увеличение периода полу­выведения эфавиренза у одного пациента с печеночной недостаточности тяжелой степе­ни тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью), что указывает на повышенную сте­пень кумуляции в таких случаях. При многократном приеме эфавиренза не было выявле­но значимого влияния поражения печени на фармакокинетику эфавиренза у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами контрольной группы. В настоящее время нет достаточных данных, чтобы сделать вывод о том, влияют ли средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности (классы В и С по классификации Чайлд-Пью) на фармако­кинетику эфавиренза (см. раздел «С осторожностью»).

Почечная недостаточность

Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выводится менее 1% принятой дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влия­ния на выведение эфавиренза (см. раздел «Особые указания»).

Пол и расовая принадлежность

У мужчин и женщин, а также у пациентов различной расовой принадлежности наблюда­лись сходные фармакокинетические параметры эфавиренза.

Лица пожилого возраста

Каких-либо фармакокинетических различий у пациентов от 65 лет и старше и более мо­лодых пациентов не выявлено, хотя клинические исследования эфавиренза не включали достаточного количества пациентов от 65 лет и старше.

Дети

Эфавиренз не изучался у детей в возрасте до 3 месяцев или с весом менее 3,5 кг. Фарма­кокинетические показатели эфавиренза у детей и взрослых были схожими.

У 49 детей, принимавших эфавиренз в дозе, эквивалентной 600 мг (доза рассчитывалась исходя из массы тела), значение Сmах составило 14,1 мкмоль/л, Cmin - 5,6 мкмоль/л и AUC - 216 мкмоль/л*ч.

В составе комбинированной противовирусной терапии для лечения взрослых, подростков и детей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1).

- Гиперчувствительность к эфавирензу или к любому из компонентов препарата.

- Печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (класс С но классификации Чайлд-Пью) (см. раздел «Фармакологические свойства», «Фармакокинетика у осо­бых групп пациентов»).

- Дети с массой тела менее 40 кг (для данной лекарственной формы и дозировки).

- Одновременный прием с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом, алкалоидами спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин или метилэргоновин), поскольку конкурентное взаимодействие эфавиренза с изоферментом CYP3A4 может привести к подавле­нию метаболизма данных препаратов и появлению предпосылок для возникнове­ния серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений (например, аритмии, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

- Одновременный прием с препаратами/продуктами растительного происхождения, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), поскольку при этом возможно снижение концентрации эфавиренза в плазме крови и, как след­ствие, снижение его клинического эффекта (см. раздел «Взаимодействие с други­ми лекарственными средствами»).

- Одновременный прием с гразопревиром/элбасвиром из-за ожидаемого значитель­ного снижения концентрации в плазме крови гразопревира и элбасвира (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами). Этот эффект возникает вследствие того, что эфавиренз индуцирует изофермент CYP3A4 или гликопроте­ин P (P-gp), что приводит к потере вирусологической эффективности (терапевти­ческого эффекта) гразопревира/элбасвира.

- Назначение эфавиренза пациентам:

• при наличии в семейном анамнезе случаев внезапной смерти или врожденного удлинения интервала QTc на электрокардиограмме или других клинических со­стояний, сопровождающихся удлинением интервала QTc;
• с клиническими проявлениями аритмии сердца или с клинически значимой бра­дикардией или хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка в анамнезе;
• с тяжелыми нарушениями электролитного баланса, например, гипокалиемией или гипомагниемией.

- Одновременный прием с препаратами, вызывающими удлинение интервала QTc (препараты с аритмогенным эффектом):

• антиаритмические препараты классов IA и III;
• нейролептики, антидепрессанты;
• некоторые антибиотики, включая препараты, относящиеся к следующим классам: макролиды, фторхинолоны, противогрибковые препараты производные имидазола и триазола;
• некоторые неседативные антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол);
• цизаприд;
• флекаинид;
• некоторые противомалярийные препараты;
• метадон.

- Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

- Пациенты, имеющие в анамнезе психиатрические расстройства, находятся в груп­пе повышенного риска по развитию серьезных нежелательных реакций со стороны психики.

- Пациенты с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по Чайлд-Пью).

- Пациенты, имеющие судороги (в том числе в анамнезе).

- Пациенты, получающие сопутствующие противосудорожные средства с преиму­щественным метаболизмом в печени, такие как фенитоин, карбамазепин и фе­нобарбитал, вальпроевая кислота, вигабатрин (необходимо осуществлять периоди­ческий контроль концентрации в крови) (см. раздел «Особые указания»).

- Одновременное применение с дарунавиром, артеметером/лумефантрином.

- Не рекомендуется одновременное применение эфавиренза с велтапасвиром/воксилапревиром/софосбувиром.

- Одновременное применение эфавиренза с глекапревиром/пибрентасвиром.

Женщины с детородным потенциалом

Необходимо использовать надежные методы барьерной контрацепции в сочетании с дру­гими методами (в том числе пероральные или другие гормональные контрацептивы). По­скольку эфавиренз имеет длительный период полувыведения, необходимо использовать надежные методы контрацепции на протяжении 12 недель после прекращения лечения эфавирензом.

