Доксазозин (Doxazosin)

Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Доксазозин является высокоселективным антагонистом постсинаптических альфа₁-адренорецепторов.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) Назначение доксазозина пациентам с симптомами ДГПЖ приводит к значительному улучшению показателей уродинамики и уменьшению проявлений симптомов заболевания. Это действие препарата связывают с селективной блокадой альфа₁-адренорецепторов, расположенных в строме и капсуле предстательной железы, шейке мочевого пузыря. Доказано, что доксазозин является эффективным блокатором подтипа 1А альфа₁-адренорецепторов, которые составляют приблизительно 70% от всех подтипов альфа₁-адренорецепторов, находящихся в предстательной железе. Поддерживающий эффект лечения доксазозином и его безопасность доказаны при длительном применении препарата (до 48 месяцев).

Артериальная гипертензия Применение доксазозина у пациентов с артериальной гипертензией приводит к значимому снижению АД в результате уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления. Появление этого эффекта связывают с селективной блокадой альфа₁-адренорецепторов, расположенных в кровеносных сосудах. При приеме препарата 1 раз в сутки клинически значимый антигипертензивный эффект сохраняется в течение 24 ч; АД снижается постепенно, максимальный эффект наблюдается обычно через 2–6 ч после приема препарата внутрь. У пациентов с артериальной гипертензией АД при лечении доксазозином было одинаковым в положении «лежа» и «стоя». В отличие от неселективных альфа₁-адреноблокаторов при длительном лечении доксазозином толерантность к препарату не развивалась. При проведении поддерживающей терапии повышение активности ренина плазмы крови и тахикардия встречаются нечасто.

Влияние на липидный обмен Доксазозин оказывает благоприятное влияние на липидный профиль крови: значительно повышает соотношение содержания липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) к общему холестерину и значительно снижает содержание триглицеридов и общего холестерина. В связи с этим доксазозин имеет преимущество перед диуретиками и бета-адреноблокаторами, которые не влияют благоприятно на указанные параметры. Нормализация АД и концентрации липидов на фоне приема доксазозина приводят к снижению риска развития ишемической болезни сердца.

Прочие фармакодинамические эффекты Лечение доксазозином приводило к регрессии гипертрофии левого желудочка, угнетению агрегации тромбоцитов и усилению активности тканевого активатора плазминогена. Доксазозин повышает чувствительность к инсулину у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе. Доксазозин не обладает побочными метаболическими эффектами и может применяться у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом, левожелудочковой недостаточностью и подагрой. Исследования in vitro показали антиоксидантные свойства 6'- и 7'-гидроксиметаболитов доксазозина в концентрации 5 микромоль. В контролируемых клинических исследованиях у пациентов с артериальной гипертензией лечение доксазозином сопровождалось улучшением эректильной функции. У пациентов, получавших доксазозин, вновь возникшие нарушения эректильной функции отмечались реже, нежели у пациентов, получавших антигипертензивные средства. Доксазозин не влияет на концентрацию простатспецифического антигена (ПСА) в плазме крови.

Всасывание.

• Таблетки обычного высвобождения: После приема внутрь в терапевтических дозах доксазозин хорошо всасывается; концентрация его в крови достигает максимума примерно через 2 ч. [2].
• Таблетки с пролонгированным высвобождением: предназначены для контролируемого высвобождения доксазозина на протяжении 24 ч. Cmax в плазме крови 10,1±5,6 нг/мл определяется через 8,0±3,7 ч. Относительная биодоступность пролонгированной формы по сравнению с доксазозином обычного высвобождения составляет 54%. [1] Влияние пищи: Cmax и AUC доксазозина в среднем на 32% и 18% выше после приема пищи по сравнению с приёмом натощак. Для предотвращения резких изменений концентрации доксазозина в плазме крови препарат с пролонгированным высвобождением следует принимать во время завтрака. [1] Влияние времени пассажа по кишечнику: Значительно укороченное время пассажа (синдром короткого кишечника) может снижать концентрацию доксазозина в плазме крови. Хронический запор может увеличивать экспозицию доксазозина и повышать риск нежелательных реакций. [1]

Распределение. Доксазозин примерно на 98% связывается с белками плазмы крови. [1][2] Результаты исследования плазмы крови человека in vitro свидетельствуют о том, что доксазозин не влияет на связывание с белками дигоксина, варфарина, фенитоина или индометацина. [1][2]

