Эфавиренз (Efavirenz)

Механизм действия. Эфавиренз представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1). Является неконкурентным ингибитором ВИЧ-1 обратной транскриптазы; не ингибирует ВИЧ-2 обратную транскриптазу и ДНК-полимеразы (альфа, бета, гамма и дельта) клеток человека [1, 2].

Противовирусная активность. Противовирусная эффективность эфавиренза in vitro оценивалась на лимфобластных клеточных линиях, мононуклеарных клетках периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов. Ингибирующая концентрация (ИК90–95) штаммов дикого типа или лабораторных клинических изолятов, резистентных к зидовудину, находится в пределах от 0,46 до 6,8 нмоль/л [1, 2].

Резистентность. Противовирусная эффективность эфавиренза в клеточной культуре в отношении разновидностей вируса с заменами аминокислот в обратной транскриптазе в положениях 48, 108, 179, 181 или 236, а также в отношении разновидностей с заменами в протеазе, была аналогична таковой в отношении штаммов дикого типа. Единственными заменами, которые привели к наибольшей резистентности к эфавирензу в клеточной культуре, являются замена лейцина на изолейцин в положении 100 (L100I, 17–22-кратное увеличение) и лизина на аспарагин в положении 103 (К103N, 18–33-кратное увеличение). Более чем 100-кратное уменьшение восприимчивости вирусов к препарату наблюдалось в отношении разновидностей ВИЧ, экспрессирующих замену К103N в дополнение к другим аминокислотным заменам в обратной транскриптазе [1, 2].

Замена К103N являлась наиболее часто наблюдаемой у пациентов с возвратной виремией при применении эфавиренза и наблюдалась у 90% пациентов с неэффективностью терапии. Также наблюдались замены в положениях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 и 225 [1, 2].

Перекрёстная резистентность. Замена К103N приводит к потере восприимчивости ко всем трём ННИОТ (эфавиренз, невирапин, делавирдин). Вероятность перекрёстной резистентности между эфавирензом и ингибиторами протеазы является низкой вследствие различия ферментов-мишеней. Перекрёстная резистентность с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы также маловероятна вследствие различия участков связывания и механизма действия [1, 2].

Всасывание. У здоровых добровольцев максимальная концентрация (Cmax) эфавиренза в плазме крови 1,6–9,1 мкмоль/л достигалась через 5 ч после однократного приёма внутрь в дозах от 100 до 1600 мг. Дозозависимое увеличение Cmax и AUC наблюдалось при приёме в дозах до 1600 мг. Время достижения Cmax (3–5 ч) не изменялось после многократного приёма; равновесная концентрация достигалась через 6–7 суток. У 35 пациентов, принимавших 600 мг 1 раз в сутки, Cmax при равновесной концентрации составляла 12,9 ± 3,7 мкмоль/л, Cmin — 5,6 ± 3,2 мкмоль/л, AUC — 184 ± 73 мкмоль/л·ч [1, 2].

При приёме здоровыми добровольцами 600 мг с жирной пищей наблюдалось увеличение AUC на 28% и Cmax на 79% по сравнению с приёмом натощак [1, 2].

Распределение. Эфавиренз в высокой степени связывается с белками плазмы крови (приблизительно 99,5–99,75%), главным образом с альбумином. Концентрация в спинномозговой жидкости у ВИЧ-1-инфицированных пациентов (n = 9) составляла в среднем 0,69% от концентрации в плазме [1, 2].

Биотрансформация. Эфавиренз метаболизируется преимущественно системой CYP450 до гидроксилированных метаболитов с последующей глюкуронизацией. Основные изоферменты — CYP3A4 и CYP2B6. In vitro эфавиренз ингибирует изоферменты CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Эфавиренз индуцирует CYP3A4, CYP2B6 и УДФ-ГТ1А1, что приводит к индукции собственного метаболизма. При многократном приёме в дозе 200–400 мг/сут кумуляция была ниже предполагаемой на 22–42%, период полувыведения — 40–55 ч (против 52–76 ч при однократном приёме) [1, 2].

Элиминация. Период полувыведения — не менее 52 ч после однократной дозы и 40–55 ч при многократном применении. Около 14–34% дозы выводится почками; менее 1% — в неизменённом виде [1, 2].

Особые группы пациентов.