Беременность

Перед началом лечения эфавирензом женщины, способные к деторождению, должны пройти тест на беременность. Эфавиренз не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода и нет других альтернативных методов лечения. Если женщина принимает эфавиренз во время первого триместра беременности или беременность наступает во время применения эфавиренза, она должна быть предупреждена о потенциальном вреде для плода.

Не проводилось адекватных и контролируемых клинических исследований с участием беременных женщин. В пострегистрационном периоде были получены сообщения о при­менении эфавиренза в составе комбинированной антиретровирусной терапии (АРВТ) в первом триместре беременности. Не сообщалось о наличии специфических особенностей (увеличение частоты) пороков развития у новорожденных. Только несколько сообщений содержали информацию о случаях развития дефектов нервной трубки, включая менинго­миелоцеле. Большинство данных сообщений были ретроспективными, и причинно-­следственная связь не была изучена.

Лактация

Было показано, что эфавиренз выделяется с грудным молоком кормящих женщин. Не имеется достаточной информации о действии эфавиренза на новорожденных и младен­цев. Женщинам, принимающим эфавиренз в период лактации, кормление грудью не ре­комендуется. Во избежание передачи ВИЧ ни при каких обстоятельствах ВИЧ- инфицированным матерям не рекомендуется кормить грудью.

Внутрь. Препарат рекомендуется принимать перед сном натощак. Прием эфавиренза во время приема пищи может увеличить экспозицию эфавиренза и привести к повышению частоты нежелательных реакций.

Терапию эфавирензом должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции. Эфавиренз должен назначаться в комбинации с другими антиретровирусными лекар­ственными средствами.

Взрослые

Эфавиренз назначается в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной тран­скриптазы (НИОТ) с или без ингибитора протеазы ВИЧ по 600 мг 1 раз в сутки.

Коррекция доз

Если эфавиренз применяется одновременно с вориконазолом, доза вориконазола должна быть увеличена до 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренза должна быть уменьшена до 300 мг* 1 раз в сутки. После прекращения терапии вориконазолом должна применяться первоначальная доза эфавиренза (600 мг) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекар­ственными средствами»).

Если эфавиренз применяется одновременно с рифампицином у пациентов с массой тела 50 кг и более, может потребоваться увеличение дозы эфавиренза до 800 мг* 1 раз в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

*в этом случае следует применять лекарственные препараты эфавиренза, таблетки, по­крытые пленочной оболочкой, в дозировках 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг.

Дети с массой тела 40 кг и более

По 600 мг 1 раз в сутки в комбинации с ингибитором протеазы ВИЧ и/или НИОТ. Эфавиренз может назначаться только тем детям, которые могут проглатывать таблетки.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выводится менее 1% принятой дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влия­ния на выведение эфавиренза (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с заболеваниями печени легкой степени тяжести коррекция дозы эфавиренза не требуется. При этом пациенты должны тщательно наблюдаться на предмет развития нежелательных реакций, особенно со стороны нервной системы (см. разделы «Противо­показания» и «Особые указания»).

Не рекомендуется применение эфавиренза у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, поскольку на данный момент времени недостаточно данных, чтобы установить, нужна ли в таких случаях коррекция дозы.

Общий профиль безопасности

В целом эфавиренз хорошо переносился в клинических исследованиях. В подгруппе паци­ентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки в комбинации с ингибиторами протеазы ВИЧ и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), наиболее частыми (по меньшей мере у 5% пациентов) нежелательными реакциями, как минимум, средней степени тяжести были кожная сыпь (11,6%), головокружение (8,5%), тошнота (8,0%), головная боль (5,7%) и повышенная утомляемость (5,5%).

Наиболее заметными нежелательными реакциями, связанными с приемом эфавиренза, являлись кожная сыпь и симптомы со стороны нервной системы. Симптомы со стороны нервной системы обычно проявлялись вскоре после начала терапии и, как правило, исчеза­ли после первых 2-4 недель терапии. Также у пациентов, принимавших эфавиренз, наблю­дались тяжелые реакции со стороны кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и мно­гоформная экссудативная эритема; нарушения психики, включая тяжелую депрессию, смерть вследствие суицида и психозоподобное поведение, а также судорожные припадки. При применении эфавиренза одновременно с пищей может увеличиваться системная экс­позиция эфавиренза, что может приводить к увеличению частоты нежелательных реакций (см. раздел «Особые указания»).

Профиль безопасности при длительной терапии, включавшей эфавиренз, оценивали в ходе контролируемого исследования, в котором пациенты принимали либо эфавиренз+зидовудин+ламивудин в течение 180 недель, либо эфавиренз+индинавир в течение 102 недель, либо индинавир+зидовудин+ламивудин в течение 76 недель. Длительное при­менение эфавиренза в ходе данного исследования не сопровождалось появлением каких- либо новых данных по безопасности.

