Диферелин® (Diphereline)

Действующее вещество: трипторелин.

Каждый флакон содержит 11,25 мг трипторелина (в виде трипторелина памоата).

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий (см. раздел 4.4).

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

Перечень вспомогательных веществ

Лиофилизат

Сополимер DL-молочной и гликолевой кислот.

Маннитол.

Кармеллоза натрия (натрий карбоксиметилцеллюлоза).

Полисорбат-80.

Растворитель

Маннитол.

Вода для инъекций.

Лиофилизат

Лиофилизат белого или слегка желтоватого цвета, диспергирующийся в прилагаемом растворителе с образованием суспензии белого или слегка желтоватого цвета.

Растворитель

Прозрачный бесцветный раствор.

Механизм действия, фармакодинамические эффекты

Трипторелин является синтетическим декапептидом, аналогом природного гонадотропинрилизинг гормона (ГнРГ).

После короткого начального периода стимуляции гонадотропной функции гипофиза трипторелин оказывает ингибирующее действие на секрецию гонадотропинов с последующим подавлением функции тестикул и яичников.

В начальном периоде применения трипторелина временно повышается концентрация лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в крови, соответственно, повышается концентрация тестостерона у мужчин («вспышка») и эстрадиола у женщин. Длительное применение трипторелина снижает концентрацию ЛГ и ФСГ, что приводит к снижению концентрации тестостерона (до показателей, соответствующих состоянию после тестикулэктомии) и снижению концентрации эстрадиола (до показателей, соответствующих состоянию постовариэктомии) – примерно к 20 дню после первой инъекции; далее она остается неизменной на протяжении всего периода введения препарата.

Эндометриоз

Длительное лечение трипторелином подавляет секрецию эстрадиола у женщин и, таким образом, препятствует развитию эндометриоидных эктопий.

Рак молочной железы

Проведенные исследования показали, что у пациенток с сохранившейся менструальной функцией, с гормонозависимым раком молочной железы ранних стадий (Т1-Т4, N0-N2a, M0), адъювантное применение трипторелина подавляет функцию яичников, что, в свою очередь, подавляет секрецию эстрадиола, являющегося основным источником эстрогена.

Преждевременное половое созревание

Ингибирование трипторелином гипофизарной гонадотропной гиперфункции при преждевременном половом созревании, как у девочек, так и у мальчиков проявляется в виде подавления секреции эстрадиола или тестостерона, снижения пика ЛГ и улучшения соотношения костного возраста и календарного возраста.

Абсорбция

При внутримышечном введении препарата Диферелин в дозе 11,25 мг максимальная концентрация трипторелина в плазме крови (у мужчин и женщин) определяется примерно через 3 часа после инъекции. После фазы снижения концентрации, продолжающейся в течение первого месяца, до 90 дня концентрация циркулирующего трипторелина остается постоянной (примерно от 0,04 до 0,05 нг/мл при лечении эндометриоза и около 0,1 нг/мл при лечении рака предстательной железы).

Фармакокинетические свойства препарата Диферелин в дозе 11,25 мг при подкожном введении схожи с таковыми при внутримышечном введении препарата: пик концентрации трипторелина в плазме крови после введения препарата достигается быстро (T_max определяется в диапазоне 2,0–4,5 ч, независимо от того какой был путь введения: внутримышечный или подкожный), и далее трипторелин непрерывно высвобождается весь период, вплоть до 91-го дня. Через 3 месяца после подкожного или внутримышечного введения остаточные концентрации трипторелина (C_min) были схожими: 0,062 нг/мл при подкожном введении и 0,032–0,063 нг/мл при внутримышечном введении.

Препарат Диферелин показан к применению у взрослых при следующих состояниях:

• рак предстательной железы:

− лечение местнораспространенного рака предстательной железы в монотерапии или в качестве адъювантного средства на фоне лучевой терапии;

− лечение метастатического рака предстательной железы.

• генитальный и экстрагенитальный эндометриоз (стадии I–IV);
• рак молочной железы:

− адъювантная терапия у женщин в пременопаузе с гормонозависимым раком молочной железы стадий (Т1-Т4, N0-N2a, M0) в комбинации с тамоксифеном или ингибиторами ароматазы у пациенток с высоким риском рецидива, получавших химиотерапию и сохранивших менструальную функцию. Препарат Диферелин показан к применению у детей для лечения:

преждевременного полового созревания центрального генеза (начало у девочек до 8 лет и у мальчиков до 10 лет).