• Печёночная недостаточность: при лёгкой степени (класс А) существенного влияния на фармакокинетику не выявлено. При тяжёлой степени (класс С) наблюдалось двукратное увеличение периода полувыведения при однократном приёме [1].
• Почечная недостаточность: фармакокинетика не изучалась. Поскольку в неизменённом виде почками выводится менее 1% дозы, нарушение функции почек не должно существенно влиять на выведение [1, 2].
• Пол и расовая принадлежность: различий фармакокинетических параметров не выявлено [1].
• Пожилые пациенты: фармакокинетических различий у пациентов от 65 лет не выявлено [1].
• Дети: у 49 детей, принимавших дозу, эквивалентную 600 мг, Cmax составила 14,1 мкмоль/л, Cmin — 5,6 мкмоль/л, AUC — 216 мкмоль/л·ч. Эфавиренз не изучался у детей младше 3 месяцев или с массой тела менее 3,5 кг [1, 2].

• Гиперчувствительность к эфавирензу..
• Печёночная недостаточность тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью).
• Дети с массой тела менее 40 кг — для лекарственной формы «таблетки 600 мг» [1].
• Дети с массой тела менее 32,5 кг — для дозировок 100 мг, 200 мг, 300 мг и 400 мг; масса тела менее 40 кг — для дозировки 600 мг [2].
• Одновременный приём с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом и алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин): конкурентное взаимодействие с изоферментом CYP3A4 с риском серьёзных НЛР.
• Одновременный приём с препаратами/продуктами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).
• Одновременный приём с гразопревиром/элбасвиром.
• Одновременный приём с препаратами, вызывающими удлинение интервала QTc (антиаритмические классов IA и III; нейролептики; антидепрессанты; макролиды; фторхинолоны; противогрибковые производные имидазола и триазола; неседативные антигистаминные — терфенадин, астемизол; цизаприд; флекаинид; некоторые противомалярийные; метадон) [1, 2].
• Пациенты с семейным анамнезом случаев внезапной смерти или врождённого удлинения интервала QTc или других состояний с удлинением QTc [1, 2].
• Пациенты с клиническими проявлениями аритмии, клинически значимой брадикардией или хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка [1, 2].
• Пациенты с тяжёлыми нарушениями электролитного баланса (гипокалиемия, гипомагниемия) [1, 2].

• Пациенты с психиатрическими расстройствами в анамнезе.
• Пациенты с печёночной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести (класс А и В по Чайлд-Пью).
• Пациенты с судорогами (в том числе в анамнезе).
• Пациенты, получающие противосудорожные препараты с преимущественным метаболизмом в печени (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, вальпроевая кислота, вигабатрин): периодический контроль концентраций.
• Одновременное применение с дарунавиром.
• Одновременное применение с артеметером/лумефантрином.
• Одновременное применение с глекапревиром/пибрентасвиром (не рекомендуется).
• Одновременное применение с велпатасвиром/воксилапревиром/софосбувиром (не рекомендуется) [1, 2].

Беременность.

Перед началом лечения женщины, способные к деторождению, должны пройти тест на беременность [1]. Эфавиренз не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода и отсутствуют альтернативные методы лечения. При наступлении беременности в первом триместре женщина должна быть предупреждена о потенциальном вреде для плода [1, 2]. Адекватных контролируемых исследований с участием беременных не проводилось. Пострегистрационные данные не выявили увеличения частоты пороков развития при применении в первом триместре. В единичных сообщениях упоминались дефекты нервной трубки, включая менингомиелоцеле; причинно-следственная связь не установлена [1, 2].

Лактация.

Эфавиренз выделяется с грудным молоком. Данных о влиянии на новорождённых и младенцев недостаточно. Кормление грудью при применении эфавиренза не рекомендуется. ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется кормить грудью [1, 2].

Влияние эфавиренза на фертильность самцов и самок у крыс оценивалось в дозах, не превышающих системное воздействие, достигаемое у людей. Эфавиренз не влиял на спаривание или фертильность самцов и самок крыс (дозы до 100 мг/кг/сут) и не влиял на параметры спермограммы и потомство, полученное от самцов (дозы до 200 мг/кг/сут). Репродуктивная способность потомства самок крыс, получавших эфавиренз, не изменялась [2].

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 600 мг (взрослые) [1]:

Внутрь. Рекомендуется принимать перед сном натощак. Приём во время еды увеличивает экспозицию и частоту нежелательных реакций. Назначается в комбинации с НИОТ с или без ингибитора протеазы ВИЧ по 600 мг 1 раз в сутки.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой (все дозировки; взрослые) [2]:

Внутрь, перед сном натощак. По 600 мг 1 раз в сутки в составе комбинированной терапии.