Табличное резюме нежелательных реакций

Ниже в таблице 1 приведены среднетяжелые и тяжелые нежелательные реакции, в отноше­нии которых была установлена возможная причинно-следственная связь с применявшимся режимом терапии (по мнению исследователей), и которые наблюдались в ходе клиниче­ских исследований эфавиренза, применявшегося в рекомендованной дозе в составе комби­нированной АРВТ (n=1008).

Курсивом выделены нежелательные реакции, которые были зарегистрированы в постреги­страционный период применения эфавиренза в составе комбинированной терапии.

Частота нежелательных реакций приведена по следующей классификации: очень часто ≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 1 . Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях эфа­виренза и в пострегистрационном периоде

* - Более подробное описание см. ниже в подразделе «Описание отдельных нежелательных реакций».

ƫ - Данные нежелательные реакции были зафиксированы в пострегистрационный период наблюдения; ча­стоту этих реакций определяли, используя данные, полученные в ходе 16 клинических исследований (участвовали 3969 пациентов).

ƫƫ - Эти нежелательные реакции были зафиксированы в пострегистрационный период наблюдения, однако у пациентов, принимавших эфавиренз в ходе 16 клинических исследований, о них не сообщалось как о явлениях, связанных с применением лекарственного препарата. В соответствии с классификацией по ча­стоте эти побочные явления были расценены как наблюдавшиеся «редко» (на основании оценки верхней границы 95% доверительного интервала для 0 явлений в расчете на количество пациентов, принимавших эфавиренз в ходе указанных клинических исследований (n = 3969)).

Описание отдельных нежелательных реакций

Кожная сыпь

В ходе клинических исследований кожная сыпь наблюдалась у 26% пациентов, принимав­ших эфавиренз в дозе 600 мг, по сравнению с 17% пациентов в контрольных группах. У 18% пациентов кожная сыпь была связана с приемом эфавиренза, при этом тяжелая форма кожной сыпи наблюдалась менее, чем у 1% пациентов, принимавших эфавиренз, и у 1,7 % пациентов прием препарата был прекращен из-за появления кожной сыпи. Частота разви­тия многоформной экссудативной эритемы и синдрома Стивенса-Джонсона составила примерно 0,1%.

Случаи кожной сыпи зарегистрированы у 59 из 182 детей (32%), получавших лечение эфавирензом в 3 клинических исследованиях средней продолжительностью 123 недели. У 6 детей сыпь была тяжелой. Перед началом терапии эфавирензом у детей им может быть ре­комендована соответствующая антигистаминная терапия в качестве профилактики.

Обычно развиваются слабо или умеренно выраженные макулопапулезные кожные высы­пания, которые появляются в течение первых двух недель после начала терапии эфавирензом. У большинства пациентов кожная сыпь исчезает при продолжении терапии эфавирен­зом в течение одного месяца. Эфавиренз может быть повторно назначен пациентам, кото­рые прекратили его прием из-за появления кожной сыпи. При возобновлении терапии эфа­вирензом рекомендуется также принимать соответствующие блокаторы H1-гистаминовых рецепторов и/или глюкокортикостероиды.

Имеется ограниченный опыт применения эфавиренза у пациентов, которые прекратили те­рапию другими антиретровирусными препаратами из группы ННИОТ. Частота рецидива кожной сыпи после перехода с терапии невирапином на терапию эфавирензом, в основном оцененная по опубликованным ретроспективным данным, составила от 13% до 18%, и сопоставима с частотой, выявленной у пациентов, принимавших эфавиренз в ходе клинических исследований (см. раздел «Особые указания»).

Симптомы со стороны психики

У некоторых пациентов, принимавших эфавиренз, наблюдались серьезные нежелательные явления со стороны психики. В контролируемых клинических исследованиях частота воз­никновения отдельных серьезных нежелательных явлений со стороны психики была сле­дующей: тяжелая депрессия 1,6% в группе пациентов, принимавших комбинированную АРВТ с эфавирензом и 0,6% в контрольной группе пациентов, суицидальные намерения 0,6% и 0,3%, суицидальные попытки без летального исхода 0,4% и 0%, агрессивное пове­дение 0,4% и 0,3%, параноидальные реакции 0,4% и 0,3%, маниакальные реакции 0,1% и 0% соответственно.

Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстройства, находятся в группе повышен­ного риска по развитию данных серьезных нежелательных явлений со стороны психики с частотой возникновения каждого из вышеперечисленных явлений от 0,3% для маниакаль­ных реакций до 2,0% для тяжелой депрессии и суицидальных намерений. Также в постре­гистрационном периоде получены сообщения о случаях смерти в результате суицида, бре­довых расстройствах, психозоподобном поведении и кататонии.

