Трипторелин (Triptorelin)

Механизм действия. Действие трипторелина осуществляется в два этапа. Сразу после введения трипторелин вызывает кратковременное повышение концентрации ФСГ и ЛГ в крови, что приводит к транзиторному повышению концентрации половых гормонов (тестостерона у мужчин, эстрогенов у женщин). Продолжительная стимуляция гипофиза при постоянной концентрации трипторелина в крови приводит к десенситизации и блокаде гонадотропной функции гипофиза («down-регуляция» рецепторов ГнРГ). Результатом является стойкое снижение концентрации ЛГ и ФСГ в крови и, как следствие, подавление синтеза половых гормонов (тестостерона у мужчин, эстрогенов у женщин). Трипторелин — синтетический декапептидный аналог гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), синтезируемого в гипоталамусе. Трипторелин обладает более длительным действием, чем природный ГнРГ.

Фармакодинамические эффекты. Угнетение функции гипофиза сохраняется не менее 6 дней после последнего введения трипторелина (раствор). После прекращения лечения трипторелином наблюдается дальнейшее снижение концентрации ЛГ, при этом возвращение концентрации ЛГ к исходному значению наблюдается через 2 недели. Ингибирование трипторелином гонадотропной функции гипофиза предупреждает преждевременное повышение концентрации ЛГ, вследствие чего не происходит преждевременная овуляция и/или лютеинизация фолликула в протоколах ВРТ. В результате применения агонистов ГнРГ снижается частота прерывания цикла экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), данная терапия позволяет повысить частоту наступления беременности при проведении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).

Применение при раке предстательной железы. Трипторелин вызывает кратковременное повышение концентрации циркулирующего тестостерона в течение первой недели после первой инъекции («вспышка»). В результате этого во время первых недель терапии у небольшого процента пациентов (≤ 5%) может отмечаться временное ухудшение симптомов рака предстательной железы (нарушения со стороны мочевыводящих путей, усиление боли в костях). При регулярном длительном применении концентрация тестостерона снижается до уровня кастрации (менее 1 нг/мл). После хирургической кастрации трипторелин не вызывает дальнейшего снижения концентрации тестостерона.

Применение при раке молочной железы. Подавление функции яичников при применении трипторелина снижает концентрацию циркулирующих эстрогенов до постменопаузных уровней, что в комбинации с тамоксифеном или ингибиторами ароматазы обеспечивает адъювантную гормональную терапию гормонозависимого рака молочной железы у пременопаузных женщин.

Применение при преждевременном половом созревании. Подавление продукции ЛГ и ФСГ у детей с преждевременным половым созреванием центрального генеза приводит к торможению вторичных половых признаков и замедлению прогрессирования костного возраста.

Нормальная функция гипофиза и половых желёз обычно восстанавливается после прекращения лечения.

Всасывание.

• Лиофилизат 3,75 мг в/м (пролонгированное высвобождение). Препарат представляет собой систему микрочастиц с пролонгированным высвобождением. После однократной внутримышечной инъекции обеспечивается длительное высвобождение трипторелина в течение 4 недель. Первоначально наблюдается кратковременное повышение концентрации тестостерона/эстрогенов, затем — стойкая супрессия на протяжении всего периода между инъекциями.
• Раствор 0,1 мг/мл п/к. Системная биодоступность трипторелина после подкожного введения составляет около 100%. В первые часы после введения регистрируется максимальная концентрация трипторелина в крови.

Распределение. Данные о распределении трипторелина в тканях у человека ограничены. Трипторелин проникает в гипофиз, где связывается с рецепторами ГнРГ.

Биотрансформация. Метаболизм трипторелина до более простых пептидов и аминокислот происходит главным образом в печени и почках. Трипторелин не является субстратом ферментов системы цитохрома P450.

Элиминация.

• Раствор п/к. Трипторелин выводится из организма в течение 24 часов, соответственно на момент переноса эмбриона не будет определяться в плазме крови. Период полувыведения трипторелина из плазмы крови составляет около 18,7 мин (для природного ГнРГ этот показатель — около 7,7 мин). Клиренс трипторелина (503 мл/мин) приблизительно в 3 раза ниже, чем у природного ГнРГ (1766 мл/мин), и состоит из двух компонентов — быстрого и медленного выведения. Трипторелин выводится преимущественно почками, менее 4% — в неизменённом виде. Период полувыведения составляет 3–5 ч.