• Гиперчувствительность к трипторелину, гонадотропин-рилизинг гормону (ГнРГ), аналогам ГнРГ или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Беременность, период грудного вскармливания.
• Начало приема ингибитора ароматазы ранее достижения целевой овариальной супрессии после инъекции трипторелина (только при терапии рака молочной железы).

Беременность

Трипторелин противопоказан во время беременности, учитывая, что применение агонистов ГнРГ ассоциировано с теоретическим риском аборта или отклонениями в развитии плода. До начала терапии женщины детородного возраста должны быть тщательно обследованы на предмет исключения беременности. Негормональный метод контрацепции должен использоваться на протяжении всего лечения, вплоть до восстановления менструаций.

Лактация

Трипторелин противопоказан в период грудного вскармливания.

Клинические данные, позволяющие предположить причинно-следственную связь между применением трипторелина и любыми последующими нарушениями развития ооцитов, беременности или ее исхода, отсутствуют.

Режим дозирования

Рак предстательной железы

Препарат Диферелин вводится внутримышечно или подкожно в дозе 11,25 мг каждые 3 месяца.

У пациентов с метастатическим кастрат-резистентным раком предстательной железы, которым не была выполнена хирургическая кастрация, получающих трипторелин (или любой другой ГнРГ) и которым показана антиандрогенная терапия, прием трипторелина должен быть продолжен.

При лечении в комбинации с лучевой терапией длительная антиандрогенная терапия (3 года) является предпочтительнее краткосрочной антиандрогенной терапии (6 месяцев).

Генитальный и экстрагенитальный эндометриоз (стадии I–IV)

Препарат Диферелин вводится внутримышечно в дозе 11,25 мг каждые 3 месяца.

Лечение необходимо начинать в первые пять дней менструального цикла.

Продолжительность лечения зависит от начальной степени тяжести эндометриоза и клинической картины (наличие функциональных и анатомических изменений) на фоне терапии.

Как правило, лечение проводится на протяжении минимум 3-х месяцев, но не более 6-ти месяцев. Не рекомендуется непрерывный последующий курс лечения трипторелином или любыми другими аналогами ГнРГ.

Рак молочной железы

Одна внутримышечная инъекция каждые 12 недель в комбинации с терапией тамоксифеном или ингибитором ароматазы. Терапия трипторелином должна быть начата как минимум за 6– 8 недель до начала приема ингибитора ароматазы. Во время терапии ингибитором ароматазы введение трипторелина не должно прерываться, чтобы избежать рикошетного повышения концентрации циркулирующих эстрогенов у пациенток в пременопаузе.

Рекомендуемый курс лечения для адьювантной терапии в комбинации с другими гормональными препаратами – до 5 лет.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется.

Дети

Преждевременное половое созревание центрального генеза

Дети с массой тела более 20 кг: препарат Диферелин вводится внутримышечно в дозе 11,25 мг каждые 3 месяца.

Терапия у девочек и у мальчиков должна быть прекращена при достижении физиологического пубертатного возраста. Не рекомендуется продолжать лечение у девочек с костным возрастом, соответствующим 12-летнему физиологическому возрасту. Существует ограниченное количество данных, доступных для определения момента прекращения терапии у мальчиков, основываясь на костном возрасте, однако, рекомендуется прекратить терапию у мальчиков с костным возрастом, соответствующим физиологическому возрасту 13–14 лет.

По показаниям рак предстательной железы, генитальный и экстрагенитальный эндометриоз (стадии I и IV), рак молочной железы препарат Диферелин у детей в возрасте от 0 до 18 лет не применяется.

Способ применения

Внутримышечно, подкожно.

Инструкции по восстановлению лекарственного препарата перед применением см. в разделе 6.6.

Правила приготовления суспензии

Лиофилизат следует растворить в специальном растворителе непосредственно перед инъекцией, осторожно встряхивая флакон до получения беловатой однородной жидкости (необходимо строго следовать инструкциям по восстановлению, приведенным в листке-вкладыше).

1 – Подготовка пациента до приготовления препарата

Подготовьте пациента, продезинфицировав кожу в предполагаемом месте инъекции. Эта процедура должна быть проведена в первую очередь, так как после восстановления препарат должен быть введен незамедлительно.

Место для инъекции:

• Для Женщин и Детей: ягодичная мышца (внутримышечное введение).
• Только для Мужчин: ягодичная мышца (внутримышечное введение) или стенка живота или боковая поверхность бедра (подкожное введение).

