Декслансопразол (Dexlansoprazole)

Механизм действия. Декслансопразол является R-энантиомером лансопразола и относится к классу ингибиторов протонного насоса (ИПН). Он подавляет секрецию желудочного сока путём угнетения фермента Н⁺/К⁺-АТФазы в париетальных клетках желудка. Ингибирование фермента является дозозависимым и обратимым. Декслансопразол концентрируется в париетальных клетках, где в кислой среде превращается в активную форму и ингибирует активность H⁺/K⁺-АТФазы, взаимодействуя с её сульфгидрильными группами. Препарат блокирует заключительную стадию секреции соляной кислоты, влияя как на базальную, так и на стимулированную секрецию желудочной кислоты. Лекарственная форма с использованием технологии двойного замедленного высвобождения содержит два типа гранул, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, которые высвобождают активное вещество в зависимости от pH в различных областях тонкого кишечника. Данная комбинация пролонгирует действие декслансопразола и способствует снижению секреции желудочного сока в течение продолжительного времени.

Антисекреторная активность. При ежедневном приёме декслансопразола в дозе 60 мг у здоровых добровольцев среднее внутрижелудочное значение pH составило 4,55, средний процент суточного времени с внутрижелудочным pH >4 — 71 % (17 часов), что превышало аналогичные показатели для лансопразола 30 мг (pH 4,13 и 60 % [14 часов] соответственно).

Влияние на уровень сывороточного гастрина. На фоне приёма декслансопразола наблюдается дозозависимое повышение исходного среднего значения концентрации гастрина натощак. Средние значения гастрина в сыворотке крови возрастали приблизительно в первые 3 месяца лечения и сохранялись на достигнутом уровне весь оставшийся период, снижаясь до исходных значений в течение месяца после отмены препарата. Также наблюдается повышение уровня хромогранина А (CgA) вследствие снижения кислотности в желудке, что может препятствовать диагностике нейроэндокринных опухолей.

Влияние на ECL-клетки. В гастробиоптатах пациентов, принимавших декслансопразол в течение 12 месяцев, не обнаружено признаков гиперплазии энтерохромаффиноподобных (ECL) клеток.

Влияние на реполяризацию сердца. Декслансопразол в дозах 90 мг и 300 мг не вызывает задержки реполяризации сердца по сравнению с плацебо (не влияет на интервал QT/QTc).

Клиническая эффективность. В клинических исследованиях III фазы с участием пациентов с эндоскопически подтверждённым эрозивным рефлюкс-эзофагитом частота заживления через 8 недель лечения декслансопразолом 60 мг составила 92,3–93,1 %. В поддерживающих исследованиях частота поддержания ремиссии через 6 месяцев составила 74,9 % и 82,5 % для доз 30 мг и 60 мг соответственно против 27,2 % в группе плацебо (p <0,00001). У подростков (12–17 лет) ответ на лечение эрозивного эзофагита (доза 60 мг, 8 недель) составил 87,9 %, что сопоставимо с результатами у взрослых.

Всасывание. Декслансопразол хорошо всасывается при пероральном приёме. Биодоступность составляет 76 % и более. Технология двойного замедленного высвобождения обеспечивает профиль концентрации в плазме крови с двумя пиками: первый — через 1–2 часа после приёма (1-я фаза высвобождения), второй — через 4–5 часов (2-я фаза высвобождения). Максимальная концентрация препарата в плазме достигается через 4–6 часов. После 5 дней приёма Cmax составляет 658 нг/мл (30 мг) и 1397 нг/мл (60 мг). Площадь под кривой «концентрация — время» (AUC): 3275 нг·ч/мл (30 мг) и 6529 нг·ч/мл (60 мг). Средние значения Cmax и AUC возрастают пропорционально дозе. Приём пищи не оказывает клинически значимого влияния на системное воздействие препарата: при приёме во время еды значения Cmax увеличиваются на 12–55 %, AUC — на 9–37 % по сравнению с приёмом натощак, однако это не влияет на 24-часовую внутрижелудочную рН-метрию.

Распределение. Связывание декслансопразола с белками плазмы крови составляет 96,1–98,8 % и не зависит от концентрации в диапазоне 0,01–20 мкг/мл. Кажущийся объём распределения после многократного приёма у пациентов с симптоматической ГЭРБ составил 40,3 л.

Биотрансформация. Декслансопразол интенсивно метаболизируется в печени до неактивных метаболитов в результате процессов окисления, восстановления и последующего образования сульфатных, глюкуронидных и глутатионовых соединений. Окисление осуществляется ферментной системой цитохрома Р450: гидроксилирование — преимущественно изоферментом CYP2C19, окисление — изоферментом CYP3A4. Изофермент CYP2C19 является полиморфным: существует в 3 фракциях (быстрые, умеренные и медленные метаболизаторы). У средних и медленных метаболизаторов системное накопление декслансопразола обычно выше. У быстрых и умеренных метаболизаторов CYP2C19 основным метаболитом является 5-гидроксидекслансопразол и его глюкуроновое соединение; у медленных — декслансопразола сульфон.