Коррекция дозы:

• При одновременном применении с вориконазолом: доза вориконазола — 400 мг 2 раза в сутки; доза эфавиренза — 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола вернуть дозу эфавиренза 600 мг [1, 2].
• При одновременном применении с рифампицином у пациентов с массой тела >= 50 кг: доза эфавиренза может быть увеличена до 800 мг 1 раз в сутки [1, 2].

Дети и подростки [1] (таблетки 600 мг):

Дети с массой тела >= 40 кг: 600 мг 1 раз в сутки. Эфавиренз назначается только детям, способным проглотить таблетки.

Дети от 3 лет [2] (таблетки 100–600 мг):

Дети до 3 лет или с массой тела менее 32,5 кг: безопасность и эффективность не установлены [2].

Пациенты с нарушением функции почек:

Коррекция дозы не требуется [1, 2].

Пациенты с нарушением функции печени:

Лёгкая степень (класс А): коррекция дозы не требуется; необходим тщательный мониторинг. Средняя степень: применение не рекомендуется. Тяжёлая степень (класс С): противопоказано [1, 2].

Классификация частот: очень часто — >= 1/10; часто — >= 1/100, но < 1/10; нечасто — >= 1/1 000, но < 1/100; редко — >= 1/10 000, но < 1/1 000; очень редко — < 1/10 000; частота неизвестна — на основании имеющихся данных оценить невозможно.

Симптомы.

У некоторых пациентов, случайно принявших эфавиренз в дозе 600 мг 2 раза в сутки, наблюдалось усиление симптомов со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдались непроизвольные мышечные сокращения [1].

Лечение.

Лечение должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включающих контроль основных показателей жизнедеятельности и наблюдение за клиническим состоянием. Для выведения неабсорбированного препарата можно использовать активированный уголь. Специфического антидота не существует. Поскольку эфавиренз активно связывается с белками плазмы, маловероятно, что с помощью диализа возможно значительное удаление препарата из крови [1].

Эфавиренз in vivo является индуктором изоферментов CYP3A4, CYP2B6 и УДФ-ГТ1А1. Концентрация соединений-субстратов данных изоферментов может снижаться при одновременном применении. In vitro эфавиренз ингибировал CYP3A4, что теоретически может увеличивать экспозицию субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим окном. Также возможна индукция и ингибирование CYP2C19 и CYP2C9; клинический эффект окончательно не установлен [1, 2].

Ингибиторы протеазы ВИЧ

При одновременном применении с атазанавиром/ритонавиром (400/100 мг) наблюдалось снижение Cmin атазанавира на 42%. Одновременное применение не рекомендуется; при необходимости — атазанавир 400 мг/ритонавир 200 мг под тщательным мониторингом.

При одновременном применении с дарунавиром/ритонавиром: AUC дарунавира — ↓13%, Cmin — ↓31%. При необходимости использовать дарунавир/ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки с осторожностью.

При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром: снижение экспозиции лопинавира на 30–40%. Таблетированный лопинавир/ритонавир — доза должна быть увеличена до 500/125 мг 2 раза в сутки.

При одновременном применении с индинавиром (800 мг к8ч): AUC — ↓31%, Cmin — ↓40% (индукция CYP3A4). Коррекция дозы эфавиренза не требуется.

При одновременном применении с нелфинавиром (750 мг к8ч): AUC — ↑20%, Cmax — ↑21%. Коррекция доз не требуется.

Применение с саквинавиром без усиления ритонавиром не рекомендуется [1, 2].

Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5

При одновременном применении с маравироком (100 мг 2 раза в сутки): AUC — ↓45%, Cmax — ↓51%. Необходима коррекция дозы маравирока [1, 2].

Интегразные ингибиторы

Эфавиренз индуцирует УДФ-ГТ1А1, что снижает концентрацию ралтегравира в плазме [1, 2].

Противотуберкулёзные препараты

Рифампицин — сильный индуктор CYP3A4 — снижает концентрацию эфавиренза. При одновременном применении у пациентов с массой тела >= 50 кг рекомендуется увеличить дозу эфавиренза до 800 мг 1 раз в сутки [1, 2].

Вориконазол

Эфавиренз значительно снижает концентрацию вориконазола (индукция CYP2C19, CYP3A4). Вориконазол повышает концентрацию эфавиренза (ингибирование CYP2C19, CYP3A4). При одновременном применении: вориконазол 400 мг 2 раза в сутки; эфавиренз 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола — вернуть дозу эфавиренза 600 мг [1, 2].

Гразопревир/Элбасвир

Одновременное применение противопоказано: значительное снижение концентраций гразопревира и элбасвира (индукция CYP3A4 и P-gp) [1, 2].

Глекапревир/Пибрентасвир

Одновременное применение не рекомендуется: значительное снижение концентраций глекапревира и пибрентасвира [1, 2].

Велпатасвир/Воксилапревир/Софосбувир

Одновременное применение не рекомендуется [1, 2].

Противосудорожные препараты

При одновременном применении с карбамазепином наблюдалось снижение его концентрации. При применении противосудорожных, метаболизирующихся в печени (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал), необходим периодический мониторинг концентраций [1, 2].

Препараты, удлиняющие интервал QT

Одновременный приём противопоказан: риск желудочковой тахикардии типа «пируэт». Группа включает: антиаритмические классов IA и III; нейролептики; антидепрессанты; макролиды; фторхинолоны; противогрибковые производные имидазола и триазола; некоторые антигистаминные (терфенадин, астемизол); цизаприд; флекаинид; некоторые противомалярийные; метадон [1, 2].

Зверобой продырявленный — Hypericum perforatum

Пациенты, принимающие эфавиренз, не должны принимать препараты/продукты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): индукция ферментов снижает концентрацию эфавиренза. Влияние может сохраняться не менее 2 недель после отмены [1, 2].

Препараты на основе экстракта Гинкго Билоба

Одновременное применение не рекомендуется: индукция CYP3A4 и CYP2B6 снижает концентрацию эфавиренза [1, 2].

Монотерапия. Эфавиренз не должен применяться в качестве единственного препарата для лечения ВИЧ-инфекции и не должен добавляться как единственный препарат к неэффективной схеме. При монотерапии ННИОТ может быстро развиться резистентность вируса [1, 2].

Кожная сыпь. Наблюдалась у 26% пациентов. Обычно слабо или умеренно выраженные макулопапулезные высыпания в первые 2 недели, у большинства исчезающие в течение одного месяца. Тяжёлая сыпь с волдырями, десквамацией эпителия, вовлечением слизистых или лихорадкой требует немедленного прекращения терапии. Синдром Стивенса-Джонсона или многоформная экссудативная эритема (0,1%) — показание к окончательной отмене. У детей сыпь чаще (32–46%); при необходимости — антигистаминная профилактика до начала терапии [1, 2].

Удлинение интервала QTc. Наблюдалось у пациентов, принимающих эфавиренз. У пациентов с риском удлинения QTc следует рассмотреть альтернативную терапию [1, 2].

Нежелательные явления со стороны психики. Тяжёлая депрессия — у 1,6%, суицидальные намерения — у 0,6%, суицидальные попытки — у 0,4%. Пострегистрационные данные включают смерть вследствие суицида, бред, психозоподобное поведение. Пациентов необходимо предупреждать о рисках [1, 2].

Симптомы со стороны нервной системы. Среднетяжелые и тяжёлые симптомы — у 19% пациентов: головокружение, бессонница, сонливость, нарушение внимания. Обычно появляются в первые 1–2 дня и исчезают через 2–4 недели. Нейротоксичность с поздним началом (атаксия, энцефалопатия) возможна при полиморфизме CYP2B6 [1, 2].

Нежелательные явления со стороны печени. Рекомендован мониторинг «печёночных» ферментов. Пациенты с хроническим гепатитом В или С — повышенный риск. При повышении трансаминаз > 5 ВГН — оценить соотношение риска и пользы [1, 2].

Синдром восстановления иммунитета. Воспалительные реакции на оппортунистические инфекции (ЦМВ-ретинит, микобактериальные инфекции, Pneumocystis jirovecii). Описаны аутоиммунные нарушения (болезнь Грейвса, аутоиммунный гепатит) [1, 2].

Липодистрофия и метаболические нарушения. Комбинированная АРВТ ассоциирована с перераспределением жировой ткани. Необходимы физикальное обследование, определение концентрации липидов натощак и глюкозы в крови [1, 2].

Остеонекроз. При болях в суставах, снижении подвижности — немедленно обратиться к врачу [1, 2].

Риск передачи ВИЧ. На фоне АРВТ нельзя исключить риск передачи ВИЧ; необходимы меры предосторожности [1, 2].

Не проводилось специальных исследований. Эфавиренз может вызывать головокружение, нарушение внимания, сонливость и другие нежелательные реакции со стороны ЦНС. При появлении любого из этих симптомов следует избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами [1, 2].