2 – Приготовление инъекции

В комплект входит три иглы, ТОЛЬКО ДВЕ из них используется для проведения инъекции:

• Игла 1: длинная игла (38 мм) без защитного устройства, используемая для восстановления суспензии во всех случаях.
• Игла 2: длинная игла (38 мм) с защитным устройством, используемая для внутримышечной инъекции (Мужчины, Женщины, Дети).
• Игла 3: короткая игла (25 мм) с защитным устройством, используемая для подкожной инъекции (только мужчины).

Наличие пузырьков на стенках верхушки флакона с лиофилизатом считается нормой для внешнего вида препарата.

2a
Возьмите ампулу с растворителем. Легко постучите по верхушке ампулы, чтобы та часть раствора, которая может накопиться в верхней части, стекла в основное тело ампулы. Наденьте иглу 1 (без защитного устройства) на шприц. Пока не снимайте защитный колпачок с иглы. Отломите верхушку ампулы, держа ее точкой надлома повернутой к себе. Удалите защитный колпачок с иглы 1. Поместите иглу в ампулу и наберите весь растворитель в шприц. Отложите шприц, содержащий растворитель.
2b
Возьмите флакон с лиофилизатом; легко постучите по верхушке флакона, чтобы возможно скопившийся в верхней части флакона порошок ссыпался на дно. Удалите защитную пластиковую крышку с верхней части флакона. Возьмите шприц, содержащий растворитель, и вставьте иглу вертикально во флакон, проткнув резиновую пробку. Медленно введите растворитель так, чтобы постараться смыть следы порошка со стенок флакона на дно.
2c
Потяните иглу 1 так, чтобы ее кончик не касался жидкого содержимого и восстановите суспензию, аккуратно вращая флакон в горизонтальной плоскости. Не переворачивайте флакон. Удостоверьтесь, чтобы в процессе смешивания получилась однородная суспензия. Если Вы обнаружите присутствие комочков, продолжите аккуратное вращение флакона в горизонтальной плоскости до полного их исчезновения.
2d
После получения однородной суспензии углубите иглу и наберите всю суспензию в шприц (не переворачивая флакон). Во флаконе останется небольшое количество суспензии, которое должно быть утилизировано. Заложенный в состав избыток позволяет компенсировать данную потерю. Возьмитесь за цветной колпачок держателя иглы. Снимите иглу 1, использованную для восстановления суспензии со шприца. Плотно прикрепите на кончик шприца иглу в соответствии с проводимым типом инъекции: o Для внутримышечной инъекции используйте иглу 2 (длинная игла с защитным устройством) или o Для подкожной инъекции (только для мужчин) используйте иглу 3 (короткая игла с защитным устройством) Переместите предохранительный кожух от иглы в направлении цилиндра шприца. Защитное устройство остается в положении, которое вы установили. Снимите защитный колпачок с иглы. Удалите воздух из шприца и незамедлительно проведите инъекцию.

3 – Инъекция После растворения незамедлительно введите препарат внутримышечно или подкожно в вышеуказанное место во избежание осаждения приготовленной инъекции.
Женщины, Дети o Внутримышечная инъекция проводится с помощью иглы 2 (длинная игла) в ягодичную мышцу. Мужчины o Внутримышечная инъекция проводится с помощью иглы 2 (длинная игла) в ягодичную мышцу. o Подкожная инъекция проводится с помощью иглы 3 (короткая игла) в стенку живота или боковую поверхность бедра. Захватите кожную складку на животе или бедре, тем самым подняв подкожную ткань, и введите иглу под углом 30– 45°. Незамедлительно введите препарат внутримышечно или подкожно в вышеуказанное место во избежание осаждения приготовленной инъекции.
4 – После использования
Активация системы защиты иглы с применением техники использования одной руки. Примечание: держите палец за предохранительным кожухом в течение всего времени. Есть два варианта, чтобы активировать систему защиты иглы. Метод A: нажмите пальцем на кожух по направлению вперед или Метод B: используя ровную поверхность, надавите на кожух В обоих случаях следует нажимать твердым быстрым движением до отчетливо услышанного щелчка. Визуально убедитесь, что игла полностью заблокирована. Использованные иглы, неиспользованную суспензию или другие отходы необходимо утилизировать в соответствии со стандартной медицинской практикой.