Симптомы со стороны нервной системы

У пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг в рамках контролируемых клиниче­ских исследований, часто наблюдались следующие нежелательные реакции: головокруже­ние, бессонница, сонливость, расстройство внимания, кошмарные сновидения. Также наблюдались и другие нежелательные явления. Среднетяжелые и тяжелые симптомы со стороны нервной системы наблюдались у 19% (тяжелые - у 2%) пациентов, тогда как у па­циентов, получавших контрольную терапию, этот показатель составил 9% (тяжелые - у 1%). В ходе клинических исследований 2% пациентов, принимавших эфавиренз, прекрати­ли терапию из-за вышеуказанных симптомов.

Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдались в течение первого или вто­рого дня после начала терапии и в большинстве случаев исчезали в течение первых 2-4 недель. В исследовании с участием неинфицированных добровольцев репрезентативный симптом со стороны нервной системы возникал в среднем через 1 ч после приема препара­та и длился в среднем 3 ч. Симптомы со стороны нервной системы развивались чаще, если эфавиренз принимали во время приема пищи. Возможно, это обусловлено повышением концентрации эфавиренза в плазме крови в таких условиях (см. раздел «Фармакологиче­ские свойства» подраздел «Фармакокинетика»). Для улучшения переносимости препарата в отношении данных симптомов в течение первых недель терапии рекомендуется принимать препарат перед сном. Этот режим приема рекомендуется и тем пациентам, у которых продолжают наблюдаться данные симптомы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Снижение дозы или дробный прием суточной дозы обычно не дают благоприятного эф­фекта.

Анализ данных по длительному применению эфавиренза показал, что после 24 недель те­рапии частота впервые возникших симптомов со стороны нервной системы у пациентов, принимавших эфавиренз, была в целом сходной с таковой в контрольной группе.

В пострегистрационный период сообщалось о связанных с высокой концентрацией эфави­ренза атаксии и энцефалопатии, возникавших через несколько месяцев или лет после нача­ла лечения эфавирензом (см. раздел «Особые указания»).

Печеночная недостаточность

В пострегистрационный период наблюдения было зарегистрировано несколько случаев пе­ченочной недостаточности, включая случаи без указаний на заболевания печени в анамне­зе, а также без других выявленных факторов риска. Указанные случаи характеризовались молниеносным течением; в ряде случаев потребовалась трансплантация печени или сооб­щалось о смерти пациента.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале проведения комбинированной АРВТ может повыситься риск возникновения воспалительных реакций на неактивные или остаточные оппортунистические. Аутоиммунные нарушения (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) наблюдались на фоне восстановления иммуни­тета, однако время начальных проявлений сильно варьировало, и заболевание могло воз­никать через много месяцев после начала терапии (см. раздел «Особые указания»).

Остеонекроз

Наблюдались случаи остеонекроза, преимущественно у пациентов с хорошо известными факторами риска, с длительной ВИЧ-инфекцией, а также у пациентов, которые длительно принимали комбинированную АРВТ. Однако частота этого осложнения не установлена (см. раздел «Особые указания»).

"Печеночные» ферменты": повышение активности ACT и АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) наблюдалось у 3% пациентов из 1008, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг в сутки (5- 8% при длительной АРВТ с эфавирензом). Аналогичное повышение наблюдалось у пациентов контрольной группы (5% при длительной АРВТ без эфавиренза). Повышение активности ГГТ более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось у 4% всех пациентов, принимавших 600 мг эфавиренза, и у 1,5-2% пациентов из контрольной группы (7% при длительной АРВТ с эфавирензом и 3% при длительной АРВТ без эфавиренза). Изолированное повышение активности ГГТ у пациентов, принимающих эфавиренз, может указывать на индукцию ферментов. В клиническом исследовании при длительной АРВТ около 1% пациентов в каждой изучаемой группе прекратили терапию в связи с нарушениями со стороны печени и желчевыводящих путей.

Амилаза: асимптоматическое увеличение активности амилазы в сыворотке крови, более чем в 1,5 раза превышающее ВГН, было выявлено у 10% пациентов, принимавших эфави­ренз, и у 6% пациентов контрольных групп. Клиническое значение асимптоматического повышения активности амилазы в сыворотке крови неизвестно.

Липиды: повышение концентрации общего холестерина (ОХС) на 10-20% наблюдалось у неинфицированных добровольцев, принимавших эфавиренз. В клинических исследованиях применения различной комбинированной АРВТ с эфавирензом у пациентов, ранее не по­лучавших АРВТ, в течение 48 недель лечения наблюдалось повышение концентрации ОХС на 21-31%, холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) на 23-34% и триг­лицеридов на 23-49%. Доля пациентов, у которых отношение ОХС/ХС ЛПВП было больше 5, не изменилась. Величина изменения концентраций липидов может быть обусловлена та­кими факторами, как длительность терапии и прием других лекарственных средств в со­ставе комбинированной АРВТ.

Липодистрофия и метаболические нарушения

Комбинированная АРВТ ассоциируется с перераспределением жировой ткани тела (липо­дистрофией) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая истощение периферической и лицевой подкожно-жировой клетчатки, ее накопление во внутрибрюшинном пространстве, внутренних органах, задней части шеи («горб буйвола») и гипертрофию грудных желез. Комбинированная АРВТ может вызвать метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (см. раздел «Особые указания»).