Биотрансформация. Первичными путями метаболизма доксазозина являются О-деметилирование и гидроксилирование. Доксазозин интенсивно метаболизируется в печени. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что основной путь элиминации препарата происходит за счёт изофермента CYP3A4; в значительно меньшей степени возможно участие изоферментов CYP2D6 и CYP2C19 [1] / CYP2C9 [2]. В клиническом исследовании с участием 12 пациентов с умеренным нарушением функции печени после однократного приёма доксазозина наблюдалось повышение AUC на 43% и снижение кажущегося перорального клиренса на 40%. [1][2]

Выведение. Выведение из плазмы крови является двухфазным с конечным периодом полувыведения 22 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки. Доксазозин выводится через кишечник, преимущественно в виде метаболитов (до 65%); менее 5% дозы выводится в неизменном виде; почками выводится около 10%. [1][2]

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: При приёме пролонгированной формы в равновесном состоянии Cmax и AUC у пациентов старше 65 лет в среднем выше на 27% и 34% соответственно по сравнению с молодыми пациентами. [1] По данным фармакокинетических исследований с обычными таблетками, фармакокинетика у пожилых существенно не отличается от таковой у пациентов более молодого возраста. [2
• Пациенты с нарушением функции почек: Фармакокинетика доксазозина у пациентов с почечной недостаточностью существенно не отличается от таковой у пациентов с нормальной функцией почек.
• Пациенты с нарушением функции печени: У пациентов с умеренным нарушением функции печени AUC увеличивается на 43%, клиренс снижается на 40%. Необходимо соблюдать осторожность.

• Гиперчувствительность к хиназолинам, доксазозину.
• Ортостатическая гипотензия и склонность к ортостатическим нарушениям (в том числе в анамнезе).
• Тяжёлая печёночная недостаточность (в связи с отсутствием опыта применения у данной категории пациентов).
• Инфекции мочевыводящих путей.
• Анурия.
• Прогрессирующая почечная недостаточность.
• Сопутствующая обструкция верхних мочевыводящих путей.
• Камни в мочевом пузыре.
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
• Недержание мочи вследствие переполнения мочевого пузыря (парадоксальная ишурия). (таблетки обычного высвобождения)
• Артериальная гипотензия (только при применении по показанию «Доброкачественная гиперплазия предстательной железы»). (таблетки обычного высвобождения)
• Период грудного вскармливания (только при применении по показанию «Артериальная гипертензия»). (таблетки обычного высвобождения)

• Митральный и аортальный стеноз.
• Сердечная недостаточность с повышенным сердечным выбросом.
• Правожелудочковая недостаточность, обусловленная эмболией лёгочной артерии или экссудативным перикардитом; левожелудочковая недостаточность с низким давлением наполнения.
• Нарушения мозгового кровообращения.
• Пожилой возраст (риск ортостатических симптомов: обморок, головокружение).
• Одновременное применение с ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) — риск симптоматической гипотензии.
• Нарушение функции печени (лёгкой и средней степени тяжести; максимальных доз избегать).
• Беременность. (таблетки обычного высвобождения)
• Проведение операции по поводу катаракты (интраоперационный синдром атоничной радужки).

Беременность. Хотя в экспериментах на животных доксазозин не оказывал тератогенного действия, при применении его в исключительно высоких дозах (примерно в 300 раз превосходящих максимальные рекомендуемые дозы для человека) наблюдалось снижение выживаемости плода. Из-за отсутствия адекватных хорошо контролируемых исследований у беременных женщин безопасность применения доксазозина во время беременности не установлена. В связи с этим во время беременности препарат может быть использован только тогда, когда, по мнению врача, потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. [1][2]

Лактация. Зафиксирован случай проникновения доксазозина в женское грудное молоко. Исследования на лабораторных животных показали, что доксазозин накапливается в молоке. Из-за отсутствия адекватных хорошо контролируемых исследований у кормящих женщин безопасность применения доксазозина в период грудного вскармливания не установлена. В период лактации препарат может быть использован только тогда, когда, по мнению врача, потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для ребёнка. [1][2]

По показанию «Артериальная гипертензия» грудное вскармливание противопоказано в период лечения (таблетки обычного высвобождения). [2]

Данные о влиянии доксазозина на фертильность у человека в источниках не представлены. В экспериментах на животных при применении в исключительно высоких дозах (примерно в 300 раз превосходящих максимальные рекомендуемые дозы для человека) наблюдалось снижение выживаемости плода; тератогенного действия доксазозин не оказывал.

Таблетки с пролонгированным высвобождением, 4 мг (взрослые). Принимают внутрь, целиком, не разжёвывая, запивая небольшим количеством жидкости, во время завтрака.