Резюме профиля безопасности

Нежелательные реакции у мужчин

Поскольку пациенты, страдающие от местнораспространенного или метастатического рака предстательной железы, в основном люди пожилые, у которых имеют место часто встречающиеся в данной возрастной группе заболевания, более 90 % пациентов, включенных в клинические исследования, сообщали о нежелательных реакциях, при которых часто было сложно определить истинную причину их развития. Как видно из опыта применения других агонистов ГнРГ, как и после хирургической кастрации, наиболее частые нежелательные реакции, регистрируемые при применении трипторелина, были связаны с проявлением ожидаемого фармакологического эффекта (т.е. непосредственно кастрации). Эти реакции включают «приливы» и снижение либидо.

За исключением иммунно-аллергических реакций (редко) и реакций в месте введения (<5%), все остальные нежелательные реакции связаны с изменением уровня тестостерона.

Сообщалось о следующих нежелательных реакциях, возможно связанных с применением трипторелина. Большинство из них наблюдаются как при медикаментозной, так и хирургической кастрации.

Трипторелин вызывает кратковременное повышение концентрации циркулирующего тестостерона в течение первой недели после первой инъекции. В связи с этим у небольшого процента пациентов (≤5%) может отмечаться временное усиление симптомов рака предстательной железы, что обычно проявляется нарушениями со стороны мочевыводящих путей (<2%), усилением боли в связи с наличием метастатического поражения (5%), при котором следует провести симптоматическую терапию. Эти симптомы являются преходящими и обычно исчезают через одну-две недели. В единичных случаях отмечалось обострение симптомов заболевания, таких как обструкция мочевых путей или метастатическая компрессия спинного мозга. Вследствие этого пациенты с метастатическими поражениями спинного мозга и/или обструкцией верхних или нижних мочевыводящих путей должны находиться под более тщательным наблюдением в течение первых нескольких недель после начала терапии.

Применение агонистов ГнРГ для лечения рака предстательной железы может быть связано с более высоким риском развития остеопороза и, как следствие, повышением вероятности развития переломов костей.

Пациенты, получающие длительную терапию аналогами ГнРГ в комбинации с лучевой терапией, могут испытывать большее количество нежелательных реакций, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта, которые связаны с проведением курса лучевой терапии.

Нежелательные реакции у женщин

Как следствие снижения концентрации эстрогенов, наиболее частыми нежелательными реакциями (примерно у 10% женщин и более) были: головная боль, снижение либидо, нарушения сна, изменения настроения, диспареуния, дисменорея, кровотечение из влагалища, синдром гиперстимуляции яичников, увеличение яичников, боль в области малого таза, боль в животе, сухость слизистой оболочки влагалища и вульвы, повышенное потоотделение, «приливы» и астения. Развитие большинства из них характерно как для медикаментозной, так и хирургической кастрации.

В начале лечения в период кратковременного увеличения концентрации эстрадиола в плазме крови очень часто (≥10%) могут отмечаться симптомы эндометриоза, включающие боль в области малого таза и дисменорею. Эти симптомы являются преходящими и, как правило, исчезают через 1–2 недели. Маточные кровотечения, включая меноррагии, метроррагии могут возникнуть в течение одного месяца после первой инъекции.

Длительное применение аналогов ГнРГ может привести к потере костной массы, что является фактором риска развития остеопороза.

Нежелательные реакции у женщин с раком молочной железы

Для полного описания профиля нежелательных лекарственных реакций при применении препарата в комбинации с эксеместаном или тамоксифеном следует учитывать как указанные выше нежелательные реакции, так и нежелательные реакции трипторелина, выявленные у мужчин и женщин при других показаниях к применению.

Остеопороз отмечался с большей частотой при использовании трипторелина в комбинации с эксеместаном, чем при комбинации с тамоксифеном (39% против 25%) (см. раздел 4.4).

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и переломы также чаще регистрировались при применении в комбинации с эксеместаном, чем в комбинации с тамоксифеном (89% против 76% и 6,8% против 5,2%, соответственно).

О гипертонии как целевом нежелательном явлении сообщалось очень часто при применении трипторелина в комбинации с эксеместаном или тамоксифеном (23% и 22% соответственно).

Гипергликемия и диабет были зарегистрированы как целевые нежелательные явления с высокой частотой при применении трипторелина в комбинации с эксеместаном или тамоксифеном (гипергликемия: 2,6% и 3,4% соответственно; диабет: 2,3% и 2,3% соответственно).

Нежелательные реакции у детей

В течение месяца после первой инъекции могут наблюдаться вагинальные кровотечения.

Общие нежелательные реакции

Сообщалось об увеличении содержания лимфоцитов в крови у пациента на фоне курса терапии агонистом ГнРГ. Этот вторичный лимфоцитоз, по-видимому, имеет отношение к вызываемой ГнРГ кастрации и указывает на то, что половые гормоны вовлечены в инволюцию вилочковой железы.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции у мужчин

Частота нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

* Частота представлена на основе данных класс-эффекта, т.е. общих при применении у всех аналогов ГнРГ.

** После первичного приема у пациентов с аденомой гипофиза.

Нежелательные реакции у женщин

Частота нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

* При долговременном применении. Частота представлена на основе данных класс-эффекта, т.е. общих при применении у всех аналогов ГнРГ.

** При кратковременном применении. Частота представлена на основе данных класс-эффекта, т.е. общих при применении у всех аналогов ГнРГ.

*** После первичного приема у пациентов с аденомой гипофиза.

Нежелательные реакции у женщин с раком молочной железы

Частота нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), представленные в таблице выше, должны использоваться как дополнение к НЛР, сообщенным у мужчин и у женщин и представленным в соответствующих таблицах выше, для того чтобы более полно описать профиль НЛР применения препаратов, супрессирующих функцию яичника, в комбинации либо с тамоксифеном, либо с ингибитором ароматазы.

Дети

Нежелательные реакции у детей

Частота нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В течение месяца после первой инъекции могут наблюдаться вагинальные кровотечения.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Симптомы

О случаях передозировки трипторелина не сообщалось.

Данные, полученные у животных, позволяют предположить в случае передозировки влияние трипторелина на концентрацию половых гормонов и, как следствие, на репродуктивные органы.

Лечение

В случае передозировки показано симптоматическое лечение.

Не рекомендуется назначать трипторелин одновременно с препаратами, повышающими концентрацию пролактина в плазме крови, так как данные препараты уменьшают число рецепторов ГнРГ в гипофизе.

Необходимо принятие специальных мер предосторожности и проведение контроля концентрации половых гормонов в плазме крови при применении трипторелина в комбинации с препаратами, которые влияют на секрецию гипофизом гонадотропинов.

Длительная андрогенная депривация может удлинять интервал QT. Необходимо проводить оценку соотношения риск/польза перед назначением трипторелина пациентам с синдромом врожденного удлиненного интервала QT, с электролитными нарушениями или хронической сердечной недостаточностью; или пациентам, принимающим лекарственные препараты, способные удлинить интервал QT, или лекарственные препараты, которые могут вызвать развитие двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии, такие как антиаритмические лекарственные препараты классов IA (например, хинидин, дизопирамид) и III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксицин, нейролептики и т.п.

Несовместимость

Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением упомянутых в разделе 6.6.

Лечение препаратом Диферелин необходимо проводить в строгом соответствии с инструкцией по применению. Любое изменение объема вводимой внутримышечно суспензии должно быть запротоколировано.

Препарат Диферелин 11,25 мг не вводится внутривенно.

Подкожное введение препарата не было изучено у женщин и детей.

Пациентам, получающим инъекции трипторелина, может потребоваться коррекция антигипертензивной терапии.

Осторожность должна соблюдаться у пациентов, принимающих антикоагулянты, так как возможно развитие гематомы в месте инъекции.

Эндометриоз

Перед началом лечения необходимо исключить беременность.

На протяжении всего периода лечения, в том числе в течение 3 месяцев с момента последней инъекции, следует использовать негормональные контрацептивные средства.

Агонисты ГнРГ не рекомендуются применять у пациенток в возрасте до 18 лет. Следует уделять особое внимание подросткам и молодым женщинам (особенно в возрасте до 16 лет), которые, возможно, не достигли максимальной плотности костной ткани.

Было показано, что у пациенток, получающих аналоги ГнРГ для лечения эндометриоза, добавление возвратной гормональной терапии (ВЗТ) (эстрогена и прогестагена) уменьшает потерю минеральной плотности и вазомоторные симптомы.

Внутримышечная инъекция препарата приводит к стойкой гипогонадотропной аменорее.

Лечение не следует рекомендовать на период более, чем 6 месяцев. Не рекомендуется проводить непрерывный последующий курс лечения трипторелином или любыми другими аналогами ГнРГ.

Возникновение метроррагии в ходе лечения, не считая первого месяца, не является нормой, в связи с чем необходимо определять концентрацию эстрадиола в плазме. При снижении концентрации эстрадиола менее 50 пг/мл возможно наличие других органических поражений.

Функция яичников восстанавливается после завершения терапии. Первая менструация наступает в среднем через 5 месяцев после последней инъекции.

Учитывая, что менструации должны прекратиться на время терапии трипторелином, пациентка должна быть проинструктирована надлежащим образом о том, что она должна сообщить своему врачу, если регулярные менструации будут сохраняться.

Рак молочной железы

В целях обеспечения адекватного подавления функции у женщин в пременопаузе, лечение трипторелином следует назначать как минимум за 6–8 недель до начала терапии ингибитором ароматазы. Это необходимо для того, чтобы быть уверенным, что концентрация циркулирующих эстрогенов достигла уровня постменопаузы.

Во время терапии ингибитором ароматазы введение трипторелина не должно прерываться, чтобы избежать рикошетного повышения концентрации циркулирующих эстрогенов у пациенток в пременопаузе.

Минеральная плотность костей должна быть оценена до начала лечения трипторелином, особенно у женщин, которые имеют множественный риск развития остеопороза. Эти пациентки должны тщательно наблюдаться и начать получать лечение или профилактику остеопороза при необходимости.

Терапия трипторелином в комбинации с тамоксифеном или ингибиторами ароматазы у женщин в пременопаузе с гормонозависимым раком молочной железы стадий Т1-Т4, N0-N2a, M0 должна проводиться на основе тщательной индивидуальной оценки риск/польза.

Рекомендуется определение концентраций ФСГ и эстрадиола через 3–4 недели после начала терапии трипторелином и до начала терапии ингибитором ароматазы, чтобы удостовериться, что концентрация циркулирующих эстрогенов в крови находится на постменопаузном уровне, и такие обследования рекомендуется повторять каждые три месяца в течение всего периода комбинированного лечения.

Пациентки, прекращающие лечение трипторелином, должны также прекратить лечение ингибитором ароматазы в течение 1 месяца после последней инъекции трипторелина.

Риск развития нарушений скелетно-мышечной системы (включая скованность или скелетно-мышечную боль) при комбинированной терапии трипторелином либо с ингибитором ароматазы, либо с тамоксифеном, приблизительно равен 89% в комбинации с ингибитором ароматазы и 76% в комбинации с тамоксифеном).

Гипертензия сообщалась, как ожидаемое нежелательное явление с очень большой частотой, при терапии трипторелином в комбинации либо с ингибитором ароматазы, либо с тамоксифеном. Женщинам в пременопаузе и с раком молочной железы, получающим терапию трипторелином в комбинации либо с ингибитором ароматазы, либо с тамоксифеном, необходимо регулярно проверять состояние сердечно-сосудистой системы и проводить измерение артериального давления. Гипергликемия и диабет сообщались, как ожидаемое нежелательное явление с большой частотой, при терапии трипторелином в комбинации либо с ингибитором ароматазы, либо с тамоксифеном. Женщинам в пременопаузе и с раком молочной железы, получающим терапию трипторелином в комбинации либо с ингибитором ароматазы, либо с тамоксифеном, необходимо регулярно проводить мониторинг факторов риска развития сахарного диабета путем определения содержания глюкозы в крови на регулярной основе, и, в случае необходимости, начать терапию сахарного диабета, в соответствии с клиническими рекомендациями.

Депрессия случалась приблизительно у 50% пациенток, получающих терапию трипторелином в комбинации либо с ингибитором ароматазы, либо с тамоксифеном, во всех лечебных группах исследований TEXT и SOFT, но тяжелая форма депрессии (3–4 стадия) встречалась менее, чем у 5% пациенток.

Пациенты должны быть проинформированы о возможном развитии депрессии, и в случае развития депрессии должны получать соответствующую терапию. Пациенты с ранее диагностированной депрессией должны находиться под тщательным наблюдением во время терапии.

Особое внимание при назначении трипторелина в комбинации с ингибитором ароматазы или с тамоксифеном, должно быть также уделено информации о безопасности по применению ингибитора ароматазы и тамоксифена (в соответствии с инструкцией по препарату, который планируется использовать в комбинации).

Рак предстательной железы

Наиболее выраженный благоприятный эффект терапии трипторелином отмечается у пациентов при отсутствии другой ранее проводимой гормональной терапии.

На ранней стадии трипторелин, как и другие агонисты ГнРГ, вызывает временное повышение концентрации тестостерона в сыворотке крови. В результате этого во время первых недель терапии может наблюдаться появление и усиление клинических симптомов (в частности, болей в костях, дизурических нарушений), носящих преходящий характер, и при которых следует провести симптоматическую терапию. Как и при применении других агонистов ГнРГ, могут быть выявлены отдельные случаи компрессии спинного мозга или обструкции мочевыводящих путей. При компрессии спинного мозга или обструкции мочевыводящих путей должно быть назначено стандартное лечение данных осложнений и, в экстренных случаях, предполагается проведение орхиэктомии (хирургической кастрации).

Необходимо проводить тщательное наблюдение пациентов в течение первых нескольких недель терапии (концентрация тестостерона в плазме крови не должна превышать 1 нг/мл), особенно пациентов с метастатическими поражениями спинного мозга, пациентов с риском компрессии спинного мозга или обструкции мочевыводящих путей. По этой же причине особое внимание должно оказываться в начале лечения пациентам с признаками компрессии спинного мозга, выявленных на предварительном обследовании. Во время начальной фазы терапии, следует рассмотреть возможность применения дополнительного назначения антиандрогенных препаратов для предотвращения начального повышения концентрации тестостерона в плазме крови и усиления клинических симптомов.

После хирургической кастрации трипторелин не вызывает дальнейшего снижения концентрации тестостерона в плазме.

Эпидемиологические данные показали, что у пациентов во время андрогенной депривационной терапии могут развиваться метаболические нарушения (такие как, нарушение толерантности к глюкозе); повышаться риск сердечно-сосудистых заболеваний. Однако, проспективные данные не подтвердили связь между лечением агонистами ГнРГ и увеличением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенты с высоким риском метаболических или сердечно-сосудистых заболеваний должны быть тщательно обследованы до назначения лечения и тщательно наблюдаться во время андрогенной депривационной терапии. Лечение аналогами ГнРГ может повысить риск развития анемии по причине андрогенной депривации. Этот риск следует оценивать у пациентов, получавших лечение и проводивших его надлежащим образом.

Введение трипторелина в терапевтических дозах приводит к подавлению гипофизарногонадной системы. Нормальная функция обычно восстанавливается после прекращения лечения. Поэтому диагностические исследования гонадальной функции гипофиза, проводимые во время лечения и после прекращения терапии аналогами ГнРГ, могут вводить в заблуждение.

В начале терапии может наблюдаться временное повышение активности кислой фосфатазы. Целесообразно периодически проверять концентрацию тестостерона в плазме крови соответствующим методом, так как она не должна превышать 1 нг/мл.

Функция половых желез и гипофиза

Применение трипторелина в терапевтических дозах приводит к супрессии системы «половые железы – гипофиз». Нормальное функционирование половых желез и гипофиза обычно восстанавливается после прекращения терапии. Результаты диагностического теста гонадотропной функции гипофиза, проведенного во время и после прекращения терапии, могут, в связи с этим, быть неверными.

Остеопороз

Применение агонистов ГнРГ может вызвать снижение минеральной плотности костей (МПК).

Не существует доступных данных о применении тирипторелина у пациентов с установленным остеопорозом или с факторами риска развития остеопороза (например: хроническая алкогольная зависимость; курение; длительная терапия препаратами, снижающими МПК, такими как противосудорожные препараты или глюкокортикостероиды; наличие в анамнезе наследственного остеопороза; недостаточность или нарушение питания, например, анорексия невроза).

Учитывая, что снижение МПК более возможно у таких пациентов, лечение трипторелином должно назначаться на индивидуальной основе и может быть начато, только если полученная польза от лечения будет превышать риск. Должна быть рассмотрена возможность дополнительного обследования, чтобы избежать потери МПК.

У мужчин длительная андрогенная депривация с применением двусторонней орхиэктомии или с применением аналогов ГнРГ может быть ассоциирована с повышением риска потери костной массы и может привести к остеопорозу и повышению риска перелома костей. Предварительные данные предполагают, что применение бисфосфонатов в комбинации с ГнРГ может снизить потерю МПК.

У женщин применение агонистов ГнРГ возможно является причиной снижения МПК, в среднем, на 1% в месяц за шесть месяцев лечения. Каждые 10% снижения МПК ведут к увеличению риска перелома костей приблизительно в 2–3 раза.

У большинства женщин, как предполагают современные данные, МПК восстанавливается после прекращения терапии.

Опухоль гипофиза

Редко применение агонистов ГнРГ может выявить наличие ранее не диагностированной гонадотропной аденомы гипофиза. Кровоизлияние в гипофиз характеризуется внезапной головной болью, рвотой, расстройствами зрения и офтальмоплегией.

Депрессия

У пациентов, получающих терапию агонистами ГнРГ, таких как трипторелин, существует повышенный риск развития депрессии (которая может быть тяжелой). Пациенты должны быть проинформированы о возможном развитии депрессии, и в случае развития депрессии должны получать соответствующую терапию. Пациенты с уже известной депрессией должны находиться под тщательным наблюдением во время терапии.

Удлинение интервала QT

Длительная андрогенная депривация может удлинять интервал QT. Необходимо проводить оценку соотношения риск/польза перед назначением трипторелина пациентам с синдромом врожденного удлиненного интервала QT, с электролитными нарушениями или хронической сердечной недостаточностью, или пациентам, принимающим препараты, удлиняющие интервал QT (см. раздел 4.5), включая потенциальный риск развития двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на флакон, то есть по сути, «не содержит натрия».

Дети

Преждевременное половое созревание центрального генеза

Применение трипторелина у детей с преждевременным половым созреванием должно проводиться под наблюдением детского эндокринолога или педиатра или эндокринолога с опытом работы в терапии преждевременного полового созревания.

Лечение детей с прогрессирующей опухолью гипофиза должно проводиться после индивидуальной оценки соотношения риск/польза.

У девочек начальная стимуляция яичников, приводящая к прекращению выработке эстрогена, может вызвать в первый месяц вагинальное кровотечение легкой или умеренной интенсивности, требующее проведения терапии медроксипрогестероном или ципротерона ацетатом.

После окончания лечения происходит развитие пубертатных признаков.

Информация о влиянии терапии аналогами ГнРГ на будущую фертильность пациентов до сих пор ограничена. У большинства девочек регулярные менструации начались в среднем через год после окончания терапии.

Преждевременное половое созревание вследствие опухоли или гиперплазии половых желез или надпочечников, или гонадотропин-независимое преждевременное половое созревание (поражение яичек вследствие интоксикации, наследственная гиперплазия клеток Лейдига) должны быть исключены перед началом терапии.

МПК может снижаться во время лечения преждевременного полового созревания агонистами ГнРГ. Однако, после прекращения лечения дальнейшее наращивание костной массы восстанавливается, и проведенная терапия не сказывается на пике костной массы в конце пубертатного периода.

После окончания терапии агонистами ГнРГ возможен эпифизеолиз головки бедренной кости, т.к. низкие концентрации эстрогена во время лечения агонистами ГнРГ ослабляют эпифизарную ростковую пластинку. Увеличение скорости роста после окончания терапии приводит к смещению проксимального эпифиза бедра.

Не проводилось исследований, изучающих влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако способность к управлению транспортными средствами и механизмами может быть снижена в связи с головокружением, сонливостью или нарушением зрения, которые являются возможными нежелательными реакциями на фоне лечения или следствием основного заболевания. При возникновении вышеописанных симптомов следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

По 11,25 мг трипторелина во флакон из слегка затемненного стекла, укупоренный резиновой пробкой под алюминиевой обкаткой с отверстием для иглы в центре и закрытый защитной пластмассовой крышкой контроля первого вскрытия.

По 2 мл растворителя в ампулу из бесцветного гидролитического стекла.

Один пустой стерильный одноразовый полипропиленовый шприц вместимостью 3 мл, одна одноразовая игла размером 0,90 х 38 мм с желтым наконечником без защитного устройства, одна одноразовая игла для внутримышечной инъекции размером 0,90 х 38 мм с желтым наконечником и с защитным устройством и одна одноразовая игла для подкожной инъекции размером 0,90 х 25 мм с желтым наконечником и с защитным устройством в блистерную упаковку из ПВХ и ламинированной бумаги.

Один флакон с препаратом, одну ампулу с растворителем, одну блистерную упаковку со шприцем и тремя иглами вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную с контролем первого вскрытия.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Не выбрасывайте препарат в канализацию или бытовые отходы. Уточните у работника аптеки, как следует утилизировать (уничтожать) препарат, который больше не потребуется. Эти меры помогут защитить окружающую среду.

Лиофилизат

3 года.

Растворитель

5 года.