Дети

Тип и частота нежелательных реакций у детей в целом сопоставимы с наблюдаемыми у взрослых пациентов, за исключением кожной сыпи, которая у детей встречается чаще (у 46% детей), чем у взрослых и более выражена (тяжелая кожная сыпь наблюдалась у 5,3% детей). С целью профилактики сыпи может быть целесообразным назначение соответ­ствующих блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов детям до начала терапии эфавирензом. Хотя симптомы со стороны нервной системы у маленьких детей трудно выявить, полагают, что такие симптомы у детей наблюдаются реже и обычно бывают легкими. У 3,5% пациен­тов наблюдались симптомы средней тяжести со стороны нервной системы, преимущественно головокружение. Ни у одного ребенка не наблюдалось тяжелых симптомов и не потребовалась отмена терапии из-за симптомов со стороны нервной системы.

Другие особые группы пациентов

Активность «печеночных» ферментов у пациентов, одновременно инфицированных гепа­титом В и С

Среди пациентов, серопозитивных по гепатиту В и/или С, повышение активности ACT бо­лее чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось у 13% пациентов, принимавших эфавиренз, и у 7% пациентов из контрольной группы, а повышение активности АЛТ более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось у 20% и 7% пациентов соответственно. Среди пациентов с сочетанной инфекцией 3% пациентов, принимавших эфавиренз, и 2% пациентов из контрольной груп­пы прекратили терапию из-за нарушений функции печени (см. раздел «Особые указания»).

Симптомы

У некоторых пациентов, случайно принявших эфавиренз 600 мг 2 раза в сутки, наблюда­лось усиление симптомов со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдались непроизвольные мышечные сокращения.

Лечение

В случае передозировки эфавирензом лечение должно состоять из общих поддерживаю­щих мероприятий, включающих контроль основных показателей жизнедеятельности ор­ганизма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для выведения неабсорби­рованного препарата можно использовать активированный уголь. Специфического анти­дота для лечения передозировки эфавирензом не существует. Поскольку эфавиренз ак­тивно связывается с белками, маловероятно, что с помощью диализа возможно значи­тельное удаление препарата из крови.

Эфавиренз in vivo является индуктором изоферментов CYP3A4, CYP2B6 и УДФ-ГТ1А1. Концентрация в плазме крови соединений, которые являются субстратами данных изо­ферментов, может снижаться при одновременном применении с эфавирензом. В то же время in vitro эфавиренз ингибировал изофермент CYP3A4. Теоретически это может при­вести к увеличению экспозиции субстратов CYP3A4, поэтому следует соблюдать осто­рожность при применении субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим окном.

Эфавиренз может быть индуктором изоферментов CYP2C19 и CYP2C9, однако in vitro также наблюдалось ингибирование данных изоферментов. До конца эффект, наблюдае­мый при одновременном применении эфавиренза с соединениями-субстратами данных

изоферментов, не ясен (см. раздел «Фармакологические свойства» подраздел «Фармако­кинетика»).

Экспозиция эфавиренза может увеличиться при применении препарата одновременно с некоторыми лекарственными препаратами (например, ритонавиром) или пищевыми про­дуктами (например, с грейпфрутовым соком), которые ингибируют изоферменты CYP3A4 или CYP2B6. Препараты на основе экстракта Гинкго Билоба, которые индуци­руют данные изоферменты, могут приводить к снижению концентрации эфавиренза в плазме крови.

Противопоказанная комбинированная терапия

Эфавиренз противопоказано принимать одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом и алкалоидами спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин или метилэргоновин), поскольку конкурентное взаимодействие эфавиренза с изоферментом CYP3A4 может привести к подавлению метаболизма данных препаратов к появлению предпосылок для возникнове­ния серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений (например, сердечной аритмии, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания) (см. «Противопока­зания»).

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)

Пациенты, принимающие эфавиренз, не должны принимать препараты/продукты, содер­жащие зверобой продырявленный. Концентрация эфавиренза в плазме крови может сни­жаться при одновременном применении со зверобоем продырявленным, поскольку он вызывает индукцию ферментов и/или транспортных белков, ответственных за метабо­лизм лекарственных средств. Если пациент уже принимает препараты/продукты, содер­жащие зверобой продырявленный, то применение последнего следует отменить, прове­рить концентрацию вируса в крови и, если это возможно, концентрацию эфавиренза в крови. После отмены препаратов/продуктов, содержащих зверобой продырявленный, концентрация эфавиренза может повыситься и тогда потребуется коррекция дозы эфави­ренза. Влияние зверобоя продырявленного, связанное с индукцией ферментов, может со­храняться в течение не менее 2 недель после его отмены (см. раздел «Противопоказа­ния»).

