Дексилант® (Dexilant)

Действующее вещество: декслансопразол

Дексилант®, 30 мг, капсулы с модифицированным высвобождением

Каждая капсула с модифицированным высвобождением содержит 30 мг декслансопразола.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: сахароза - 59,5-67,852 мг.

Дексилант®, 60 мг, капсулы с модифицированным высвобождением

Каждая капсула с модифицированным высвобождением содержит 60 мг декслансопразола.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: сахароза - 64,52-76,12 мг.

Перечень вспомогательных веществ:

Дексилант®, 30 мг, капсулы с модифицированным высвобождением

Содержимое капсулы:

• сахарная крупка¹ (от 500 мкм до 710 мкм)
• магния карбонат
• сахароза
• гипролоза низкозамещенная
• гипролоза
• гипромеллоза 2910
• тальк
• титана диоксид
• дисперсия метакриловой кислоты сополимера² макрогол-8000
• полисорбат-80
• кремния диоксид коллоидный
• метакриловой кислоты и метилметакрилата сополимер [1:2] метакриловой кислоты и метилметакрилата сополимер [1:1] триэтилцитрат

Оболочка капсулы:

• каррагинан
• калия хлорид
• титана диоксид
• краситель FD & С синий № 2 алюминиевый лак
• вода очищенная
• гипромеллоза
• краситель железа оксид черный
• чернила серые очищенные для маркировки³

Дексилант®, 60 мг, капсулы с модифицированным высвобождением

Содержимое капсулы:

• сахарная крупка¹ (от 500 мкм до 710 мкм)
• магния карбонат
• сахароза
• гипролоза низкозамещенная
• гипролоза
• гипромеллоза 2910
• тальк
• титана диоксид
• дисперсия метакриловой кислоты сополимера²
• макрогол-8000
• полисорбат-80
• кремния диоксид коллоидный
• метакриловой кислоты и метилметакрилата сополимер [1:2]
• метакриловой кислоты и метилметакрилата сополимер [1:1] триэтилцитрат

Оболочка капсулы:

• каррагинан калия хлорид титана диоксид
• краситель FD & С синий № 2 алюминиевый лак вода очищенная гипромеллоза
• чернила серые очищенные для маркировки

¹ Сахарная крупка содержит:

• сахароза
• крахмал кукурузный

² Дисперсия метакриловой кислоты сополимера содержит:

• метакриловая кислота
• этилакрилат
• натрия лаурилсульфат
• полисорбат-80

³ Чернила серые очищенные для маркировки содержат:

• краситель железа оксид красный
• краситель железа оксид желтый
• краситель FD & С синий № 2 алюминиевый лак воск карнаубский
• шеллак
• глицерил моноолеат.

Дексилант®, 30 мг, капсулы с модифицированным высвобождением:

Капсулы с непрозрачной синей крышечкой и с непрозрачным серым корпусом. На крышечку тёмно-серыми чернилами нанесен логотип «ТАР», на корпус - надпись «30».

Содержимое капсул - смесь гранул от белого до светло-коричневого цвета.

Дексилант®, 60 мг, капсулы с модифицированным высвобождением:

Капсулы с непрозрачными синими крышечкой и корпусом. На крышечку тёмно-серыми чернилами нанесен логотип «ТАР», на корпус - надпись «60».

Содержимое капсул - смесь гранул от белого до светло-коричневого цвета.

Декслансопразол - это R-энантиомер лансопразола. Декслансопразол является ИПН, подавляя секрецию желудочного сока путем угнетения фермента Н⁺/К⁺-АТФ-азы в париетальных клетках желудка. Ингибирование фермента является дозозависимым и обратимым. Препарат влияет на базальную и стимулированную секрецию желудочной кислоты.

Декслансопразол концентрируется в париетальных клетках, где в кислой среде превращается в активную форму и ингибирует активность Н⁺/К⁺-АТФазы, взаимодействуя с ее сульфгидрильными группами.

Фармакодинамические эффекты

Антисекреторная активность

Антисекреторная активность препарат Дексилант® изучена у здоровых добровольцев, ежедневно принимавших декслансопразол в дозе 60 мг или лансопразол в дозе 30 мг в течение 5 дней. В группе препарата Дексилант® среднее внутрижелудочное значение pH составило 4,55, а в группе лансопразола 4,13. В группе препарата Дексилант® средний процент суточного времени с внутрижелудочным pH > 4 составило 71% (17 часов), а в группе лансопразола - 60% (14 часов).

Влияние на уровень сывороточного гастрина

Влияние препарата Дексилант® на уровень гастрина в сыворотке крови изучено в клинических исследованиях с участием пациентов, принимавших препарат в течение 12 месяцев. В ходе исследования было выявлено увеличение исходного среднего значения концентрации гастрина натощак на фоне приема препарата Дексилант® в дозах 30 мг и 60 мг.

У пациентов, принимавших препарат более 6 месяцев, исходные средние значения уровней гастрина в сыворотке крови увеличивались приблизительно в первые 3 месяца лечения и сохранялись на достигнутом уровне весь оставшийся период лечения. Средние значения уровня гастрина в сыворотке крови снижались до исходного уровня в течение месяца после отмены препарата.

При приеме антисекреторных препаратов уровень гастрина в сыворотке крови повышается в ответ на снижение секреции желудочного сока. Также происходит повышение уровня сывороточного хромогранина A (CgA) в результате снижения кислотности в желудке. Повышенный уровень CgA может препятствовать диагностике нейроэндокринных опухолей.

Опубликованные данные предполагают, что прием ИПН следует прекратить за 5­14 дней до определения уровня CgA, это позволяет вернуть к норме ложно повышенный уровень концентрации CgA, возникающий после приема ИПН.

Влияние на энтерохромафинноподобные клетки (ECL-клетки)

В гастробиоптатах, полученных у пациентов, которые принимали препарат Дексилант® в дозах 30 мг, 60 мг или 90 мг в течение 12 месяцев, не обнаружено признаков гиперплазии ECL-клеток.

Влияние на реполяризацию сердца

Изучено влияние препарата Дексилант® на удлинение интервала QT/QTc у здоровых добровольцев. В ходе исследования обнаружено, что препарат Дексилант® в дозах 90 мг и 300 мг не вызывает задержки реполяризации сердца по сравнению с плацебо. В группе положительного контроля (моксифлоксацин) выявлено достоверное увеличение среднего значения максимального и усредненного интервала QT/QTc по сравнению с плацебо.

Клиническая эффективность и безопасность

Лечение эрозивного эзофагита

Эффективность препарата оценивали в двух восьминедельных многоцентровых, рандомизированных, двойных слепых, активно-контролируемых исследованиях с участием пациентов с эндоскопически подтвержденным эрозивным рефлюкс-эзофагитом. Степень тяжести заболевания оценивали по критериям Лос-Анджелесской классификации (классы А-D). Пациенты были рандомизированы в одну из трех групп лечения: 60 мг препарата Дексилант® ежедневно, 90 мг препарата Дексилант® ежедневно или 30 мг лансопразола ежедневно. В исследование было включено всего 4092 пациента в возрасте от 18 до 90 лет (средний возраст 48 лет). Доля пациентов мужского пола составила 54%. До начала лечения у 71% пациентов был диагностирован эрозивный эзофагит легкой степени (класс А или В по Лос-Анджелесской классификации), у 29% - эзофагит средней и тяжелой степени (класс С или D по Лос-Анджелесской классификации).

Через 8 недель лечения частота заживления, рассчитанная при помощи анализа таблиц вероятности дожития, составила 92,3% и 93,1% в группах, получавших 60 мг препарата Дексилант®, по сравнению с 86,1% и 91,5% в группах, получавших 30 мг лансопразола (первичная точка). В обоих исследованиях продемонстрировано отсутствие превосходства препарата сравнения над препаратом Дексилант®. При сравнении групп лечения с помощью логарифмического рангового критерия статистически значимого преимущества не обнаружено.

Через 4 недели лечения частота заживления (вторичная конечная точка), рассчитанная при помощи анализа таблиц вероятности дожития, составила 77,0% и 80,1% в группах препарата Дексилант® по сравнению с 76,5% и 77,0% в группах, получавших 30 мг лансопразола.

В первом исследовании частота заживления эрозий при средней и тяжелой степени эрозивного рефлюкс-эзофагита через 8 недель лечения (вторичная конечная точка) по таблицам вероятности дожития составила 88,9% в группе, получавшей 60 мг препарата Дексилант®, и 74,5% в группе, получавшей 30 мг лансопразола. Эти различия между группами были статистически значимыми (р = 0,011).

Во втором исследовании частота заживления через 8 недель лечения по таблицам вероятности дожития составила 87,6% в группе, получавшей 60 мг препарата Дексилант®, и 87,7% в группе, получавшей 30 мг лансопразола, однако различия между группами не были статистически значимыми.

В ходе исследования не выявлено дополнительных клинических преимуществ дозы препарата Дексилант® 90 мг над дозой 60 мг.

Поддерживающая терапия после лечения эрозивного эзофагита

Эффективность препарата оценена в ходе многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования, в котором принимали участие пациенты с эндоскопически подтвержденным выздоровлением, участвующие в исследовании по лечению эрозивного рефлюкс-эзофагита. В данном исследовании изучали сравнительную эффективность препарата Дексилант® при ежедневном приеме в дозах 30 и 60 мг и плацебо при поддержании клинико-эндоскопической ремиссии в течение 6 месяцев. В исследование было включено всего 445 пациентов в возрасте от 18 до 85 лет (средний возраст 49 лет). Доля пациентов женского пола составила 52%.

По данным анализа таблиц дожития, на шестом месяце лечения частота поддержания ремиссии в группах, получавших 30 и 60 мг Дексилант® (74,9% и 82,5%, соответственно), была выше, чем в группе плацебо (27,2%) (р < 0,00001).

По данным анализа таблиц дожития, на шестом месяце лечения частота поддержания ремиссии у пациентов с исходным диагнозом эрозивного рефлюкс-эзофагита тяжелой степени (классы С или D), получавших 30 мг и 60 мг препарата Дексилант®, была достоверно выше, чем в группе плацебо.

У пациентов, получавших препарат Дексилант® в дозах 30 мг и 60 мг, наблюдали достоверно меньшую частоту рецидивов изжоги в период лечения (р < 0,00001). Медианные значения количества дней с 24-часовым интервалом без изжоги (%) в группах, получавших 30 мг препарата Дексилант®, 60 мг препарата Дексилант® и плацебо, составили 96,1%, 90,9% и 28,6%, соответственно. Медианные значения количества ночей без изжоги (%) в группах, получавших 30 мг препарата Дексилант®, 60 мг препарата Дексилант® и плацебо, составили 98,9%, 96,2% и 71,7%, соответственно.

В другом исследовании оценивали эффективность препарата Дексилант® в дозах 60 и 90 мг по сравнению с плацебо (N = 451). Эффективность препарата Дексилант® в дозе 60 мг при поддержании клинико-эндоскопической ремиссии эрозивного рефлюкс-эзофагита и купирования изжоги была сравнима с таковой в предыдущем исследовании. Дополнительных клинических преимуществ дозы препарата Дексилант® 90 мг над дозой 60 мг не обнаружено.

Симптоматическое лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни ГЭРБ

Эффективность препарата Дексилант® при лечении ГЭРБ с клинически манифестным течением оценивали в ходе четырехнедельного многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования среди пациентов с диагнозом клинически манифестной ГЭРБ. Диагноз был основан на наличии соответствующих симптомов на момент рандомизации (основная жалоба на изжогу, персистирующую в течение 6 месяцев и более, с частотой не менее 4 дней в неделю при эндоскопически подтвержденном отсутствии эрозий в пищеводе). Однако указанные критерии не исключали случаев, когда симптомы могли быть не связаны с кислотным рефлюксом. Пациенты были рандомизированы в одну из трех групп лечения: препарат Дексилант® 30 мг ежедневно, препарат Дексилант® 60 мг ежедневно или плацебо. В исследование было включено всего 947 пациентов в возрасте от 18 до 86 лет (средний возраст 48 лет). Доля пациентов женского пола составила 71%.

Частоту симптомов оценивали по ежедневному дневнику пациента за 4 недели лечения. Было установлено, что препарат Дексилант® в дозе 30 мг достоверно превосходил плацебо по количеству дней с 24-часовым интервалом без изжоги и ночи без изжоги (54,9% и 80,8% соответственно) по сравнению с плацебо (18,5% и 51,7% соответственно). На протяжении 4 недель лечения в группе, получавшей препарат Дексилант® в дозе 30 мг, процент пациентов, у которых зафиксированы 24-часовые интервалы без изжоги, был выше, чем в группе плацебо. В ходе исследования не выявлено дополнительных клинических преимуществ дозы препарата Дексилант® 60 мг над дозой 30 мг.

В другом четырехнедельном многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании участвовали пациенты с анамнезом ночной изжоги, у которых на момент рандомизации не менее 3 ночей в неделю были нарушения сна, вызванные симптомами ГЭРБ. Пациенты были отобраны в случайном порядке для получения либо препарата Дексилант® в дозе 30 мг, либо плацебо. В исследование было включено всего 305 пациентов в возрасте от 18 до 66 лет (средний возраст 45 лет). Доля пациентов женского пола составила 63,9%. Частоту симптомов оценивали по ежедневному дневнику пациента за 4 недели лечения. У пациентов, получавших препарат Дексилант® в дозе 30 мг, процент ночей без изжоги был достоверно меньше, чем в группе плацебо (73,1% против 35,7%).

Проведено еще одно многоцентровое простое слепое исследование с участием 178 пациентов с анамнезом клинически манифестной ГЭРБ, у которых во время подготовительного периода наблюдался адекватный контроль симптомов ГЭРБ на фоне двукратного суточного приема любого ИПН, кроме препарата Дексилант®. После окончания подготовительного периода пациенты были рандомизированы для получения маскированного препарата Дексилант® в дозе 30 мг (утром) или плацебо (вечером) ежедневно в течение 6 недель. Под адекватным контролем симптомов ГЭРБ подразумевалось, что за последние 4 недели шестинедельного подготовительного периода и периода лечения среднее количество эпизодов изжоги за неделю составило ≤ 1. В анализ эффективности включили данные 142 пациентов (56% женщин) в возрасте от 22 до 90 лет (средний возраст 53 года). По данным анализа, у 88% из них сохранялся адекватный контроль симптомов после перехода с ежедневного двукратного приема других ИПН на ежедневный однократный прием препарата Дексилант® в дозе 30 мг.

Дети

Лечение эрозивного эзофагита, поддерживающая терапия после лечения эрозивного эзофагита и облегчение проявлений изжоги

В многоцентровом 24-недельном исследовании, который проводился у 62 пациентов подросткового возраста, как минимум в течение 3 последних месяцев с подтвержденной ГЭРБ в анамнезе и выявленном эндоскопически рефлюкс-эзофагитом, принимали лечение препаратом Дексилант® 60 мг в сутки в течение 8 недель для определения эффективности и безопасности. 61% пациентов в возрасте от 12 до 17 лет (медиана возраста 15 лет) были мужского пола. На основании Лос-Анджелесской классификации у 96,8% пациентов с эрозивным рефлюкс эзофагитом был установлен умеренный эрозивный рефлюкс эзофагит (классы А-D), у 3,2% пациентов был выявлен умеренный тяжелый эрозивный рефлюкс эзофагит перед началом лечения. Ответ на лечение эрозивного рефлюкс эзофагита у подростков составил 87,9%, как и у взрослых, при лечении менее 8 недель.

После первых 8 недель лечения, выздоровление пациентов с подтвержденным эндоскопически эрозивным рефлюкс эзофагитом было рандомизировано для получения лечения препаратом Дексилант® 30 мг или плацебо, ежедневно один раз в день в течение дополнительных 16 недель. 82% пациентов, получавших лечение препаратом Дексилант® 30 мг ответили на лечение через три месяца терапии, против 58% получавших плацебо, подтвержденных эндоскопически. В течение периода 16 недель среднее процентное значение периода без изжоги составило 86,6% среди пациентов, принимавших препарат Дексилант® 30 мг, по сравнению с 68,1% пациентов, получавших плацебо. Результаты ответов на лечения и рельеф изжоги был одинаковым с взрослыми.

Симптоматическое лечение неэрозивной рефлюксной болезни

В бесконтрольном, открытом, многоцентровом исследовании 104 пациента подросткового возраста с симптоматической НЭРБ принимали препарат Дексилант® 30 мг один раз в сутки для оценки безопасности и эффективности в течение 4 недель. У пациентов в истории болезни были задокументированы симптомы НЭРБ как минимум в течение 3 месяцев до обследования, отмечалась изжога минимум 3 дня из 7 во время обследования и отсутствие эзофагеальный эрозии подтверждено эндоскопически. Возраст пациентов составил от 12 до 17 лет (медиана возраста 15 лет), из них 70% - женского пола. В течение 4 недель лечения медиана процентного значения 24-часового периода без изжоги составила 47,3%, что соответствовало взрослым пациентам.

Данные доклинической безопасности

В доклинических данных, полученных по результатам стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении, генотоксичности, репродуктивной и внутриутробной токсичности, особый вред для человека не выявлен

Лансопразол - рацемическая смесь R- и S-энантиомеров. После перорального приема лансопразола основным компонентом, циркулирующим в плазме крови человека и животных, является декслансопразол, R-энантиомер лансопразола. Таким образом, доклинические исследования с применением лансопразола включают оценку канцерогенного потенциала декслансопразола.

При введении лансопразола у крыс наблюдали дозозависимую гиперплазию ECL-клеток слизистой оболочки желудка и карциноидные опухоли из ECL-клеток на фоне гипергастринемии, вызванной ингибированием секреции кислоты. Кроме того, у животных развивалась кишечная метаплазия, гиперплазия клеток Лейдига в яичках и доброкачественные лейдигомы. Через 18 месяцев лечения у крыс развивалась атрофия сетчатки. При введении лансопразола обезьянам, собакам и мышам подобного эффекта не наблюдали.

В ходе исследования канцерогенности лансопразола на мышах выявлена дозозависимая гиперплазия ECL-клеток, опухоли печени и аденома сети семенника (rete testis).

Клиническая значимость этих данных неизвестна.

В условиях in vitro лансопразол оказывал мутагенное действие в тесте Эймса, а также индуцировал хромосомные аберрации в лимфоцитах крови человека в условиях in vitro. Лансопразол не проявлял генотоксичности в условиях ex vivo (тест репаративного синтеза ДНК (UDS, unscheduled DNA synthesis) в культуре гепатоцитов крысы), in vivo (микроядерный тест на мышах), а также в тесте на индукцию хромосомных аберраций в клетках костного мозга крысы.

Декслансопразол оказывал мутагенное действие в тесте Эймса и в in vitro тесте на индукцию хромосомных аберраций в клетках яичника китайского хомячка. Декслансопразол не проявлял мутагенности в in vivo микроядерном тесте на мышах.

Влияние декслансопразола на репродуктивную функцию кроликов оценивали после введения препарата в дозах, превышавших максимальные рекомендованные для человека дозы в 9 раз (т.е. 60 мг в стуки, исходя из площади поверхности тела (ППТ)). Отрицательного воздействия декслансопразола на развитие плода не обнаружено. Кроме того, проведены исследования на беременных самках крысы и кролика, которым перорально вводили декслансопразол в дозах, превышавших рекомендованную для человека дозу в 40 и 16 раз, соответственно, исходя из ППТ. По данным этих исследований, прием лансопразола не оказывал отрицательного влияния на фертильность и развитие плода у подопытных животных.

Исследования на молодых животных

Исследования лансопразола на молодых крысах (8-недельное исследование, 6-недельное исследование титрования токсикокинетической дозы, исследование чувствительности к развитию), охватывающие педиатрическую популяцию в возрасте до 12 лет, показали повышенную частоту утолщения сердечного клапана. Результаты изменились или имели тенденцию к обратимости после 4-недельного периода выздоровления без лекарств. Молодые крысы моложе 21 дня после рождения (возраст, эквивалентный примерно 2 годам у человека) были более чувствительны к развитию утолщения сердечного клапана. Предел безопасности ожидаемого воздействия декслансопразола на человека находится в диапазоне 2-3-кратного воздействия в исследованиях на несовершеннолетних, основанных на AUC при уровне отсутствия наблюдаемого эффекта (NOEL) (8-недельное исследование, исследование продолжительностью 6 недель с постепенным повышением дозы для оценки токсикокинетики) или уровень наименьшего наблюдаемого эффекта (LOEL) (исследование чувствительности развития).

Актуальность этих результатов для педиатрических пациентов в возрасте до 12 лет неизвестна.

Форма выпуска препарата Дексилант® с использованием технологии двойного замедленного высвобождения обеспечивает профиль зависимости концентрации в плазме крови от времени с двумя четкими пиками; первый пик наблюдается через 1-2 часа после приема препарата, второй - через 4-5 часов.

Абсорбция

После перорального приема препарата Дексилант® в дозах 30 мг и 60 мг у здоровых добровольцев средние значения С_max и AUC декслансопразола увеличивались пропорционально дозе. Максимальная концентрация препарата в плазме достигается через 4-6 часов.

Распределение

Связывание декслансопразола с белками плазмы крови у здоровых добровольцев составляет 96,1-98,8% и не зависит от концентрации в диапазоне 0,01-20 мкг/мл. У пациентов с симптоматической ГЭРБ кажущийся объем распределения после многократного приема препарата составил 40,3 л.

Биотрансформация

Декслансопразол интенсивно метаболизируется в печени до неактивных метаболитов в результате процессов окисления, восстановления и последующего образования сульфатных, глюкоронидных и глутатионовых соединений. Окисление осуществляется с помощью ферментной системы цитохрома Р450, которая участвует как в процессе гидроксилирования (преимущественно изофермент CYP2C19), так и в процессе окисления (изофермент CYP3A4). Изофермент CYP2C19 является полиморфным печеночным изоферментом, который существует в 3 фракциях, проявляющих разные свойства при метаболизме субстратов: быстрые (*1/*1), умеренные (*1/мутантный) и медленные (мутантный/мутантный) метаболизаторы. У средних и медленных метаболизаторов системное накопление декслансопразола обычно выше.

Декслансопразол является основным компонентом в плазме крови независимо от типа метаболизатора по изоферменту CYP2C19. В случае со средними и сильными метаболизаторами по изоферменту CYP2C19 основным метаболитом в плазме крови является 5-гидроксидекслансопразол и его глюкуроновое соединение. При слабых метаболизаторах по изоферменту CYP2C19 - декслансопразола сульфон.

Элиминация

Период полувыведения препарата - 1-2 ч.

Клиренс после 5 дней приема декслансопразола составляет 11,4 и 11,6 л/ч для дозировки 30 мг и 60 мг соответственно.

Препарат выводится через почки (около 51%) и 48% выводится через кишечник.

Линейность/нелинейность

При ежедневном приеме однократных и многократных доз от 30 до 120 мг декслансопразола средние значения С_mах и AUC декслансопразола у здоровых добровольцев увеличивались приблизительно пропорционально увеличению дозы в указанном диапазоне доз. Фармакокинетические свойства декслансопразола зависят от дозы и времени; расчетное значение конечного периода полувыведения препарата составляет 1-2 часа. В связи с этим при ежедневном приеме декслансопразола один раз в сутки кумуляция действующего вещества была незначительной или вовсе отсутствовала, поскольку после однократного и многократного приема препарата значения С_mах и AUC в равновесном состоянии были сходными.

Влияние пищи на фармакокинетику

Препарат Дексилант® можно принимать вне зависимости от приема пищи. При изучении влияния приема пищи на фармакокинетику препарата Дексилант®, в различное время после приема пищи значения С_mах увеличивались на 12-55%, а значения AUC - на 9-37% по сравнению со значениями этих показателей после приема препарата Дексилант® натощак. При этом существенных различий в отношении внутрижелудочного pH не выявлено. В ходе дополнительного исследования было показано, что прием препарата Дексилант® до завтрака, обеда и ужина или вечернего перекуса не влияет на системное действие декслансопразола и не вызывает клинически значимого изменения результатов 24-часовой внутрижелудочной рН-метрии.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

После однократного приема препарата Дексилант® внутрь в дозе 60 мг конечный период полувыведения декслансопразола у пожилых здоровых добровольцев обоих полов был достоверно больше (2,23 часа), чем у добровольцев более молодого возраста (1,5 часа). Кроме того, у пожилых участников этого исследования наблюдалась более высокое системное действие (AUC) декслансопразола (на 34,5% выше, чем у более молодых добровольцев).

При лечении пациентов пожилого возраста не следует превышать суточную дозу 60 мг, если нет особых клинических показаний.

Нарушение функции почек

Декслансопразол метаболизируется преимущественно в печени до неактивных метаболитов. Поскольку после перорального приема декслансопразола в моче не обнаруживается фармакологически активного исходного вещества, можно полагать, что метаболизм декслансопразола не изменяется при почечной недостаточности.

Изучение фармакокинетики у пациентов с нарушением функции почек не проводилось (см. раздел 4.4).

Нарушение функции печени

В исследовании пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести после однократного приема препарата Дексилант® внутрь в дозе 60 мг содержание связанной и несвязанной фракций декслансопразола в плазме крови (AUC) было практически в два раза больше по сравнению с группой пациентов с нормальной функцией печени. При этом межгрупповые различия в концентрации декслансопразола не были связаны с различиями в связывании с белками плазмы крови.

При нарушении функции печени легкой степени тяжести коррекции дозы препарата Дексилант® не требуется.

При нарушении функции печени средней степени тяжести препарат назначают в суточной дозе 30 мг.

Из-за отсутствия клинических исследований по приему декслансопразола при печеночной недостаточности тяжелой степени тяжести (см. раздел 4.4) таким пациентам назначать препарат не рекомендуется.

Детский возраст

Фармакокинетика применения декслансопразола исследовалась у 36 пациентов с симптоматической ГЭРБ в возрасте от 12 до 17 лет в многоцентровом исследовании. Препарат Дексилант® применялся выборочно однократно в дозировке 30 мг или 60 мг в течение 7 дней. В подростковом возрасте значение декслансопразола С_mах составил от 81% до 105% от С_mах значения взрослого, значение AUC составил от 78% до 88% от AUC значения взрослого, и клиренс (CL/F) был от 112% до 132% от CL/F значения взрослого. В целом, фармакокинетика у пациентов в возрасте от 12 до 17 лет была схожа со здоровыми взрослыми.

Пол

После однократного приема препарата Дексилант® в дозе 60 мг у добровольцев женского пола системная экспозиция (AUC) препарата была выше, чем у мужчин и составила 42,8%. Коррекции дозы препарата в зависимости от пола не требуется.

Дексилант® показан к применению у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет по следующим показаниям:

• лечение эрозивного эзофагита любой степени тяжести;
• поддерживающая терапия после лечения эрозивного эзофагита и облегчение проявлений изжоги;
• симптоматическое лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни ГЭРБ (т.е. НЭРБ - неэрозивная рефлюксная болезнь).

• Гиперчувствительность к декслансопразолу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1;
• совместное применение с ингибиторами протеаз ВИЧ, абсорбция которых зависит от pH среды желудка (таких как атазанавир, нелфинавир), из-за значительного уменьшения их биодоступности;
• возраст до 12 лет;
• беременность, период лактации (см. раздел 4.6);
• дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Беременность

Данные о применении декслансопразола у беременных женщин отсутствуют или ограничены.

Исследования репродуктивной токсичности на животных не свидетельствуют о наличии прямых или непрямых вредных эффектов (см. раздел 5.3). В качестве предупредительной меры предпочтительно не применять препарат Дексилант® во время беременности.

Кормление грудью

Сведения о проникновении декслансопразола в грудное молоко человека отсутствуют. Данные, полученные на животных, свидетельствуют о проникновении лансопразола в грудное молоко.

При использовании препарата кормящей матерью не исключен риск для новорожденного/грудного ребенка.

Необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене терапии препаратом Дексилант®, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

В исследованиях на животных лансопразол не вызывал нарушений фертильности (см. раздел 5.3). Аналогично не ожидается неблагоприятного воздействия декслансопразола на фертильность.

Резюме профиля безопасности

Взрослые

Безопасность лекарственного препарата Дексилант® в дозах 30, 60 или 90 мг оценивали в ходе клинических исследований у пациентов, получавших лечение длительностью до 1 года. В этих клинических исследованиях нежелательные реакции, связанные с терапией препаратом Дексилант®, были, в основном, от легкой до умеренной степени тяжести, с общей частотой возникновения, аналогичной плацебо и лансопразолу.

К наиболее часто возникавшим нежелательным реакциям относятся диарея, боль в животе, головная боль, тошнота, дискомфорт в области живота, метеоризм и запор. Частота возникновения данных нежелательных реакций не зависели ни от пола, ни от возраста, ни от расы.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, возникавшие при лечении препаратом Дексилант® (30 мг, 60 мг или 90 мг) в ходе клинических исследований и опыта пострегистрационного применения, перечислены ниже в соответствии с терминами предпочтительного употребления Медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA), системно-органными классами и абсолютной частотой встречаемости.

Частоту определяют следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Ко всем нежелательным реакциям, наблюдаемым в пострегистрационном периоде, невозможно применить критерии оценки частоты развития нежелательных реакций, поэтому частота их развития указана как «частота неизвестна». Внутри каждой частотной группы нежелательные реакции перечислены в порядке убывания серьезности.

¹ см. раздел «Описание отдельных нежелательных реакций»

² нежелательные реакции, наблюдавшиеся при пострегистрационном применении декслансопразола (поскольку сообщения о таких реакциях направляются добровольно популяцией неизвестного размера, частоту возникновения невозможно оценить на основании имеющихся данных)

³ гипокальциемия и/или гипокалиемия могут быть связаны с гипомагниемией (см. раздел 4.4)

Описание отдельных нежелательных реакций

Диарея и боль в животе

В клинических исследованиях III фазы наиболее часто поступали сообщения о возникновении такой нежелательной реакции как диарея (за исключением инфекционной диареи), большинство случаев были несерьезными. Всего несколько пациентов (2,4%) досрочно прекратили участие в исследовании по причине возникновения нежелательных реакций при приеме декслансопразола.

Наиболее частыми (≥ 0,5%) нежелательными реакциями, приводившими к досрочному прекращению участия в исследовании, были диарея, боль нижней части живота и желудке. Первичное возникновение диареи и боли в животе не зависело от длительности воздействия, а большинство из этих нежелательных реакций были от легкой до умеренной степени тяжести. Очевидные тенденции дозозависимости частоты возникновения данных нежелательных реакций для всех доз декслансопразола не наблюдали.

Гиперчувствительность

В ходе пострегистрационного применения сообщали о случаях тяжелых реакций гиперчувствительности. Реакции гиперчувствительности чаще возникали у женщин (74%). Большинство серьезных случаев купировали стероидами и/или антигистаминными препаратами и отменой лекарственного препарата. У пациентов зарегистрировали тяжелые реакции в виде синдрома Стивенса-Джонсона (ССД), токсического эпидермального некролиза (ТЭН), лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) и эритемы многоформной.

Гемолитическая анемия

В ходе пострегистрационного применения сообщали о нескольких случаях тяжелой гемолитической анемии, возникавшей после приблизительно четырёх - семи месяцев приема декслансопразола 60 мг.

Дети

Профиль безопасности у подростков в возрасте от 12 до 17 лет включительно аналогичен профилю безопасности у взрослых. При проведении клинических исследований с участием 166 подростков единственной нежелательной реакцией, возникшей более, чем у одного пациента, была боль в животе. Другие нежелательные реакции, которые возникли у одного пациента каждая, включали диарею, крапивницу, сухость во рту и головную боль.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза:

Российская Федерация

109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (РОСЗДРАВНАДЗОР)

Телефон: +7 (800) 550-99-03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

Адрес в интернете: www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Казахстан

г. Астана, район Байконыр, ул. А.Иманова, 13 (БЦ «Нурсаулет 2»)

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Телефон: +7717223 513 5

Электронная почта: farm@dari.kz

Адрес в интернете: www.ndda.kz.

Эффекты, связанные с передозировкой декслансопразола у людей, неизвестны (хотя вероятно, что симптомы острой токсичности будут протекать в легкой форме), соответственно четкие рекомендации по их лечению отсутствуют.

Сообщений о значимых случаях передозировки в результате приема препарата Дексилант® отмечено не было.

Многократный прием дозы по 120 мг и однократный прием в дозе 300 мг не вызывали тяжелых нежелательных реакций.

Наблюдалась серьезная нежелательная реакция в виде повышения артериального давления при приеме препарата Дексилант® 60 мг 2 раза в день. К несерьезным нежелательным реакциям при приеме препарата Дексилант® 60 мг 2 раза в день относились приливы жара, ушибы, боль в ротоглотке и потеря веса.

При подозрении на передозировку необходимо обеспечить контроль за состоянием пациента.

Декслансопразол практически не выводится посредством гемодиализа. При необходимости назначают промывание желудка, прием активированного угля и симптоматическая терапия.

Злокачественные новообразования желудка

Перед началом лечения препаратом Дексилант® следует исключить возможность злокачественного новообразования, поскольку декслансопразол может маскировать симптомы и отсрочить правильную постановку диагноза.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Одновременный прием декслансопразола не рекомендуется с ингибиторами протеаз ВИЧ, абсорбция которых зависит от pH среды желудка (таких как атазанавир, нелфинавир) из-за значительного снижения их биодоступности (см. раздел 4.5).

Нарушения функции печени

Декслансопразол с осторожностью назначают пациентам с нарушениями функций печени средней степени тяжести. Декслансопразол не рекомендуется для лечения пациентов с нарушениями функций печени тяжелой степени (см. разделы 4.2 и 5.2).

Бактериальные инфекции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

Снижение кислотности желудочного сока, в том числе при приеме ингибиторов протонного насоса (ИПН), к которым относится декслансопразол, приводит к росту числа бактерий, входящих в состав нормальной флоры ЖКТ. Прием ИПН может сопровождаться небольшим повышением риска развития инфекционных заболеваний ЖКТ, вызванных бактериями рода Salmonella, Campylobacter и Clostridium difficile.

Длительное лечение

Данные о безопасности приема препарата продолжительностью более 1 года ограничены, поэтому следует регулярно контролировать прием препарата и проводить тщательную оценку соотношения польза/риск.

Гипомагниемия

В редких случаях у пациентов наблюдалась тяжелая гипомагниемия при приеме препаратов ИПН, таких как декслансопразол, в течение не менее трех месяцев, а в большинстве случаев - при приеме в течение года. Могут возникнуть серьезные симптомы гипомагниемии, такие как утомляемость, делирий, конвульсии, головокружение и желудочковая аритмия, но они могут возникнуть внезапно, а также их можно пропустить. Гипомагниемия может привести к развитию гипокальциемии и/или гипокалиемии (см. раздел 4.8). У большинства пациентов гипомагниемия (и сопутствующие гипокальциемия и/или гипокалиемия) нормализовалась после восполнения недостатка магния и прекращения приема ИПН.

У пациентов, которым необходимо продолжительное лечение, или одновременно принимающих препараты ИПН с дигоксином или другими препаратами, способными вызвать гипомагниемию (например, диуретики), необходимо контролировать концентрацию магния до начала и периодически во время лечения.

Влияние на всасывание витамина В₁₂

Декслансопразол, как и другие препараты, блокирующие секрецию желудочного сока, может снижать всасывание витамина В₁₂ (цианокобаламина) из-за гипо- или ахлоргидрии. Это следует учитывать при лечении пациентов со сниженными запасами данного витамина в организме или при длительном лечении пациентов с факторами риска развития дефицита витамина В₁₂, а также при наблюдении соответствующих клинических симптомов.

Нарушения со стороны ЖКТ

Очень редко сообщалось о случаях колита при лечении лансопразолом. При терапии декслансопразолом также возможно развитие этой нежелательной реакции. В случае тяжелой и/или непрекращающейся диареи следует рассмотреть возможность прекращения терапии.

Переломы

У пациентов, получающих высокие дозы препарата, или при длительной терапии ИПН в течение года и более возрастает риск остеопоротических переломов костей бедер, кистей и позвоночника у пожилых пациентов или при наличии других общепризнанных факторов риска.

По данным наблюдательных исследований, при приеме ИПН общий риск остеопоротических переломов может возрастать на 10-40%. Некоторая доля из этого увеличения риска может быть связана с другими факторами. Пациентам, находящимся в группе риска, следует назначить профилактическое лечение с учетом современных клинических рекомендаций, включая прием витамина Д и кальция в адекватных дозах.

Метотрексат

У некоторых пациентов отмечалось повышение концентрации метотрексата на фоне совместного приема с ИПН. При назначении метотрексата в высоких дозах следует решить вопрос о временной отмене лечения декслансопразолом.

Тяжелые кожные нежелательные реакции

Сообщалось о тяжелых кожных нежелательных реакциях, связанных с приемом ИПН, включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) и эритему многоформную (см. раздел 4.8). Следует прекратить прием декслансопразола при первых признаках или симптомах тяжелых кожных нежелательных реакций или других признаках гиперчувствительности и рассмотреть возможность дальнейшего обследования.

Подострая кожная красная волчанка

Прием ИПН может быть связан с очень редкими случаями развития подострой кожной красной волчанки (ПККВ). При появлении очага заболевания, особенно на участках кожи, подвергавшихся воздействию солнечных лучей, и при наличии боли в суставах, пациент должен немедленно обратиться к врачу, и врачу следует рассмотреть возможность прекращения приема препарата Дексилант®. Следует отметить, что в случае развития ПККВ после лечения ИПН в дальнейшем может увеличиваться риск развития ПККВ при приеме других ИПН.

Почечная недостаточность

У пациентов, принимавших декслансопразол, наблюдался острый тубулоинтерстициальный нефрит, который может возникнуть на любом этапе терапии декслансопразолом (см. раздел 4.8). Острый тубулоинтерстициальный нефрит может прогрессировать до почечной недостаточности. При подозрении на тубулоинтерстициальный нефрит следует прекратить прием декслансопразола и незамедлительно начать соответствующее лечение.

Вмешательство в лабораторные испытания

Необходимо учитывать, что повышенный уровень хромогранина A (CgA) может препятствовать диагностике нейроэндокринных опухолей. В целях исключения такого влияния прием препарата Дексилант® следует прекратить как минимум за 5 дней до определения уровня CgA (см. раздел 5.1). Если уровни CgA и гастрина не возвращаются к нормальным значениям после первого определения, то анализ следует повторить через 14 дней после прекращения приема ИПН.

Дексилант® содержит сахарозу

Препарат противопоказан пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы или сахаразо-изомальтазной недостаточностью.

Могут возникнуть нежелательные реакции, такие как головокружение, вертиго, нарушение зрения, сонливость (см. раздел 4.8). В этих условиях способность реагировать может быть снижена.

По 14 капсул с модифицированным высвобождением в блистер, состоящий из ПВХ/ПЭ/ПХТФЭ ламинированной термоформирующейся пленки и алюминиевой ламинированной фольги.

По 1 или 2 блистера с инструкцией по медицинскому применению (листком-вкладышем) помещают в картонную пачку.

Не все размеры упаковок могут быть доступны для реализации.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Особые требования отсутствуют.

3 года.