Особые группы пациентов. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек и/или печени возможна незначительная кумуляция трипторелина и увеличение периода полувыведения (приблизительно 7–8 ч). Несмотря на более продолжительное действие, ожидается, что трипторелин выведется до момента переноса эмбрионов. Коррекция дозы не требуется.

• Гиперчувствительность к трипторелину, гонадотропин-рилизинг-гормону (ГнРГ), аналогам ГнРГ.
• Беременность [1, 2].
• Период грудного вскармливания [1, 2].
• Детский возраст до 18 лет (для показания «Женское бесплодие» — раствор п/к) [2].
• При терапии рака молочной железы: противопоказано начало приёма ингибитора ароматазы ранее чем через 3–4 недели после инъекции трипторелина [1].

• Пациенты с метастатическими поражениями спинного мозга и/или обструкцией верхних или нижних мочевыводящих путей (высокий риск обострения в начале терапии рака предстательной железы) [1].
• Пациенты с синдромом врождённого удлинённого интервала QT, с электролитными нарушениями или хронической сердечной недостаточностью, или принимающие антиаритмические препараты классов IA и III [1, 2].
• Пациенты, принимающие антикоагулянты (риск гематомы в месте инъекции) [1].
• Пациенты с высоким риском остеопороза или с установленным остеопорозом (хронический алкоголизм, курение, длительная терапия препаратами, снижающими МПК; наследственный остеопороз; нарушения питания) [1, 2].
• Пациенты с депрессией или депрессивными состояниями в анамнезе [1, 2].
• Подростки и молодые женщины (особенно до 16 лет), у которых, возможно, не достигнута максимальная плотность костной ткани (при лечении эндометриоза) [1].
• Пациенты с высоким риском метаболических или сердечно-сосудистых заболеваний [1].
• Женщины с аллергическими реакциями в анамнезе или склонностью к аллергическим реакциям (для раствора п/к) [2].
• Пациенты с синдромом поликистозных яичников (риск синдрома гиперстимуляции яичников) [1, 2].
• Дети с прогрессирующей опухолью гипофиза (лечение преждевременного полового созревания — индивидуальная оценка соотношения риск/польза) [1].

Беременность. Трипторелин противопоказан во время беременности. До начала лечения у женщин детородного возраста необходимо исключить беременность. Одновременное применение агонистов ГнРГ ассоциировано с теоретическим риском аборта и отклонений в развитии плода. Нет клинических доказательств причинной связи между применением трипторелина во время беременности и аномалиями развития плода, течением или исходом беременности. Ограниченные данные последующих долгосрочных исследований развития слишком скудны. Во время терапии и в течение 1 месяца после последней инъекции должны применяться негормональные методы контрацепции. При наступлении беременности в ходе лечения терапию трипторелином необходимо прекратить.

Лактация. Трипторелин противопоказан в период грудного вскармливания. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание до начала лечения и до его окончания.

Клинические данные, позволяющие предположить причинно-следственную связь между применением трипторелина и любыми последующими нарушениями развития ооцитов, беременности или её исхода, отсутствуют. Информация о влиянии терапии аналогами ГнРГ на будущую фертильность у пациентов, леченных в детском возрасте, ограничена. У большинства девочек регулярные менструации начались в среднем через год после окончания терапии. Применение трипторелина в качестве адъювантной терапии рака молочной железы в комбинации с тамоксифеном или ингибитором ароматазы связано с риском нарушений функции яичников. Функция яичников восстанавливается после прекращения лечения; овуляция наступает приблизительно через 2 месяца с момента последней инъекции (лиофилизат). Краткосрочные и долгосрочные доклинические исследования не выявили токсического влияния трипторелина на фертильность, эмбриофетальное, пре- и постнатальное развитие. Трипторелин не обладает тератогенным действием, но имеются данные, указывающие на задержку развития плода и родов у крыс.