Элиминация. Период полувыведения — 1–2 часа. Клиренс после 5 дней приёма: 11,4 л/ч (30 мг) и 11,6 л/ч (60 мг). Препарат выводится через почки (около 51 %) и кишечник (около 48 %). Кумуляция при ежедневном приёме незначительна.

Особые группы пациентов. У пожилых пациентов конечный период полувыведения достоверно выше (2,23 ч против 1,5 ч у молодых), а системное воздействие (AUC) — примерно на 34,5 % выше. При нарушении функции почек коррекции дозы не требуется: после перорального приёма декслансопразола в моче не обнаруживается фармакологически активного вещества. При нарушении функции печени средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) AUC декслансопразола примерно вдвое выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени; у таких пациентов суточная доза не должна превышать 30 мг.

Препарат показан взрослым и подросткам в возрасте от 12 лет.

• Гиперчувствительность к декслансопразолу.
• Одновременное применение с ингибиторами протеазы ВИЧ, абсорбция которых зависит от pH среды желудка (атазанавир, нелфинавир), вследствие значительного снижения их биодоступности [2].
• Возраст до 12 лет [2].
• Беременность, период грудного вскармливания [2].

• Нарушение функции печени средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью): суточная доза не должна превышать 30 мг.
• Нарушение функции печени тяжёлой степени (класс С по Чайлд-Пью): применение не рекомендуется (клинические данные отсутствуют).
• Пациенты, принимающие такролимус (риск повышения концентрации такролимуса в плазме).
• Пациенты, принимающие ингибиторы CYP2C19 (например, флувоксамин): возможно повышение системного воздействия декслансопразола.
• Пациенты, принимающие варфарин: необходим мониторинг МНО и протромбинового времени.
• Пациенты, принимающие метотрексат: риск повышения концентрации метотрексата в крови.
• Пациенты, получающие длительную терапию или одновременно принимающие дигоксин или другие препараты, способные вызвать гипомагниемию (например, диуретики): необходим контроль уровня магния до начала и периодически во время лечения.
• Лица пожилого возраста: суточная доза не должна превышать 60 мг при отсутствии особых клинических показаний.
• Пациенты с риском остеопоротических переломов (длительная терапия ИПН — 1 год и более, высокие дозы).

Беременность. Данные о применении декслансопразола у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Исследования репродуктивной токсичности на животных не свидетельствуют о наличии прямых или непрямых вредных эффектов. В качестве предупредительной меры применение декслансопразола во время беременности не рекомендуется. ОХЛП не устанавливает абсолютное противопоказание, тогда как ИМП [2] указывает на беременность как противопоказание.

Лактация. Сведения о проникновении декслансопразола в грудное молоко человека отсутствуют. Данные, полученные на животных, свидетельствуют о проникновении лансопразола в грудное молоко. Риск для новорождённого/грудного ребёнка не может быть исключён. Необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене терапии декслансопразолом, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для женщины.

В исследованиях на животных лансопразол (рацемат, в составе которого декслансопразол является R-энантиомером) не вызывал нарушений фертильности. Аналогичное отсутствие неблагоприятного воздействия на фертильность ожидается и для декслансопразола. Клинических данных о влиянии декслансопразола на фертильность у людей нет.

Для приёма внутрь. Капсулу принимают целиком, запивая жидкостью, вне зависимости от приёма пищи. Допускается открыть капсулу, высыпать гранулы в столовую ложку и смешать их с яблочным пюре, затем немедленно проглотить, не разжёвывая.

• Взрослые — лечение эрозивного эзофагита любой степени тяжести: 60 мг один раз в сутки. Курс лечения — 4 недели. При необходимости возможно продолжение до 8 недель в той же дозе.
• Взрослые — поддерживающая терапия заживления эрозивного рефлюксного эзофагита и облегчения симптомов изжоги: 30 мг один раз в сутки; продолжительность до 6 месяцев.
• Взрослые — кратковременное лечение симптоматической неэрозивной ГЭРБ: 30 мг один раз в сутки. Курс лечения — 4 недели.
• Подростки 12–18 лет — лечение эрозивного эзофагита: Режим дозирования не отличается от взрослых: 60 мг один раз в сутки, 4–8 недель.
• Подростки 12–18 лет — поддерживающая терапия: 30 мг один раз в сутки; продолжительность определяется врачом.
• Подростки 12–18 лет — симптоматическая неэрозивная ГЭРБ: Режим дозирования не отличается от взрослых: 30 мг один раз в сутки, 4 недели.
• Дети от 0 до 12 лет: Безопасность и эффективность не установлены; применение не рекомендуется.
• Пациенты с нарушением функции почек: Коррекция дозы не требуется.
• Пациенты с нарушением функции печени лёгкой степени (класс А по Чайлд-Пью): Коррекция дозы не требуется.
• Пациенты с нарушением функции печени средней степени (класс В по Чайлд-Пью): Суточная доза не должна превышать 30 мг.
• Пациенты с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по Чайлд-Пью): Применение не рекомендуется (клинические данные отсутствуют).
• Пожилые пациенты: При отсутствии особых клинических показаний суточная доза не должна превышать 60 мг.

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Эффекты, связанные с передозировкой декслансопразола у людей, не установлены (вероятно, симптомы острой токсичности будут протекать в лёгкой форме). Многократный приём 120 мг и однократный приём 300 мг не вызывали тяжёлых нежелательных реакций. При приёме 60 мг 2 раза в сутки наблюдалось повышение артериального давления; несерьёзные реакции включали приливы жара, ушибы, боль в ротоглотке и снижение массы тела.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. При подозрении на передозировку необходимо обеспечить мониторинг состояния пациента. Декслансопразол практически не выводится посредством гемодиализа. При необходимости показаны промывание желудка, приём активированного угля и симптоматическая терапия.

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых.

Ингибиторы протеазы ВИЧ. Одновременное применение с ингибиторами протеазы ВИЧ, абсорбция которых зависит от рН среды желудка (атазанавир, нелфинавир), не рекомендуется из-за значительного снижения их биодоступности. Рекомендация: Избегать одновременного применения декслансопразола с атазанавиром, нелфинавиром и другими ингибиторами протеазы ВИЧ с pH-зависимой абсорбцией. При необходимости антиретровирусной терапии рассматривать альтернативные антиретровирусные препараты.

Ингибиторы CYP2C19. Ингибиторы CYP2C19 (например, флувоксамин) могут увеличивать системное воздействие декслансопразола. Рекомендация: При совместном применении с ингибиторами CYP2C19 следует соблюдать осторожность и применять минимальную эффективную дозу декслансопразола. Мониторинг клинического ответа.

Индукторы изоферментов CYP2C19 и CYP3A4 (рифампицин, зверобой продырявленный). Индукторы CYP2C19 и CYP3A4 (рифампицин, зверобой продырявленный) могут снижать концентрацию декслансопразола в плазме крови. Рекомендация: При необходимости применения рифампицина или зверобоя продырявленного необходимо оценить эффективность антисекреторной терапии и при недостаточном ответе рассмотреть альтернативные варианты лечения или увеличение дозы декслансопразола под контролем врача.

Сукральфат и антациды. Сукральфат и антациды могут уменьшать биодоступность декслансопразола; их следует назначать не менее чем за 1 час до приёма декслансопразола.

Лекарственные средства с pH-зависимой абсорбцией (кетоконазол, итраконазол, эрлотиниб, соли железа). Одновременный приём декслансопразола может влиять на всасывание препаратов, биодоступность которых зависит от pH желудка. Концентрации кетоконазола, итраконазола и эрлотиниба могут снижаться до субтерапевтического уровня. Рекомендация: Избегать совместного применения с кетоконазолом, итраконазолом и эрлотинибом. Для солей железа при необходимости рассмотреть приём не одновременно с декслансопразолом.

Дигоксин. При совместном приёме декслансопразола и дигоксина возможно повышение концентрации последнего в плазме крови вследствие повышения pH желудочного сока и увеличения биодоступности дигоксина. Рекомендуется контроль уровня дигоксина в плазме в начале и по окончании лечения декслансопразолом.

Такролимус. Одновременное применение с такролимусом (субстрат CYP3A и P-гликопротеина) может приводить к повышению его концентрации в плазме, особенно у пациентов после трансплантации, являющихся умеренными или медленными метаболизаторами по CYP2C19. Необходим контроль концентрации такролимуса в начале и в конце лечения декслансопразолом.

Варфарин. В клиническом исследовании значимых различий фармакокинетики варфарина и МНО при совместном приёме с декслансопразолом выявлено не было. Тем не менее сообщалось об отдельных случаях клинически значимого повышения МНО и протромбинового времени при совместном приёме ИПН и варфарина. Рекомендуется мониторинг МНО и протромбинового времени.

Клопидогрел. Одновременный приём декслансопразола 60 мг и клопидогрела 75 мг снижает воздействие активного метаболита клопидогрела (AUC на ~9 %, Cmax на ~27 %). Клинически значимого влияния на фармакодинамику клопидогрела не выявлено. Коррекция дозы клопидогрела не требуется при применении декслансопразола в зарегистрированных дозах.

Метотрексат. Одновременный приём ИПН с метотрексатом в высоких дозах может приводить к повышению концентрации метотрексата и его метаболита гидроксиметотрексата в сыворотке крови, что повышает риск токсичности метотрексата. При применении высоких доз метотрексата рекомендуется временная отмена декслансопразола. При применении метотрексата в низких дозах мониторинг признаков токсичности.

Препараты, транспортируемые P-гликопротеином. Лансопразол ингибирует P-гликопротеин в условиях in vitro; аналогичный эффект возможен у декслансопразола. Клиническая значимость этого потенциального взаимодействия не установлена. Рекомендация: Соблюдать осторожность при одновременном применении декслансопразола с препаратами — субстратами P-гликопротеина; при необходимости проводить клинический мониторинг.

Злокачественные новообразования желудка. Перед началом лечения следует исключить злокачественные новообразования желудка, поскольку декслансопразол может маскировать симптомы и отсрочить правильную постановку диагноза.

Бактериальные инфекции желудочно-кишечного тракта. Снижение кислотности желудочного сока при приёме ИПН может приводить к небольшому повышению риска инфекционных заболеваний ЖКТ, вызванных Salmonella spp., Campylobacter spp. и Clostridium difficile.

Длительное лечение. Данные о безопасности применения более 1 года ограничены; следует регулярно контролировать приём препарата и тщательно оценивать соотношение польза/риск.

Гипомагниемия. В редких случаях наблюдалась тяжёлая гипомагниемия при приёме ИПН в течение не менее 3 месяцев. Симптомы могут включать утомляемость, делирий, конвульсии, головокружение и желудочковую аритмию. Гипомагниемия может приводить к развитию гипокальциемии и/или гипокалиемии. У большинства пациентов электролитные нарушения нормализуются после восполнения магния и отмены ИПН. Пациентам, получающим длительное лечение или одновременно принимающим дигоксин или другие препараты, способные вызвать гипомагниемию (например, диуретики), необходимо контролировать концентрацию магния до начала и периодически во время лечения.

Влияние на всасывание витамина B₁₂. Декслансопразол, как и другие средства, блокирующие секрецию желудочного сока, может снижать всасывание витамина B₁₂ вследствие гипо- или ахлоргидрии. Это следует учитывать при длительном лечении пациентов со сниженными запасами витамина B₁₂ или с факторами риска его дефицита.

Нарушения со стороны ЖКТ. Очень редко сообщалось о случаях колита при лечении лансопразолом; аналогичная реакция возможна при лечении декслансопразолом. При тяжёлой и/или не прекращающейся диарее следует рассмотреть возможность прекращения терапии.

Переломы. При высоких дозах или длительной терапии ИПН (1 год и более) повышается риск остеопоротических переломов костей бедра, кистей и позвоночника, особенно у пожилых пациентов. Риск остеопоротических переломов может возрастать на 10–40 %. Пациентам из группы риска следует назначать профилактическое лечение (витамин D, кальций).

Метотрексат. При назначении метотрексата в высоких дозах следует решить вопрос о временной отмене декслансопразола из-за риска повышения концентрации метотрексата.

Тяжёлые кожные нежелательные реакции. Сообщалось о тяжёлых кожных нежелательных реакциях (ССД, ТЭН, DRESS, многоформная эритема). При первых признаках или симптомах тяжёлых кожных реакций или гиперчувствительности следует прекратить приём декслансопразола и рассмотреть возможность дальнейшего обследования.

Подострая кожная красная волчанка (ПККВ). Применение ИПН может быть связано с очень редкими случаями ПККВ. При появлении очага заболевания на открытых участках кожи и боли в суставах следует прекратить приём препарата. Перенесённая ПККВ на фоне одного ИПН повышает риск ПККВ при применении других ИПН.

Острый тубулоинтерстициальный нефрит. Острый тубулоинтерстициальный нефрит может возникнуть на любом этапе терапии и прогрессировать до почечной недостаточности. При подозрении следует немедленно прекратить приём препарата и начать соответствующее лечение.

Влияние на результаты лабораторных анализов. Повышенный уровень хромогранина А (CgA) может препятствовать диагностике нейроэндокринных опухолей. Приём препарата следует прекратить как минимум за 5 дней до определения уровня CgA. При неудовлетворительных результатах анализ повторяют через 14 дней после прекращения приёма ИПН.

Дети. Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 12 лет не установлены.

На фоне приёма декслансопразола могут возникать нежелательные реакции: головокружение, вертиго, нарушение зрения, сонливость. При их появлении способность реагировать может быть снижена. Пациентам следует воздерживаться от управления транспортными средствами и другими механизмами, требующими повышенного внимания.