• Артериальная гипертензия. Рекомендуемая начальная доза — 1 таблетка (4 мг) 1 раз в сутки. После приёма первой дозы пациент должен находиться в постели в течение 6–8 ч (возможен феномен «первой дозы», особенно на фоне предшествующего приёма диуретиков). Максимальный терапевтический эффект достигается через 4 недели. Если после 4 недель терапии эффект недостаточен и препарат хорошо переносится — дозу можно увеличить. Максимальная суточная доза — 2 таблетки (8 мг) 1 раз в сутки.
• Доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Рекомендуемая доза — 1 таблетка (4 мг) 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза — 2 таблетки (8 мг) 1 раз в сутки.

Если приём пропущен — дополнительно пропущенную дозу не принимают, продолжают по установленной схеме.

Нарушение функции почек (таблетки ХЛ): Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени (таблетки ХЛ): Применять с осторожностью у пациентов с лёгкой и средней степенью тяжести; избегать максимальных доз. Противопоказано при тяжёлой печёночной недостаточности.

Пожилые пациенты (таблетки ХЛ): Коррекция дозы не требуется.

Таблетки, 1 мг, 2 мг, 4 мг (взрослые). Принимают внутрь, не разжёвывая, запивая достаточным количеством воды. Препарат может назначаться как утром, так и вечером.

• Доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Рекомендуемая начальная доза — 1 мг 1 раз в сутки (для минимизации риска ортостатической гипотензии/синкопе). В зависимости от индивидуальных показателей уродинамики и наличия симптомов ДГПЖ дозу можно увеличить до 2 мг, затем до 4 мг и до максимальной рекомендуемой дозы 8 мг. Рекомендуемый интервал для повышения дозы — 1–2 недели. Обычно рекомендуемая доза — 2–4 мг 1 раз в сутки.
• Артериальная гипертензия (в составе комбинированной терапии). Дозировка варьирует от 1 до 16 мг/сут. Лечение начинают с 1 мг 1 раз в сутки в течение 1–2 недель. После приёма первой дозы необходим мониторинг АД в течение 6–8 ч (возможен феномен «первой дозы», особенно на фоне предшествующего приёма диуретиков). В течение последующих 1–2 недель доза может быть увеличена до 2 мг 1 раз в сутки. Для достижения желаемого снижения АД, при необходимости, суточную дозу следует увеличивать постепенно до 4 мг, 8 мг и до максимальной дозы 16 мг. Обычная доза — 2–4 мг 1 раз в сутки.

При добавлении диуретика или другого гипотензивного средства необходимо корректировать дозу доксазозина с дальнейшим титрованием под контролем врача.

Если терапия была прервана на несколько дней — возобновлять с начальной дозы.

Нарушение функции почек (таблетки обычного высвобождения): Фармакокинетика не меняется, препарат не ухудшает имеющуюся почечную дисфункцию; применяют в обычных дозах.

Нарушение функции печени (таблетки обычного высвобождения): Опыт применения ограничен; соблюдать осторожность (доксазозин полностью метаболизируется в печени).

Пожилые пациенты (таблетки обычного высвобождения): Коррекция дозы не требуется.

Дети: Применение у пациентов до 18 лет противопоказано (данные отсутствуют).

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы. Выраженное снижение АД, иногда сопровождающееся обмороком. Возможны также: головная боль, потеря сознания, одышка, ощущение сердцебиения, тахикардия, нарушение ритма сердца, тошнота, рвота; возможны гипогликемия и гипокалиемия. [1]

Лечение. Необходимо немедленно уложить пациента на спину и приподнять ноги. Рекомендуется промывание желудка, приём активированного угля. При выраженном снижении АД провести мероприятия по восполнению объёма циркулирующей крови (ОЦК); при необходимости применить вазопрессоры. Гемодиализ неэффективен, так как доксазозин практически полностью связывается с белками плазмы крови (~98%). [1][2]

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5). Совместное применение доксазозина с ингибиторами ФДЭ-5 у некоторых пациентов может привести к симптоматической гипотензии; при одновременном приёме с силденафилом для лечения лёгочной гипертензии повышается риск ортостатической гипотензии. Рекомендация: соблюдать осторожность при совместном применении; при необходимости мониторировать АД.

Мощные ингибиторы CYP3A4. Кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол. Доксазозин является субстратом изофермента CYP3A4; совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 может приводить к повышению концентрации доксазозина в плазме. Рекомендация: соблюдать осторожность при одновременном применении.

Другие антигипертензивные средства. При одновременном применении с другими гипотензивными средствами доксазозин усиливает выраженность их гипотензивного действия. При добавлении диуретика или другого гипотензивного средства необходима коррекция дозы. В клинической практике применялся без признаков нежелательных взаимодействий с тиазидными диуретиками (C03AA), фуросемидом (C03CA01) и бета-адреноблокаторами (C07). Рекомендация: необходима коррекция дозы доксазозина с дальнейшим титрованием под контролем врача.

