Доксазозин-Бинергия (Doxazosin-Binergiya)

1 таблетка содержит:

действующее вещество: доксазозина мезилат - 2,43 мг/4,85 мг, в пересчете на доксазозин - 2,00 мг/4,00 мг

вспомогательные вещества: карбоксиметилкрахмал натрия - 1,20 мг/2,40 мг, лактозы мо­ногидрат- 40,00 мг/80,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая 102 - 75,17 мг/150,35 мг, магния стеарат - 1,08 мг/2,16 мг, натрия лаурилсульфат - 0,12 мг/0,24 мг.

Круглые, плоскоцилиндрические таблетки белого цвета, с фаской и риской на одной сто­роне.

Доксазозин является селективным конкурентным блокатором постсинаптических альфа1-адренорецепторов.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

Назначение доксазозина больным с симптомами доброкачественной гиперплазии предста­тельной железы (ДГПЖ) приводит к значительному улучшению показателей уродинамики и уменьшению проявлений симптомов заболевания. Это действие препарата связывают с селективной блокадой альфа₁-адренорецепторов, расположенных в строме и капсуле пред­стательной железы, шейке мочевого пузыря.

Доказано, что доксазозин является эффективным блокатором подтипа 1А альфа₁-адрено­рецепторов, которые составляют приблизительно 70 % от всех подтипов альфа₁-адреноре­цепторов, находящихся в предстательной железе. Этим и объясняется его действие у паци­ентов с ДГПЖ.

Поддерживающий эффект лечения доксазозином и его безопасность доказаны при длитель­ном применении препарата (например, до 48 месяцев).

Артериальная гипертензия

Применение доксазозина у больных артериальной гипертензией приводит к значимому снижению артериального давления (АД) в результате уменьшения общего перифериче­ского сосудистого сопротивления. Появление этого эффекта связывают с селективной бло­кадой альфа₁-адренорецепторов, расположенных в стенке сосудов.

При приеме препарата 1 раз в сутки клинически значимый антигипертензивный эффект сохраняется в течение 24 ч, АД снижается постепенно; максимальный эффект наблюдается обычно через 2-6 ч после приема препарата внутрь. У больных артериальной гипертензией АД при лечении доксазозином было одинаковым в положении "лежа" и "стоя".

Отмечено, что в отличие от неселективных альфа₁-адреноблокаторов при длительном ле­чении доксазозином толерантность к препарату не развивалась. При проведении поддер­живающей терапии повышение активности ренина плазмы крови и тахикардия встреча­ются нечасто.

Доксазозин оказывает благоприятное влияние на липидный профиль крови, значительно повышая соотношение содержания липопротеинов высокой плотности к общему холесте­рину и значительно снижая содержание триглицеридов и общего холестерина. В связи с этим он имеет преимущество перед диуретиками и бета-адреноблокаторами, которые не влияют благоприятно на указанные параметры.

Учитывая установленную связь артериальной гипертензии и липидного профиля крови с ишемической болезнью сердца, нормализация АД и концентрации липидов на фоне приема доксазозина приводят к снижению риска развития ишемической болезни сердца. Наблюдалось, что лечение доксазозином приводило к регрессии гипертрофии левого же­лудочка, угнетению агрегации тромбоцитов и усилению активности тканевого активатора плазминогена. Кроме того, установлено, что доксазозин повышает чувствительность к ин­сулину у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе.

Доксазозин не обладает побочными метаболическими эффектами и может применяться у больных бронхиальной астмой, сахарным диабетом, левожелудочковой недостаточностью и подагрой.

Исследования in vitro показали антиоксидантные свойства 6’ и 7’-гидроксиметаболитов доксазозина в концентрации 5 микромоль.

В контролируемых клинических исследованиях, проведенных у больных артериальной ги­пертензией, лечение доксазозином сопровождалось улучшением эректильной функции. Кроме того, у больных, получавших доксазозин, вновь возникшие нарушения эректильной функции отмечались реже, нежели у пациентов, получавших антигипертензивные сред­ства.

После приема внутрь в терапевтических дозах доксазозин хорошо всасывается; концентра­ция его в крови достигает максимума примерно через 2 ч.

Доксазозин примерно на 98% связывается с белками плазмы крови.

Первичными путями метаболизма доксазозина являются О-деметилирование и гидроксилирование.

Выведение из плазмы крови является двухфазным с конечным периодом полувыведения 22 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки. Доксазозин подвергается активной биотрансформации в печени.

Исследования in vitro показали, что основной путь элиминации доксазозина идет посред­ством изофермента CYP3A4; тем не менее, пути элиминации посредством изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 также участвуют в процессе, однако в меньшей степени. Лишь менее 5 % дозы выводится в неизменном виде.