Препараты, вызывающие удлинение интервала QTc

Противопоказан одновременный прием эфавиренза и препаратов, которые вызывают удлинение интервала QTc и могут приводить к возникновению желудочковой тахикардии по типу «пируэт». К таким препаратам относятся:

- антиаритмические препараты классов IA и III;

- нейролептики, антидепрессанты;

- некоторые антибиотики, включая препараты, относящиеся к следующим классам: мак­ролиды, фторхинолоны, противогрибковые препараты производные имидазола и триазола;

- некоторые неседативные антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол); цизаприд;

- флекаинид;

- некоторые противомалярийные препараты;

- метадон (см. «Противопоказания»).

Гразопревир/элбасвир

Одновременный прием с гразопревиром/элбасвиром противопоказан, потому что может привести к потере вирусологической активности гразопревира/элбасвира (см. «Противо­показания»).

Другие взаимодействия

Взаимодействия между эфавирензом и ингибиторами протеазы ВИЧ, другими антиретро­вирусными препаратами, помимо ингибиторов протеазы ВИЧ, а также между эфавирензом и лекарственными препаратами, не относящимися к группе антиретровирусных пре­паратов, указаны в приведенной ниже таблице 2. Увеличение значения показателя обо­значается стрелкой «↑», уменьшение значения - стрелкой «↓», если показатель остается без изменений - стрелкой «↔»; если препарат вводился через каждые 8 или 12 ч, то это обозначается как «к8ч» или «к12ч». 90% и 95% доверительные интервалы представлены в скобках, если применимо. Обычно исследования проводились на здоровых добровольцах, если только специально не оговаривается другая информация.

Таблица 2. Взаимодействия между эфавирензом и другими лекарственными средствами

^а 90% доверительные интервалы, если не указано другое.

^b 95% доверительные интервалы.

УДФ - уридиндифосфат;

ГМГ-КоА-редуктаза - 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А-редуктаза.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Эфавиренз не должен применяться в качестве единственного препарата для лечения ВИЧ-инфекции, а также не должен добавляться в качестве единственного препарата к не­эффективной схеме терапии. Как и в случае других ненуклеозидных ингибиторов обрат­ной транскриптазы (ННИОТ), при применении эфавиренза в монотерапии может быстро развиться резистентность вируса. При выборе новых антиретровирусных препаратов для применения в комбинации с эфавирензом следует учитывать возможность развития пе­рекрестной резистентности вируса (см. раздел «Фармакологические свойства» подраздел «Фармакодинамика»).

Не рекомендуется применение эфавиренза одновременно с таблетированными лекарственными препаратами с фиксированными комбинациями эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, если только не требуется коррекция дозы (напри­мер, при применении с рифампицином).

Одновременный прием эфавиренза с глекапревиром/пибрентасвиром может значительно уменьшить концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови, что может при­вести к потере терапевтического эффекта. Совместное применение глекапревира/пибрентасвира и эфавиренза не рекомендуется.

Не рекомендуется одновременное применение эфавиренза с препаратами на основе экс­тракта Гинкго Билоба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средства­ми»).

При назначении препаратов для одновременного применения с эфавирензом врач должен обратиться к инструкциям по медицинскому применению данных лекарственных препа­ратов.

На фоне проведения антиретровирусной терапии (АРВТ) нельзя исключить риск переда­чи ВИЧ другим лицам во время сексуального контакта или через кровь. В связи с этим следует соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Сопутствующая антиретровирусная терапия

Если прием какого-либо антиретровирусного средства в составе комбинированной АРВТ отменяется в связи с подозрением на непереносимость, необходимо рассмотреть возмож­ность одновременной отмены всех антиретровирусных средств. Прием всех отмененных антиретровирусных препаратов должен быть возобновлен сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Не рекомендуется прерываемая монотерапия и последова­тельное повторное назначение антиретровирусных средств из-за повышения вероятности появления резистентного к терапии вируса.

Кожная сыпь

В клинических исследованиях эфавиренза наблюдались легко и умеренно выраженные высыпания, которые обычно исчезали при продолжении терапии. Прием соответствую­щих блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов и/или глюкокортикостероидов может улучшить переносимость и способствовать скорейшему исчезновению кожной сыпи. Тя­желая форма кожной сыпи, сопровождаемая волдырями, десквамацией эпителия или об­разованием язв, наблюдалась менее чем у 1% пациентов, принимавших эфавиренз. Мно­гоформная экссудативная эритема или синдром Стивенса-Джонсона встречались у 0,1% пациентов. Если у пациентов возникает тяжелая форма сыпи, сопровождаемая возникно­вением волдырей, десквамацией эпителия с вовлечением слизистых оболочек или лихо­радкой, необходимо немедленно прекратить прием эфавиренза. Эфавиренз не рекомен­дован пациентам, у которых была угрожающая жизни кожная реакция (например, син­дром Стивенса-Джонсона). В случае прекращения терапии эфавирензом необходимо рас­смотреть вопрос о прекращении приема других антиретровирусных средств, чтобы избе­жать появления резистентного к терапии вируса (см. раздел «Побочное действие»). Слу­чаи кожной сыпи зарегистрированы у 59 из 182 детей (32%), получавших лечение эфави­рензом в 3 клинических исследованиях средней продолжительностью 123 недели. У 6 де­тей сыпь была тяжелой. Медиана времени начала появления сыпи у детей составила 27 дней (3-1504 дня). Перед началом терапии эфавирензом у детей им может быть рекомен­дована соответствующая антигистаминная терапия в качестве профилактики.