Другие альфа-адреноблокаторы. Не рекомендуется принимать одновременно с другими блокаторами альфа-адренорецепторов ввиду риска аддитивного гипотензивного эффекта. Рекомендация: совместное применение не рекомендуется.

НПВП (особенно индометацин). Нестероидные противовоспалительные препараты (особенно индометацин) могут снижать антигипертензивное действие доксазозина. Рекомендация: при совместном применении контролировать уровень АД.

Эстрогены. Эстрогены могут снижать антигипертензивное действие доксазозина. Рекомендация: при совместном применении контролировать уровень АД.

Симпатомиметики. Симпатомиметические средства могут снижать антигипертензивное действие доксазозина. Рекомендация: при совместном применении контролировать уровень АД.

Эпинефрин (адреналин). Доксазозин, устраняя альфа-адреностимулирующие эффекты эпинефрина, может приводить к развитию тахикардии и артериальной гипотензии. Рекомендация: соблюдать осторожность.

Циметидин. При однократном применении доксазозина по 1 мг/сут в течение 4 дней при одновременном приёме циметидина 400 мг 2 раза в сутки наблюдалось 10% повышение средних значений AUC доксазозина (статистически незначимое повышение Cmax и Т½). Это повышение AUC находится в рамках внутрииндивидуальной вариабельности (27%). Рекомендация: значимой коррекции дозы, как правило, не требуется; наблюдение за пациентом.

Индукторы микросомального окисления в печени. При одновременном применении с индукторами микросомального окисления в печени (особенно CYP3A4: рифампицин, фенитоин, карбамазепин) возможно снижение концентрации доксазозина и уменьшение терапевтического эффекта. Рекомендация: при совместном применении контролировать клинический эффект доксазозина; при необходимости скорректировать дозу.

Ингибиторы микросомального окисления в печени. При одновременном применении с ингибиторами микросомального окисления в печени (особенно CYP3A4) возможно повышение концентрации доксазозина и усиление гипотензивного эффекта. Рекомендация: при совместном применении контролировать клинический эффект и уровень АД; при необходимости скорректировать дозу.

Постуральная гипотензия и обморок. Как и при лечении любыми альфа-адреноблокаторами, в особенности в начале терапии, у незначительного процента пациентов наблюдалась постуральная гипотензия, проявлявшаяся головокружением, слабостью или потерей сознания (обмороком). Перед назначением любого альфа-адреноблокатора пациента необходимо предупредить о необходимости избегать быстрых перемен положения тела. В начале лечения пациенту следует соблюдать осторожность при появлении слабости или головокружения.

Пожилые пациенты. Препарат следует применять с осторожностью у пожилых пациентов в связи с возможностью развития ортостатической гипотензии. С возрастом увеличивается риск возникновения головокружения, нарушения зрения и обморока.

Провоцирующие факторы ортостатической гипотензии. Пациента необходимо проинформировать об увеличении риска развития ортостатической гипотензии при употреблении алкоголя, длительном стоянии или выполнении физических упражнений, а также при жаркой погоде.

ДГПЖ. У пациентов с ДГПЖ препарат можно назначать как при наличии артериальной гипертензии, так и при нормальном АД; при ДГПЖ с нормальным АД изменение последнего несущественно. Перед началом терапии гиперплазии предстательной железы необходимо исключить её раковое перерождение. Доксазозин не влияет на концентрацию ПСА в плазме крови.

Интраоперационный синдром атоничной радужки. Интраоперационный синдром атоничной радужки (вариант синдрома «узкого зрачка») наблюдался у некоторых пациентов при проведении операции по поводу катаракты, которые получают или получали лечение альфа₁-адреноблокаторами. Необходимо предупредить хирурга о применении альфа₁-адреноблокаторов до или в момент операции.

Ингибиторы ФДЭ-5. Следует соблюдать осторожность при совместном применении с ингибиторами ФДЭ-5, поскольку это может привести к симптоматической гипотензии.

Нарушение функции печени. Следует соблюдать осторожность при назначении доксазозина, равно как и других лекарственных средств, полностью подвергающихся биотрансформации в печени, пациентам с нарушением функции печени; следует избегать максимальных доз.

Приапизм. Во время пострегистрационных исследований сообщалось о случаях развития длительной эрекции и приапизма. В случае сохранения эрекции в течение более 4 часов следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Отсутствие своевременного лечения приапизма может привести к повреждению тканей полового члена и необратимой утрате потенции.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, — ввиду риска развития головокружения и слабости. [1][2]