Применение у особых групп пациентов

По данным фармакокинетических исследований у пожилых пациентов и больных почечной недостаточностью фармакокинетика препарата существенно не отличается от таковой у больных более молодого возраста с нормальной функцией почек.

Имеются лишь ограниченные данные, полученные у пациентов с нарушенной функцией печени, и о влиянии препаратов, способных изменять печеночный метаболизм (например, циметидин). В клиническом исследовании у 12 больных с умеренным нарушением функции печени однократное применение доксазозина сопровождалось увеличением площади под кривой "концентрация-время" (AUC) на 43% и снижением истинного перорального кли­ренса на 40%.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении доксазозина, равно как и других ле­карственных средств, полностью подвергающихся биотрансформации в печени, пациентам с нарушениями функции печени.

Доксазозин может назначаться как утром, так и вечером, и предназначен для приема внутрь.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

Рекомендуемая начальная доза доксазозина составляет 1 мг 1 раз в сутки для того, чтобы свести к минимуму возможность развития постуральной гипотензии и/или синкопального состояния (обморок).

В зависимости от индивидуальных особенностей показателей уродинамики и наличия симптомов ДГПЖ дозу можно увеличить до 2 мг, а затем до 4 мг и до максимальной рекомендуемой дозы 8 мг. Рекомендуемый интервал для повышения дозы составляет 1-2 недели. Обычно рекомендуемая доза равна 2-4 мг 1 раз в сутки.

Артериальная гипертензия

Дозировка варьирует от 1 до 16 мг/сут. Лечение рекомендуется начинать с 1 мг 1 раз в сутки в течение 1 или 2 недель для того, чтобы свести к минимуму возможность развития постуральной гипотензии и/или синкопального состояния (обморок) (феномен "первой дозы"). После приема первой дозы пациенту необходимо мониторирование АД в течение 6-8 часов. Это требуется в связи с возможностью развития феномена "первой дозы", осо­бенно выраженной на фоне предшествующего приема диуретиков.

В течение последующих 1 или 2 недель доза может быть увеличена до 2 мг 1 раз в сутки. Для достижения желаемого снижения АД, если необходимо, суточную дозу следует увели­чивать постепенно, соблюдая равномерные интервалы до 4 мг, 8 мг и до максимальной - 16 мг в зависимости от выраженности реакции пациента на прием препарата. Обычно доза составляет 2-4 мг 1 раз в сутки. Если к терапии добавляется диуретик или другое гипотен­зивное средство, необходимо корректировать дозу доксазозина в зависимости от состояния пациента с дальнейшим ее титрованием под контролем врача.

В случае если терапия доксазозином была прервана на несколько дней, возобновлять при­менение препарата следует с начальной дозы.

Применение у пациентов пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Применение при почечной недостаточности

Фармакокинетика доксазозина у больных почечной недостаточностью не меняется, а сам препарат не ухудшает имеющуюся почечную дисфункцию, поэтому у таких больных его применяют в обычных дозах.

Применение при печеночной недостаточности

Необходимо соблюдать осторожность.

Применение у детей

Опыт применения доксазозина у детей отсутствует.

• Доброкачественная гиперплазия предстательной железы;
• артериальная гипертензия (в т. ч. симптоматическая) в составе комбинированной терапии.

• Повышенная чувствительность к хиназолинам, доксазозину или к любому из вспо­могательных компонентов препарата;
• возраст до 18 лет;
• тяжелая печеночная недостаточность (при отсутствии опыта применения у данной категории пациентов);
• инфекции мочевыводящих путей;
• анурия;
• прогрессирующая почечная недостаточность;
• гипотензия и склонность к ортостатическим нарушениям (в том числе в анамнезе);
• сопутствующая обструкция верхних мочевыводящих путей;
• камни в мочевом пузыре;
• пациентам с недержанием мочи вследствие переполнения мочевого пузыря (пара­доксальная ишурия).

• При отеке легких, вызванном стенозом митрального клапана или аортальным стено­зом;
• сердечной недостаточности с повышенным сердечным выбросом;
• правожелудочковой недостаточности, обусловленной эмболией легочной артерии или экссудативным перикардитом; левожелудочковой недостаточности с низким давлением наполнения;
• нарушения мозгового кровообращения;
• у пациентов старше 65 лет из-за опасности развития ортостатических симптомов (обморок, головокружение);
• при одновременном применении с ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) (угроза возникновения симптоматической артериальной гипотензии);
• нарушения функции печени;
• во время беременности;
• при проведении операции по поводу катаракты.

Хотя в экспериментах на животных препарат не оказывал тератогенного действия, но при применении его в исключительно высоких дозах наблюдалось снижение выживаемости плода. Указанные дозы примерно в 300 раз превосходили максимальные рекомендуемые дозы для человека. Из-за отсутствия адекватных хорошо контролируемых исследований у беременных или кормящих женщин, безопасность применения доксазозина во время бере­менности или в период кормления грудью еще не установлена. В связи с этим во время беременности или в период лактации доксазозин может быть использован только тогда ко­гда, по мнению врача, потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

Частота развития побочных эффектов представлена в соответствии с классификацией, ре­комендованной Всемирной Организацией Здравоохранения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным).

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

По данным контролируемых клинических исследований, у больных ДГПЖ встречались те же побочные реакции, что и у больных артериальной гипертензией.

При постмаркетинговом применении препарата сообщалось о следующих нежелательных реакциях.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

очень редкие: лейкопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

очень редкие: анафилактические реакции.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

нечастые: анорексия;

редкие: подагра, повышенный аппетит.

Нарушения психики

частые: возбуждение, беспокойство, бессонница;

нечастые: депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы

очень частые: головокружение, головная боль;

частые: парестезии;

нечастые: гипестезии, обморок, тремор.

Нарушения со стороны органа зрения

частые: нарушение цветового восприятия;

нечастые: синдром атоничной радужки.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

нечастые: шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца

частые: тахикардия;

редкие: стенокардия, инфаркт миокарда, нарушение сердечного ритма;

очень редкие: брадикардия.

Нарушения со стороны сосудов

нечастые: "приливы" крови к коже лица, выраженное снижение АД, постуральная гипо­тензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

частые: одышка, ринит;

нечастые: кашель, носовое кровотечение;

очень редкие: обострение имеющегося бронхоспазма.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

частые: боль в животе, диарея, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта;

нечастые: метеоризм, запор, гастроэнтерит, рвота;

неизвестно: нарушение вкуса.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

очень редкие: холестаз, гепатит, желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

нечастые: алопеция, кожный зуд, кожная сыпь, пурпура;

очень редкие: крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

нечастые: артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, мышечная слабость, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

частые: цистит, недержание мочи;

нечастые: учащение мочеиспускания, полиурия;

очень редкие: дизурия, гематурия, никтурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочных желез

нечастые: импотенция;

очень редкие: гинекомастия, приапизм, ретроградная эякуляция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

нечастые: боли различной локализации.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

нечастые: увеличение массы тела;

очень редкие: повышение активности трансаминаз печени.

Артериальная гипертензия

В контролируемых клинических исследованиях доксазозина наиболее часто встречались побочные реакции, которые можно отнести к типу постуральных (изредка связанные с об­мороком) или неспецифических, которые включали:

Нарушения со стороны нервной системы

очень частые: головокружение, головная боль;

частые: постуральное головокружение (после приема первой дозы может развиться вы­раженное снижение АД, которое может привести к ортостатическому головокружению, в тяжелых случаях, особенно при быстром переходе из положения "лежа" в положение "стоя" или в положение "сидя" - к обмороку), сонливость.

Инфекционные и паразитарные заболевания

частые: инфекции дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

частые: вертиго.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

частые: ринит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

частые: тошнота.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

частые: астения, отеки нижних конечностей, утомляемость, слабость.

Следующие побочные реакции отмечались в процессе маркетингового применения доксазозина у больных артериальной гипертензией, хотя в целом такие симптомы могли наблю­даться и при отсутствии лечения этим препаратом;

частые: тахикардия, ощущение сердцебиения, боль в грудной клетке;

нечастые: стенокардия, инфаркт миокарда и аритмии;

очень редкие: брадикардия, нарушения мозгового кровообращения.

Симптомы: выраженное снижение АД, головная боль, головокружение, потеря сознания, одышка, ощущение сердцебиения, тахикардия, нарушение ритма сердца, тошнота, рвота, возможны гипогликемия и гипокалиемия.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля. Мониторирование АД. При выраженном снижении АД пациента необходимо перевести в положение "лежа" на спине и приподнять ноги, провести мероприятия по восполнению объема циркулирующей крови, при необходимости принять вазопрессоры.

Гемодиализ неэффективен, т. к. доксазозин практически полностью связывается с белками плазмы крови.

Совместное применение доксазозина с ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) у некоторых пациентов может привести к симптоматической гипотензии.

В исследованиях in vitro было показано, что доксазозин является субстратом изофермента CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении доксазозина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин или вориконазол.

Большая часть (98 %) доксазозина в плазме крови связана с белками.

Результаты исследования плазмы крови человека in vitro свидетельствуют о том, что доксазозин не влияет на связывание с белками дигоксина, варфарина, фенитоина или индометацина.

В клинической практике доксазозин применялся без каких-либо признаков взаимодействия с тиазидными диуретиками, фуросемидом, β-адреноблокаторами, антибиотиками, гипогли­кемическими средствами для приема внутрь, урикозурическими средствами и антикоагу­лянтами.

Нестероидные противовоспалительные препараты (особенно индометацин), эстрогены и симпатомиметические средства могут снижать антигипертензивное действие доксазозина. Доксазозин, устраняя альфа-адреностимулирующие эффекты эпинефрина, может приво­дить к развитию тахикардии и артериальной гипотензии.

При одновременном приеме с силденафилом для лечения легочной гипертензии повыша­ется риск ортостатической гипотензии.

При однократном применении доксазозина по 1 мг в сутки в течение 4-х дней при одновре­менном приеме 400 мг циметидина 2 раза в сутки, наблюдалось 10% повышение средних значений AUC и статистически незначимое увеличение среднего уровня С_mах (максималь­ной концентрации в плазме крови) и среднего периода полувыведения доксазозина. Подоб­ное 10% повышение средних значений AUC доксазозина на фоне приема циметидина нахо­дится в рамках колебаний вариабельности (27%) средних значений AUC для доксазозина в сравнении с плацебо.

При одновременном применении с другими гипотензивными средствами усиливает выра­женность их действия (необходима коррекция дозы). Не рекомендуется принимать одно­временно с другими блокаторами альфа-адренорецепторов.

При одновременном применении с индукторами микросомального окисления в печени воз­можно повышение эффективности доксазозина, а с ингибиторами - снижение.

Постуральная гипотензия/обморок

Как и при лечении любыми альфа-адреноблокаторами, в особенности в начале терапии, у незначительного процента пациентов наблюдалась постуральная гипотензия, проявлявша­яся головокружением и слабостью или же потерей сознания (обмороком). Перед назначе­нием любого альфа-адреноблокатора, пациента необходимо предупредить, каким образом следует избегать симптомов развития постуральной гипотензии, в частности необходимо воздерживаться от быстрых перемен положения тела. В начале лечения доксазозином па­циенту следует дать рекомендации о необходимости соблюдать осторожность в случае по­явления слабости или головокружения.

Доксазозин следует применять с осторожностью у пожилых пациентов в связи с возможно­стью развития ортостатической гипотензии. С возрастом увеличивается риск возникнове­ния головокружения, нарушения зрения и обморока.

Пациента необходимо проинформировать об увеличении риска развития ортостатической гипотензии при употреблении алкоголя, длительном стоянии или выполнении физических упражнений, а также при жаркой погоде.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

У больных ДГПЖ доксазозин можно назначать как при наличии артериальной гипертензии, так и при нормальном АД. При применении у пациентов с ДГПЖ с нормальным АД изме­нение последнего несущественно. При этом у больных с сочетанием артериальной гипер­тензии и ДГПЖ возможно применение в монотерапии.

Перед началом терапии гиперплазии предстательной железы необходимо исключить ее ра­ковое перерождение. Доксазозин не влияет на концентрацию простатспецифического анти­гена (ПСА) в плазме крови.

Интраоперационный синдром атоничной радужки

Интраоперационный синдром атоничной радужки (вариант синдрома "узкого зрачка") наблюдался у некоторых пациентов при проведении операции по поводу катаракты, кото­рые получают или получали лечение альфа₁-адреноблокаторами. Так как интраоперацион­ный синдром атоничной радужки может привести к учащению осложнений во время хирур­гических вмешательств, необходимо предупредить хирурга о том, что альфа1-адреноблокаторы принимаются на данный момент или принимались ранее до операции.

Совместное применение с ингибиторами ФДЭ-5

Следует соблюдать осторожность при совместном применении доксазозина с ингибито­рами ФДЭ-5, поскольку у некоторых пациентов это может привести к симптоматической гипотензии.

Нарушение функции печени

Необходимо соблюдать осторожность при назначении доксазозина, равно как и других ле­карственных средств, полностью подвергающихся биотрансформации в печени, пациентам с нарушением функции печени, избегая назначения максимальных доз.

Приапизм

Во время пострегистрационных исследований сообщалось о случаях развития длительной эрекции и приапизма на фоне терапии альфа₁-адренорецепторами, в том числе доксазозином. В случае сохранения эрекции в течение более 4 часов следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Если терапия приапизма не была проведена немедленно, это мо­жет привести к повреждению тканей полового члена и необратимой утрате потенции.

В начале терапии или при увеличении дозы препарата Доксазозин-Бинергия возможно рез­кое снижение АД, вследствие чего может развиться головокружение. В связи с этим необ­ходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе со сложными техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внима­ния и быстроты психомоторных реакций.

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой для упаковки, или гибкой упаковки на основе алюминиевой фольги, или гиб­кой упаковки в рулонах на основе алюминиевой фольги для лекарственных препаратов, или фольги алюминиевой жесткой.

2 или 3 контурные ячейковые упаковки по 10 таблеток вместе с инструкцией по примене­нию в пачке из картона.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

5 лет.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.