Опыт применения эфавиренза у пациентов, которым были отменены другие антиретро­вирусные средства из класса ННИОТ, ограничен (см. раздел «Побочное действие»). Эфавиренз не рекомендован пациентам, у которых ранее на фоне приема других ННИОТ развились угрожающие жизни кожные реакции (например, синдром Стивенса-Джонсо­на).

Удлинение интервала QTc

Удлинение интервала QTc наблюдалось у пациентов, принимающих эфавиренз (см. «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). У па­циентов с риском удлинения QTc следует рассмотреть альтернативную терапию без при­менения эфавиренза.

Симптомы со стороны психики

Имеются данные о возникновении нежелательных явлений со стороны психики у паци­ентов, принимавших эфавиренз. Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстрой­ства, находятся в группе повышенного риска по развитию серьезных нежелательных яв­лений со стороны психики. В частности, тяжелая депрессия наиболее часто наблюдалась у пациентов с депрессией в анамнезе. Также имеются пострегистрационные данные о случаях тяжелой депрессии, смерти в результате суицида, бреда и психозоподобного по­ведения. Пациентов необходимо предупредить о том, что при развитии таких симптомов, как тяжелая депрессия, психозы или суицидальные идеи, они должны немедленно сооб­щить об этом своему врачу. Врач должен определить возможную связь этих симптомов с приемом эфавиренза, и, если эта связь подтверждается, оценить соотношение риска для пациента при продолжении терапии и потенциальной пользы от приема препарата (см. раздел «Побочное действие»).

Симптомы со стороны нервной системы

У пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки в рамках клинических исследований, часто наблюдались следующие симптомы: головокружение, бессонница, сонливость, снижение концентрации и патология сновидений, а также встречались дру­гие нежелательные явления (см. раздел «Побочное действие»). Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдались в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезали после первых 2-4 недель. Пациентов необходимо проин­формировать о том, что такие симптомы, если они появляются, обычно исчезают при продолжении терапии и не являются признаком возможных нарушений со стороны пси­хики, которые встречаются реже.

Нейротоксичность с поздним началом, включая атаксию и энцефалопатию (нарушение сознания, спутанность сознания, психомоторное замедление, психоз, делирий) может возникать через несколько месяцев или лет после начала терапии эфавирензом. Некото­рые случаи нейротоксичности с поздним началом возникали у пациентов с генетическим полиморфизмом изофермента CYP2B6, что связано с повышением концентрации эфави­ренза в плазме крови, несмотря на стандартные дозы эфавиренза. Пациенты с признаками и симптомами серьезных неврологических побочных эффектов должны быть незамедли­тельно обследованы для того, чтобы оценить возможность связи данных событий с прие­мом эфавиренза и обоснованность прекращения терапии эфавирензом.

Судорожные припадки

Сообщалось о судорогах у пациентов, принимавших эфавиренз, особенно у пациентов с судорогами в анамнезе. При одновременном применении противосудорожных лекар­ственных средств, метаболизирующихся в основном в печени, таких как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, следует периодически проводить определение концентраций этих препаратов в плазме крови. Исследование взаимодействий лекарственных средств показало, что при одновременном применении карбамазепина и эфавиренза концентра­ции карбамазепина в плазме крови снижались (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Пациенты с судорожными припадками в анамнезе должны находиться под особым наблюдением.

Нежелательные явления со стороны печени

В пострегистрационный период наблюдения было получено небольшое число сообщений о развитии печеночной недостаточности у пациентов без указаний на заболевания печени в анамнезе, а также без других выявленных факторов риска (см. раздел «Побочное дей­ствие»). В связи с этим рекомендуется осуществлять мониторинг активности «печеноч­ных» ферментов даже у пациентов без печеночной дисфункции в анамнезе или других факторов риска.

Влияние пищи

При применении эфавиренза во время приема пищи может возрастать экспозиция эфави­ренза (см. раздел «Фармакологические свойства» подраздел «Фармакокинетика»), что может приводить к увеличению частоты нежелательных реакций (см. раздел «Побочное действие»). В связи с этим рекомендуется принимать эфавиренз натощак, желательно на ночь.

Синдром восстановления иммунитета

Данный синдром наблюдался у пациентов с тяжелым иммунодефицитом в любой момент после начала проведения комбинированной АРВТ. В результате усиления иммунного от­вета вследствие терапии в течение нескольких недель или месяцев от начала лечения мо­жет развиться воспалительная реакция на неактивные или остаточные оппортунистиче­ские инфекции, такие как цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаго­вые микобактериальные инфекции, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (прежнее название - Pneumocystis carinii). Такие воспалительные симптомы нуждаются в даль­нейшей оценке и назначении соответствующего лечения.