Лиофилизат 3,75 мг в/м (взрослые — рак предстательной железы): 3,75 мг внутримышечно 1 раз каждые 4 недели. При лечении в комбинации с лучевой терапией длительная антиандрогенная терапия (3 года) является предпочтительнее краткосрочной (6 месяцев). Наиболее выраженный благоприятный эффект отмечается у пациентов без другой ранее проводимой гормональной терапии.

Лиофилизат 3,75 мг в/м (взрослые — эндометриоз I–IV стадии): 3,75 мг внутримышечно в первые 5 дней менструального цикла, затем каждые 4 недели. Продолжительность терапии — как правило, от 4 до 6 месяцев. Не рекомендуется проводить второй курс терапии трипторелином или другими аналогами ГнРГ.

Лиофилизат 3,75 мг в/м (взрослые — женское бесплодие/ЭКО): 3,75 мг (один флакон) внутримышечно на второй день менструального цикла. Комбинирование с гонадотропинами выполняется после десенсибилизации гипофиза (концентрация эстрогенов плазмы менее 50 пг/мл), как правило, приблизительно через 15 дней после введения препарата.

Лиофилизат 3,75 мг в/м (взрослые — предоперационное лечение фибромиомы матки): 3,75 мг внутримышечно в первые 5 дней менструального цикла, затем каждые 4 недели. Длительность курса не должна превышать 3 месяца.

Лиофилизат 3,75 мг в/м (взрослые — рак молочной железы): Одна внутримышечная инъекция каждые 4 недели в комбинации с тамоксифеном или ингибитором ароматазы. Терапия трипторелином должна быть начата как минимум за 3–4 недели до начала приёма ингибитора ароматазы (для обеспечения достижения постменопаузных уровней эстрогенов — не менее чем за 6–8 недель). Введение трипторелина не должно прерываться во время терапии ингибитором ароматазы. Рекомендуемый курс адъювантной терапии в комбинации с другими гормональными препаратами — до 5 лет.

Лиофилизат 3,75 мг в/м (дети — преждевременное половое созревание центрального генеза):

• Масса тела менее 20 кг: 1/2 дозы (половина объёма восстановленной суспензии) внутримышечно 1 раз каждые 4 недели (28 дней).
• Масса тела от 20 до 30 кг: 2/3 дозы внутримышечно 1 раз каждые 4 недели (28 дней).
• Масса тела более 30 кг: полная доза (3,75 мг) внутримышечно 1 раз каждые 4 недели (28 дней).

Терапия должна быть прекращена при достижении физиологического пубертатного возраста: у девочек — при достижении костного возраста 12 лет; у мальчиков — при достижении костного возраста 13–14 лет.

Раствор 0,1 мг/мл п/к (взрослые женщины — женское бесплодие/ЭКО): 0,1 мг (1 мл) подкожно ежедневно. Терапию начинают в ранней фолликулярной фазе (2 или 3 день менструального цикла) или в середине лютеиновой фазы (21–23 день менструального цикла или за 5–7 дней до ожидаемого начала менструации). Контролируемую стимуляцию яичников гонадотропинами начинают приблизительно через 2–4 недели после начала лечения трипторелином. Общая продолжительность лечения, как правило, составляет от 4 до 7 недель. Введение — подкожно в нижнюю часть брюшной стенки 1 раз в день. После первой инъекции рекомендуется наблюдение за пациентом на протяжении 30 минут. Для профилактики липодистрофии следует постоянно менять место введения препарата.

Особые группы пациентов:

• Пожилые: Коррекции дозы не требуется.
• Нарушение функции почек и/или печени: Коррекции дозы не требуется.

Способ приготовления лиофилизата: препарат диспергируют в прилагаемом растворителе непосредственно перед введением. Вводят только внутримышечно; допускать внутривенного введения нельзя.

Классификация частот: очень часто — ≥ 1/10; часто — ≥ 1/100 до < 1/10; нечасто — ≥ 1/1000 до < 1/100; редко — ≥ 1/10 000 до < 1/1000; очень редко — < 1/10 000; частота неизвестна — на основании имеющихся данных оценить невозможно.

Симптомы. Передозировка может возникнуть при применении трипторелина, длительность которого превышает рекомендуемую. Передозировка может вызвать более длительный период действия препарата. При передозировке не наблюдалось развития нежелательных реакций.

Лечение. При возникновении передозировки необходимо временно прекратить применение трипторелина. Специфического антидота не существует.

Препараты, повышающие концентрацию пролактина в плазме крови. Не рекомендуется назначать трипторелин одновременно с препаратами, повышающими концентрацию пролактина в плазме крови (антипсихотические средства, метоклопрамид, домперидон, верапамил и другие), поскольку данные препараты уменьшают число рецепторов ГнРГ в гипофизе. Это может снижать эффективность трипторелина по подавлению гонадотропной функции.

Препараты, влияющие на секрецию гонадотропинов. Рекомендуется принятие специальных мер предосторожности и проведение контроля концентрации половых гормонов в плазме крови при применении трипторелина в комбинации с препаратами, которые влияют на секрецию гипофизом гонадотропинов.

Препараты, удлиняющие интервал QT. Так как длительная андрогенная депривация может удлинять интервал QT, необходимо проводить оценку соотношения риск/польза перед назначением трипторелина пациентам, принимающим лекарственные препараты, способные удлинить интервал QT, или препараты, которые могут вызвать развитие двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии (тахикардии типа «пируэт»). К таким препаратам относятся: антиаритмические препараты класса IA (хинидин, прокаинамид, дизопирамид), класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и другие препараты с аналогичным действием.

Препараты, высвобождающие гистамин. Нельзя исключать вероятность взаимодействия трипторелина с лекарственными средствами, высвобождающими гистамин (миорелаксанты, некоторые антибиотики, рентгеноконтрастные вещества и др.).

Необходимость исключения беременности. Перед началом терапии трипторелином у женщин детородного возраста необходимо исключить беременность. В ходе лечения должен использоваться негормональный метод контрацепции, включая 1 месяц после последней инъекции.

Первичное повышение уровня половых гормонов («вспышка»). В начале терапии трипторелин вызывает временное повышение концентрации тестостерона (у мужчин) и эстрадиола (у женщин). У пациентов с раком предстательной железы в первые недели терапии может наблюдаться временное ухудшение клинических симптомов (усиление боли в костях, дизурические нарушения). В единичных случаях отмечалась обструкция мочевых путей или метастатическая компрессия спинного мозга. В начале лечения следует рассмотреть возможность дополнительного назначения антиандрогенных препаратов. У женщин в начале лечения в период кратковременного повышения концентрации эстрадиола очень часто (≥ 10%) могут отмечаться симптомы эндометриоза (боль в области малого таза, дисменорея), которые являются преходящими.

Наблюдение за пациентами с раком предстательной железы. Необходимо проводить тщательное наблюдение пациентов в течение первых нескольких недель терапии (концентрация тестостерона в плазме крови не должна превышать 1 нг/мл), особенно пациентов с метастатическими поражениями спинного мозга, риском компрессии спинного мозга или обструкции мочевыводящих путей. При компрессии спинного мозга или обструкции мочевыводящих путей должно быть назначено стандартное лечение. В экстренных случаях — орхиэктомия. Может быть целесообразным периодически проверять концентрацию тестостерона в плазме крови. В начале терапии может наблюдаться временное повышение активности кислой фосфатазы.

Остеопороз. Применение агонистов ГнРГ может вызывать снижение минеральной плотности костей (МПК) в среднем на 1% в месяц при 6-месячном курсе лечения у женщин. Каждые 10% снижения МПК ведут к увеличению риска перелома костей приблизительно в 2–3 раза. У мужчин длительная андрогенная депривация ассоциирована с повышением риска потери костной массы и остеопороза. Применение трипторелина в качестве адъювантной терапии рака молочной железы в комбинации с ингибитором ароматазы связано с более высоким риском остеопороза (39%), чем в комбинации с тамоксифеном (25%). Минеральная плотность костей должна быть оценена до начала лечения трипторелином, особенно у женщин с множественными факторами риска остеопороза. Предварительные данные предполагают, что применение бисфосфонатов в комбинации с ГнРГ может снизить потерю МПК.

Депрессия. У пациентов, получающих терапию агонистами ГнРГ, существует повышенный риск развития депрессии (в том числе тяжёлой). Пациенты должны быть проинформированы о возможном развитии депрессии и при необходимости должны получать соответствующую терапию. Пациенты с ранее диагностированной депрессией должны находиться под тщательным наблюдением.

Удлинение интервала QT. Длительная андрогенная депривация может удлинять интервал QT. Необходимо проводить оценку соотношения риск/польза перед назначением антиандрогенной терапии пациентам с синдромом врождённого удлинённого интервала QT, с электролитными нарушениями или хронической сердечной недостаточностью. Женщинам с раком молочной железы, получающим комбинированную терапию, необходимо регулярно контролировать состояние сердечно-сосудистой системы и АД.

Метаболические и сердечно-сосудистые нарушения. Эпидемиологические данные показали, что у пациентов во время андрогенной депривационной терапии могут развиваться метаболические нарушения (нарушение толерантности к глюкозе) и повышаться риск сердечно-сосудистых заболеваний. Гипергликемия и диабет, гипертензия сообщались с большой частотой при комбинированной терапии трипторелином с ингибитором ароматазы или тамоксифеном. У женщин с раком молочной железы необходимо регулярно проводить мониторинг уровня глюкозы крови.

Опухоль гипофиза. Применение агонистов ГнРГ редко может выявить наличие ранее не диагностированной гонадотропной аденомы гипофиза (апоплексия гипофиза: внезапная головная боль, рвота, расстройства зрения, офтальмоплегия).

Функция половых желёз и гипофиза. Применение трипторелина в терапевтических дозах приводит к супрессии гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. Результаты диагностического теста гонадотропной функции гипофиза, проведённого во время и после прекращения терапии, могут быть неверными.

Рак молочной железы — комбинированная терапия. Терапия трипторелином в комбинации с тамоксифеном или ингибиторами ароматазы у женщин в пременопаузе должна проводиться на основе тщательной индивидуальной оценки риск/польза. Рекомендуется определение концентраций ФСГ и эстрадиола через 3–4 недели после начала терапии трипторелином и до начала терапии ингибитором ароматазы — и повторять каждые три месяца в течение всего периода комбинированного лечения. Пациенты, прекращающие лечение трипторелином, должны также прекратить лечение ингибитором ароматазы в течение 1 месяца после последней инъекции.

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ). При применении трипторелина во время контролируемой стимуляции яичников может повышаться риск СГЯ. Ответная реакция яичников на введение трипторелина в сочетании с гонадотропинами может заметно усиливаться у предрасположенных пациенток (СПКЯ). Стимуляция овуляции должна проводиться под наблюдением врача с регулярным мониторингом (ультразвуковое исследование, определение концентрации эстрогенов).

Преждевременное половое созревание. Применение трипторелина у детей с преждевременным половым созреванием должно проводиться под наблюдением детского эндокринолога. Преждевременное половое созревание вследствие опухоли или гиперплазии половых желёз/надпочечников, а также гонадотропин-независимое ППС должны быть исключены перед началом терапии. У девочек начальная стимуляция яичников может вызвать в первый месяц вагинальное кровотечение лёгкой или умеренной интенсивности. После окончания терапии агонистами ГнРГ возможен эпифизеолиз головки бедренной кости.

Антикоагулянтная терапия. У пациентов, принимающих антикоагулянты, возможно развитие гематомы в месте инъекции.

Регулярный мониторинг. В ходе лечения фибромиомы матки рекомендуется регулярно определять её размеры. При лечении рака предстательной железы возможна периодическая проверка концентрации тестостерона в плазме крови (не должна превышать 1 нг/мл). Регулярное введение препарата 3,75 мг каждые четыре недели приводит к стойкой гипогонадотропной аменорее; возникновение метроррагии в ходе лечения требует определения концентрации эстрадиола плазмы.

Специальных исследований влияния трипторелина на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Способность к управлению транспортными средствами и механизмами может быть снижена в связи с головокружением, сонливостью или нарушением зрения, которые являются возможными нежелательными реакциями на фоне лечения или следствием основного заболевания. При возникновении вышеуказанных симптомов следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.