Аутоиммунные нарушения (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) наблю­дались на фоне восстановления иммунитета, однако время начальных проявлений сильно варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

Липодистрофия и метаболические нарушения

Комбинированная АРВТ ассоциирована с перераспределением подкожно-жировой клет­чатки тела (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Отдаленные послед­ствия этого явления пока неизвестны и механизм его развития изучен недостаточно. Предполагается связь между висцеральным липоматозом и применением ингибиторов протеазы и липоатрофии и применением НИОТ. Повышенный риск развития липодис­трофии может быть обусловлен как индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, так и факторами, связанными с приемом препаратов, такими как продолжительная АРВТ и связанные с ней метаболические нарушения. В связи с этим при клиниче­ском обследовании пациента следует проводить физикальное обследование, обращая внимание на перераспределение подкожно-жировой клетчатки, а также определять кон­центрацию липидов в сыворотке крови натощак и концентрацию глюкозы в крови. Нарушения липидного обмена должны корректироваться в соответствии с клиническими проявлениями (см. раздел «Побочное действие»).

Остеонекроз

Хотя этиология данного заболевания признана многофакторной (включая применение глюкокортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, по­вышенный индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались преимущественно у пациентов с длительной ВИЧ-инфекцией и/или у пациентов, длительно получавших ком­бинированную АРВТ. Пациенты должны незамедлительно обратиться к врачу при появ­лении болей в суставах, снижении подвижности суставов или трудностях при ходьбе.

Особые группы пациентов

Пациенты с заболеваниями печени

Эфавиренз противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства» подраздел «Фармакокинетика») и не рекомендуется па­циентам с поражением печени средней степени тяжести, поскольку на данный момент недостаточно данных, чтобы установить, нужна ли в таких случаях коррекция дозы. Вследствие интенсивного метаболизма эфавиренза системой цитохрома Р450 и ограни­ченного опыта клинического применения препарата у пациентов с хроническими заболе­ваниями печени следует соблюдать осторожность при назначении эфавиренза пациентам с заболеваниями печени легкой степени тяжести. При этом пациенты должны находиться под наблюдением для своевременного выявления дозозависимых нежелательных реак­ций, особенно со стороны нервной системы. Также через определенные интервалы вре­мени следует проводить лабораторные анализы для оценки состояния печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Безопасность и эффективность эфавиренза не подтверждены у пациентов со значимыми нарушениями функции печени в анамнезе. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, принимающие комбинированную АРВТ, входят в группу риска развития тяжелых неже­лательных реакций со стороны печени, которые могут привести к летальному исходу. У пациентов с нарушением функции печени в анамнезе, включая хронический активный гепатит, повышается частота развития нарушений функции печени при комбинированной АРВТ, поэтому такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной схемой. У пациентов с ухудшением течения заболевания печени или с устойчивым увеличением активности сывороточных трансаминаз, превышающим более чем в 5 раз верхнюю границу нормы (ВГН), польза от продолжения терапии эфавирензом должна сопоставляться с возможным риском в отношении возникновения гепатотоксичности. В отношении таких пациентов следует рассмотреть вопрос о целесообразности прерывания или отмены АРВТ (см. раздел «Побочное действие»).

При одновременном применении других лекарственных средств с известной гепатотоксичностью рекомендуется проводить контроль активности «печеночных» ферментов. Пациентам с гепатитом В или С при назначении комбинированной противовирусной те­рапии следует также руководствоваться инструкциями по применению назначаемых пре­паратов для лечения гепатита В или С.

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выводится менее 1% принятой дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влия­ния на выведение эфавиренза (см. раздел «Фармакологические свойства» подраздел «Фармакокинетика»). Опыт применения эфавиренза у пациентов с почечной недостаточ­ностью тяжелой степени тяжести отсутствует, в связи с чем у таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг безопасности применения препарата.

Пациенты пожилого возраста

Поскольку в клинические исследования было включено небольшое количество пожилых пациентов, нет оснований предполагать, что действие препарата на пациентов пожилого возраста отличается от такового у более молодых пациентов.

Дети

Применение эфавиренза у детей младше 3 мес. или с весом менее 3,5 кг не исследовалось.

Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять транспорт­ными средствами и работать с механизмами. Эфавиренз может вызывать головокруже­ние, нарушение внимания, сонливость и другие нежелательные лекарственные реакции со стороны центральной нервной системы. Пациентов следует предупредить, что, если у них появятся любые из этих симптомов, им следует избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами.

30 таблеток в банке из полиэтилена низкого давления (ПЭНД), укупоренной крышкой с контролем первого вскрытия или в банке из полиэтилена высокой плотности, укупорен­ной крышкой из полиэтилена низкой плотности с контролем первого вскрытия.

Свободное пространство в банке при необходимости заполняют ватой медицинской гиг­роскопической или амортизатором.

1 банка вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке из картона.

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности.