ДАПАГЛИФЛОЗИН (Dapagliflozin)

Действующее вещество: дапаглифлозин

ДАПАГЛИФЛОЗИН, 5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка содержит 5 мг дапаглифлозина в виде дапаглифлозина аморфного.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза (см. раздел 4.4).

ДАПАГЛИФЛОЗИН, 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка содержит 10 мг дапаглифлозина в виде дапаглифлозина аморфного.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза (см. раздел 4.4).

Перечень вспомогательных веществ

Целлюлоза микрокристаллическая, тип 101

Лактозы моногидрат

Кросповидон

Кремния диоксид коллоидный (аэросил)

Магния стеарат

Готовая смесь для пленочной оболочки желтая:

Спирт поливиниловый частично гидролизованный

Макрогол 4000

Титана диоксид

Тальк

Краситель железа оксид желтый.

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желто-коричневого цвета. На поперечном разрезе ядро таблеток белого или почти белого цвета; допускаются вкрапления светло-коричневого цвета.

Дапаглифлозин - мощный (константа ингибирования [Ki] 0,55 нМ) селективный и обратимый ингибитор SGLT2.

Ингибирование SGLT2 дапаглифлозином вызывает снижение реабсорбции глюкозы из клубочкового фильтрата в проксимальных почечных канальцах с сопутствующим снижением реабсорбции натрия, приводя к выведению глюкозы почками и осмотическому диурезу. Таким образом дапаглифлозин увеличивает доставку натрия к дистальным канальцам, что усиливает канальцево-клубочковую обратную связь и снижает внутриклубочковое давление. Это в сочетании с осмотическим диурезом приводит к уменьшению перегрузки объемом, снижению артериального давления и уменьшению преднагрузки и постнагрузки, что может оказывать благоприятное влияние на ремоделирование сердца и дисталическую функцию, а также сохранять функцию почек.

В клинических исследованиях DAPA-HF, DELIVER и DAPA-CKD было показано, что благоприятное влияние дапаглифлозина на сердце и почки зависит не только от снижения концентрации глюкозы в крови и наблюдается не только у пациентов с СД 2 типа. Другие эффекты включают повышение гематокрита и снижение массы тела.

Дапаглифлозин снижает концентрацию глюкозы плазмы крови натощак и после приема пищи за счет уменьшения реабсорбции глюкозы в почечных канальцах, способствуя выведению глюкозы почками. Выведение глюкозы (глюкозурический эффект) наблюдается уже после приема первой дозы препарата, сохраняется в течение последующих 24 часов и продолжается на протяжении всей терапии. Количество глюкозы, выводимой почками за счет этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и от СКФ. Таким образом, у пациентов с нормальной концентрацией глюкозы в крови на фоне применения дапаглифлозина отмечается низкая склонность к развитию гипогликемии. Дапаглифлозин не нарушает нормальную продукцию эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Действие дапаглифлозина не зависит от секреции инсулина и чувствительности к инсулину.

В клинических исследованиях дапаглифлозина отмечалось улучшение функции бета-клеток (тест НОМА, homeostasis model assessment).

SGLT2 селективно экспрессируется в почках. Дапаглифлозин не оказывает воздействия на другие переносчики глюкозы, осуществляющие транспорт глюкозы к периферическим тканям, и проявляет более чем в 1400 раз большую селективность к SGLT2, чем к SGLT1, основному транспортеру в кишечнике, отвечающему за всасывание глюкозы.

После приема дапаглифлозина здоровыми добровольцами и пациентами с СД 2 типа наблюдалось увеличение количества выводимой почками глюкозы. При приеме дапаглифлозина в дозе 10 мг/сут в течение 12 недель пациентами с СД 2 типа примерно 70 г глюкозы в сутки выделялось почками (что соответствует 280 ккал/сут). У пациентов с СД 2 типа, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут длительно (до 2 лет), выведение глюкозы поддерживалось на протяжении всего курса терапии.

Выведение глюкозы почками при применении дапаглифлозина также приводит к осмотическому диурезу и увеличению объема мочи у пациентов с СД 2 типа. Увеличение объема мочи у пациентов с СД 2 типа, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут, сохранялось в течение 12 недель и составляло примерно 375 мл/сут. Увеличение объема мочи сопровождалось небольшим и транзиторным повышением выведения натрия почками, что не приводило к изменению концентрации натрия в сыворотке крови.

Кроме того, отмечалось кратковременное (в течение 3-7 дней) увеличение экскреции мочевой кислоты с мочой, сопровождавшееся устойчивым снижением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Через 24 недели снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке варьировало от -48,3 до -18,3 мкмоль/л (от -0,87 до -0,33 мг/дл).

Клиническая эффективность и безопасность

СД 2 типа

Улучшение контроля гликемии и снижение заболеваемости и смертности по причине сердечно­сосудистой патологии и осложнений со стороны почек являются неотъемлемой частью лечения СД 2 типа.

Для оценки эффективности контроля гликемии и безопасности препарата ДАПАГЛИФЛОЗИН было проведено 14 двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследований с участием 7056 взрослых пациентов с СД 2 типа, в которых 4737 пациентов получали дапаглифлозин. 12 исследований предусматривали период лечения продолжительностью 24 недели, 8 исследований - дополнительный период долгосрочного лечения от 24 до 80 недель (общая продолжительность исследований до 104 недель), 1 исследование предусматривало период лечения продолжительностью 28 недель и еще 1 исследование - период лечения продолжительностью 52 недели с дополнительными периодами долгосрочного лечения продолжительностью 52 и 104 недели (общая продолжительность исследования - 208 недель). Средняя продолжительность СД 2 типа у пациентов варьировала от 1,4 до 16,9 года. У 50 % пациентов было нарушение функции почек легкой степени тяжести, у 11 % пациентов - нарушение функции почек средней степени тяжести. 51 % пациентов были мужского пола, 84 % принадлежали к европеоидной расе, 8 % - к монголоидной расе, 4 % - к негроидной расе, а 4 % - к другим расовым группам. У 81 % пациентов значение индекса массы тела (ИМТ) составило ≥ 27. Кроме того, было проведено два плацебо-контролируемых исследования продолжительностью 12 недель у пациентов с СД 2 типа с неадекватным контролем гликемии и артериальной гипертензии. Для оценки эффекта дапаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с плацебо в отношении сердечно-сосудистых и почечных исходов было проведено исследование сердечно-сосудистых исходов DECLARE, в котором приняли участие 17160 пациентов с СД 2 типа, с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием или без него.

Контроль гликемии

Монотерапия

Для оценки безопасности и эффективности препарата ДАПАГЛИФЛОЗИН в качестве монотерапии у пациентов с неадекватным контролем СД 2 типа было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 24 недели (с дополнительным периодом лечения). При приеме дапаглифлозина 1 раз в сутки было отмечено статистически значимое (р < 0,0001) уменьшение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) по сравнению с приемом плацебо (таблица 2).

В дополнительном периоде лечения снижение уровня HbA1c сохранялось вплоть до 102-й недели (скорректированное среднее изменение относительно исходного уровня: - 0,61 % и - 0,17 % для дапаглифлозина 10 мг и плацебо соответственно).

Таблица 2. Результаты, полученные через 24 недели (LOCF¹) в плацебо-контролируемом исследовании применения дапаглифлозина в качестве монотерапии

Примечание:

¹LOCF: перенос данных последнего (до применения неотложной терапии для пациентов, у которых она применялась) наблюдения вперед.

²Все рандомизированные пациенты, получившие не менее 1 дозы исследуемого препарата в двойном слепом режиме в краткосрочном двойном слепом периоде.

³Среднее значение, рассчитанное методом наименьших квадратов, скорректированное относительно исходного уровня.

⁴р < 0,0001 для различия с плацебо.

⁵Ввиду выполнения последовательного статистического анализа вторичных конечных точек оценку статистической значимости не проводили.

Комбинированная терапия

В исследовании не меньшей эффективности с активным контролем продолжительностью 52 недели (с дополнительными периодами лечения продолжительностью 52 и 104 недели) проводили оценку препарата ДАПАГЛИФЛОЗИН в качестве добавления к терапии метформином по сравнению с производным сульфонилмочевины (глипизид) в качестве добавления к терапии метформином у пациентов с неадекватным контролем гликемии (HbAlc > 6,5 % и ≤ 10 %). По результатам исследования было показано сходное среднее уменьшение уровня HbAlc относительно исходного уровня вплоть до 52-й недели по сравнению с терапией глипизидом, что свидетельствует о не меньшей эффективности терапии дапаглифлозином (таблица 3). Через 104 недели скорректированное среднее изменение уровня HbAlc относительно исходного уровня составило -0,32 % для дапаглифлозина и -0,14 % для глипизида. Через 208 недель скорректированное среднее изменение уровня HbAlc относительно исходного уровня составило -0,10 % для дапаглифлозина и 0,20 % для глипизида. Через 52, 104 и 208 недель статистически значимо меньшая доля пациентов в группе дапаглифлозина (3,5 %, 4,3 % и 5,0 % соответственно) перенесла по крайней мере один эпизод гипогликемии по сравнению с группой глипизида (40,8 %, 47,0 % и 50,0 % соответственно). Доля пациентов, оставшихся в исследовании через 104 и 208 недель, составила 56,2 % и 39,7 % в группе дапаглифлозина и 50,0 % и 34,6 % в группе глипизида.

Таблица 3. Результаты, полученные через 52 недели (LOCF¹) в сравнительном исследовании с активным контролем по оценке добавления дапаглифлозина и глипизида к терапии с метформином

Примечание:

¹LOCF: перенос данных последнего наблюдения вперед.

²Рандомизированные и получавшие лечение пациенты с исходной оценкой и как минимум одной оценкой эффективности после исходного уровня.

³Среднее значение, рассчитанное методом наименьших квадратов, скорректированное

относительно исходного уровня.

⁴Не меньшая эффективность по сравнению с терапией глипизидом в сочетании с метформином.

⁵p < 0,0001.

Применение дапаглифлозина в качестве добавления к терапии метформином, глимепиридом, метформином и производным сульфонилмочевины, ситаглиптином (с метформином или без него) или препаратом инсулина привело к статистически значимому уменьшению уровня HbA1c через 24 недели по сравнению с приемом плацебо (p < 0,0001; таблицы 4, 5 и 6).

Уменьшение уровня HbA1c, наблюдаемое через 24 недели, носило устойчивый характер в исследованиях добавления дапаглифлозина (к глимепириду или препарату инсулина) согласно данным, полученным вплоть до 48 недель терапии (глимепирид) и 104 недель терапии (препарат инсулина). Через 48 недель применения дапаглифлозина в качестве добавления к терапии ситаглиптином (с метформином или без него) скорректированное среднее изменение относительно исходного уровня для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо составило -0,30 % и 0,38 % соответственно. В исследовании дапаглифлозина в качестве добавления к терапии метформином уменьшение уровня HbAlc сохранялось вплоть до 102-й недели (скорректированное среднее изменение относительно исходного уровня: -0,78 % и 0,02 % для дапаглифлозина 10 мг и плацебо соответственно). Через 104 недели исследования дапаглифлозина в качестве добавления к терапии препаратом инсулина (в комбинации с дополнительными гипогликемическими препаратами или без них) скорректированное среднее уменьшение уровня HbAlc относительно исходного уровня составило -0,71 % и -0,06 % для дапаглифлозина 10 мг и плацебо соответственно. Через 48 и 104 недели у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, доза препарата инсулина оставалась стабильной по сравнению с исходным уровнем и в среднем составляла 76 ЕД/сутки. В группе, получавшей плацебо, наблюдалось среднее увеличение дозы препарата инсулина на 10,5 ЕД/сутки и 18,3 ЕД/сутки относительно исходного уровня (средняя доза: 84 ЕД/сутки и 92 ЕД/сутки) через 48 и 104 недели соответственно. Доля пациентов, оставшихся в исследовании через 104 недели, составила 72,4 % в группе, получавшей дапаглифлозин 10 мг, и 54,8 % в группе, получавшей плацебо.

Таблица 4. Результаты плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина в качестве добавления к терапии метформином или ситаглиптином (с метформином или без него) продолжительностью 24 недели (LOCF³)

Примечание:

ДПП 4 - дипептидилпептидаза 4.

¹ Метформин ≥ 1500 мг/сутки.

² Ситаглиптин 100 мг/сутки.

³ LOCF: перенос данных последнего наблюдения (до применения неотложной терапии для пациентов, у которых она применялась) вперед.

⁴ Все рандомизированные пациенты, получившие не менее 1 дозы исследуемого препарата в двойном слепом режиме в краткосрочном двойном слепом периоде.

⁵ Среднее значение, рассчитанное методом наименьших квадратов, скорректированное относительно исходного уровня.

⁶ р < 0,0001 для различия относительно терапии плацебо в сочетании с пероральным гипогликемическим препаратом.

⁷ р < 0,05 для различия относительно терапии плацебо в сочетании с пероральным гипогликемическим препаратом.

Таблица 5. Результаты плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина в качестве добавления к терапии производным сульфонилмочевины (глимепирид) или метформином и производным сульфонилмочевины продолжительностью 24 недели

Примечание:

¹ Глимепирид 4 мг/сутки.

² Метформин (лекарственные формы с немедленным или пролонгированным высвобождением) в дозе ≥ 1500 мг/сутки в сочетании с максимальной переносимой дозой (должна составлять не менее половины максимальной дозы) производного сульфонилмочевины в течение как минимум 8 недель до включения в исследование.

³Рандомизированные и получавшие лечение пациенты с исходной оценкой и как минимум одной оценкой эффективности после исходного уровня.

⁴Столбцы 1 и 2 - анализ уровня HbAlc с применением метода LOCF (см. примечание 6); столбцы 3 и 4 - анализ уровня HbAlc с применением метода LRM⁷ (см. примечание 7).

⁵Среднее значение, рассчитанное методом наименьших квадратов, скорректированное относительно исходного уровня.

⁶LOCF: перенос данных последнего (пациенты до применения неотложной терапии) наблюдения вперед.

⁷LRM: продольный анализ повторных измерений.

⁸Р < 0,0001 для различия относительно терапии плацебо в сочетании с пероральным(-и) гипогликемическим(-и) препаратом(-ами).

Таблица 6. Результаты, полученные через 24 недели (LOCF¹) в плацебо-контролируемом исследовании дапаглифлозина в качестве комбинированной терапии с инсулином (в качестве монотерапии или в комбинации с пероральными гипогликемическими препаратами)

Примечание:

¹LOCF: перенос данных последнего (до даты первого повышения дозы инсулина или после него, при необходимости) наблюдения вперед.

²Все рандомизированные пациенты, получившие не менее 1 дозы исследуемого препарата в двойном слепом режиме в краткосрочном двойном слепом периоде.

³Среднее значение, рассчитанное методом наименьших квадратов, скорректированное

относительно исходного уровня и наличия перорального гипогликемического препарата.

⁴Р < 0,0001 для различия относительно терапии плацебо в сочетании с инсулином ± пероральный гипогликемический препарат.

⁵Р < 0,05 для различия относительно терапии плацебо в сочетании с инсулином ± пероральный гипогликемический препарат.

⁶Повышение дозы препарата инсулина (включая инсулин короткого действия, инсулин средней продолжительности действия и базальный инсулин) допускалось только в случае соответствия пациентов предварительно заданным критериям концентрации глюкозы в плазме натощак.

⁷ Исходно 50 % пациентов получали монотерапию препаратом инсулина; 50 % пациентов в дополнение к терапии инсулином принимали 1 или 2 пероральных гипогликемических препарата: из этой группы 80 % принимали только метформин, 12 % принимали метформин в комбинации с производным сульфонилмочевины, а остальные пациенты принимали другие пероральные гипогликемические препараты.

Комбинированная терапия с метформином у пациентов, ранее не получавших терапию

В общей сложности 1236 пациентов с неадекватным контролем СД 2 типа (HbAlc ≥ 7,5 % и ≤ 12 %), ранее не получавших терапию, приняли участие в 2 исследованиях с активным контролем продолжительностью 24 недели для оценки эффективности и безопасности комбинированной терапии дапаглифлозином (5 мг или 10 мг) в сочетании с метформином у пациентов, ранее не получавших терапию, по сравнению с монотерапией.

Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг в комбинации с метформином (в дозе до 2000 мг в сутки) обеспечило статистически значимое улучшение уровня HbA1c по сравнению с монотерапией (таблица 7) и привело к более выраженному снижению концентрации глюкозы в плазме натощак (ГПН) (по сравнению с монотерапией) и массы тела (по сравнению с терапией метформином).

Таблица 7. Результаты, полученные через 24 недели (LOCF¹) в сравнительном исследовании с активным контролем по оценке комбинированной терапии дапаглифлозином и метформином у пациентов, ранее не получавших терапию

Примечание:

¹LOCF: перенос данных последнего (до применения неотложной терапии для пациентов, у которых она применялась) наблюдения вперед.

²Все рандомизированные пациенты, получившие не менее 1 дозы исследуемого препарата в двойном слепом режиме в краткосрочном двойном слепом периоде.

³Среднее значение, рассчитанное методом наименьших квадратов, скорректированное относительно исходного уровня.

⁴Р < 0,0001.

Комбинированная терапия с эксенатидом пролонгированного действия

В двойном слепом исследовании с активным контролем продолжительностью 28 недель сравнивали комбинированную терапию дапаглифлозином и эксенатидом пролонгированного действия (агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 [ГПП-1]) с монотерапией дапаглифлозином и монотерапией эксенатидом пролонгированного действия у пациентов с неадекватным контролем гликемии при монотерапии метформином (HbA1c ≥ 8 % и ≤ 12 %). Во всех группах лечения было отмечено снижение уровня HbAlc по сравнению с исходным уровнем. В группе комбинированной терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг и эксенатидом пролонгированного действия было показано более выраженное снижение уровня HbAlc относительно исходного уровня по сравнению с монотерапией дапаглифлозином и монотерапией эксенатидом пролонгированного действия (таблица 8).

Таблица 8. Результаты исследования терапии дапаглифлозином и эксенатидом пролонгированного действия по сравнению с монотерапией дапаглифлозином и монотерапией эксенатидом пролонгированного действия (пациенты популяции с назначенным лечением [ITT]) в комбинации с метформином продолжительностью 28 недель

Примечание:

N - количество пациентов, ДИ - доверительный интервал.

¹ Скорректированные средние значения, рассчитанные методом наименьших квадратов, и разность в изменении относительно исходного уровня через 28 недель смоделированы с использованием модели со смешанными эффектами для повторных измерений (MMRM), которая включала вариант терапии, регион, страту исходного уровня HbAlc (< 9,0 % или ≥ 9,0 %), неделю лечения и взаимодействие «терапия- неделя» в качестве постоянных значений и значение исходного уровня в качестве ковариаты.

² P < 0,001.

³ P < 0,01.

Все значения p скорректированы с поправкой на множественность.

В статистический анализ не включали измерения, полученные после применения неотложной терапии, а также после преждевременного прекращения приема исследуемого препарата.

Концентрация глюкозы в плазме натощак

Применение дапаглифлозина в дозе 10 мг в качестве монотерапии или в качестве добавления к терапии метформином, глимепиридом, метформином и производным сульфонилмочевины, ситаглиптином (с метформином или без него) или препаратом инсулина привело к статистически значимому снижению ГПН (от -1,90 до -1,20 ммоль/л) [от -34,2 до - 21,7 мг/дл]) по сравнению с плацебо (от -0,33 до 0,21 ммоль/л [от -6,0 до 3,8 мг/дл]). Этот эффект наблюдался через 1 неделю лечения и сохранялся в исследованиях, продолжавшихся до 104 недель.

Комбинированная терапия дапаглифлозином в дозе 10 мг и эксенатидом пролонгированного действия приводила к статистически значимо большему снижению ГПН через 28 недель лечения: -3,66 ммоль/л (-65,8 мг/дл) по сравнению с -2,73 ммоль/л (-49,2 мг/дл) в группе монотерапии дапаглифлозином (р < 0,001) и -2,54 ммоль/л (-45,8 мг/дл) в группе монотерапии эксенатидом (p < 0,001).

В специальном исследовании у пациентов с СД 2 типа с рСКФ ≥ 45 и < 60 мл/мин/1,73 м² терапия дапаглифлозином привела к снижению ГПН через 24 недели: -1,19 ммоль/л (­21,46 мг/дл) по сравнению с -0,27 ммоль/л (-4,87 мг/дл) в группе плацебо (р = 0,001).

Концентрация глюкозы в плазме после приема пищи

Применение дапаглифлозина в дозе 10 мг в качестве добавления к терапии глимепиридом приводило к статистически значимому снижению концентрации глюкозы через 2 часа после приема пищи через 24 недели лечения, которое сохранялось вплоть до 48-й недели.

Применение дапаглифлозина в дозе 10 мг в качестве добавления к терапии ситаглиптином (с метформином или без него) приводило к снижению концентрации глюкозы через 2 часа после приема пищи через 24 недели лечения, которое сохранялось вплоть до 48-й недели.

Комбинированная терапия дапаглифлозином в дозе 10 мг и эксенатидом пролонгированного действия приводила к статистически значимо большему снижению концентрации глюкозы через 2 часа после приема пищи через 28 недель лечения по сравнению с терапией каждым препаратом по отдельности.

Масса тела

Применение дапаглифлозина в дозе 10 мг в качестве добавления к терапии метформином, глимепиридом, метформином и производным сульфонилмочевины, ситаглиптином (с метформином или без него) или препаратами инсулина приводило к статистически значимому снижению массы тела через 24 недели (р < 0,0001, таблицы 4 и 5). Эти эффекты носили устойчивый характер в долгосрочных исследованиях. Через 48 недель разность значений, полученных в группе добавления дапаглифлозина к терапии ситаглиптином (с метформином или без него) и в группе, получавшей плацебо, составила -2,22 кг. Через 102 недели разность значений, полученных в группе добавления дапаглифлозина к терапии метформином и в группе, получавшей плацебо, и разность значений, полученных в группе добавления дапаглифлозина к терапии инсулином и в группе, получавшей плацебо, составила -2,14 кг и -2,88 кг соответственно.

При применении в качестве добавления к терапии метформином в исследовании не меньшей эффективности с активным контролем дапаглифлозин приводил к статистически значимому снижению массы тела по сравнению с применением глипизида (на -4,65 кг через 52 недели [p < 0,0001, таблица 3]), которое сохранялось) через 104 и 208 недель (-5,06 кг и -4,38 кг соответственно).

Применение дапаглифлозина в дозе 10 мг в качестве комбинированной терапии с эксенатидом пролонгированного действия привело к статистически значимо большему снижению массы тела по сравнению с монотерапией каждым препаратом в отдельности (таблица 8).

В исследовании с участием 182 пациентов с СД 2 типа с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии для оценки количественного состава тела продолжительностью 24 недели по данным измерений с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг в сочетании с метформином по сравнению с плацебо в комбинации с метформином было показано соответственно снижение массы тела и жировой массы тела, а не потеря мышечной массы или жидкости. В подисследовании с использованием магнитно-резонансной томографии применение препарата Форсига в комбинации с метформином проводило к количественному уменьшению висцеральной жировой ткани по сравнению с применением плацебо в комбинации с метформином.

Артериальное давление

На основании анализа объединенных данных 13 плацебо-контролируемых исследований по заранее предусмотренным переменным через 24 недели терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг было показано изменение систолического артериального давления (САД) на -3,7 мм рт. ст. и диастолического артериального давления (ДАД) на -1,8 мм рт. ст. относительно исходного уровня по сравнению с изменением САД на -0,5 мм рт. ст. и ДАД на -0,5 мм рт. ст. в группе, получавшей плацебо. Сходные изменения наблюдались вплоть до 104-й недели терапии.

Комбинированная терапия дапаглифлозином в дозе 10 мг в комбинации с эксенатидом пролонгированного действия приводила к статистически значимо большему снижению САД через 28 недель (-4,3 мм рт. ст.) по сравнению с монотерапией дапаглифлозином (- 1,8 мм рт. ст., p < 0,05) и монотерапией эксенатидом пролонгированного действия (-1,2 мм рт. ст., р < 0,01).

В 2 плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью по 12 недель в общей сложности 1062 пациента с неадекватным контролем СД 2 типа и артериальной гипертензии (несмотря на предшествующую стабильную терапию ингибитором АПФ или БРА II в одном исследовании и ингибитором АПФ или БРА в сочетании с еще одним антигипертензивным препаратом в другом исследовании) получали терапию дапаглифлозином в дозе 10 мг или плацебо. Через 12 недель в обоих исследованиях применение дапаглифлозина в дозе 10 мг в сочетании со стандартной противодиабетической терапией привело к улучшению уровня HbA1c и снижению САД, скорректированному с учетом плацебо, в среднем на 3,1 и 4,3 мм рт. ст. соответственно.

В специальном исследовании у пациентов с СД 2 типа с рСКФ > 45 и < 60 мл/мин/1,73 м² через 24 недели терапия дапаглифлозином привела к снижению САД в положении сидя:

-4,8 мм рт. ст. по сравнению с -1,7 мм рт. ст. в группе плацебо (р < 0,05).

Контроль гликемии у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести

(хроническая болезнь почек стадии 3А, рСКФ ≥ 45 и < 60 мл/мин/1,73 м²)

Эффективность дапаглифлозина была оценена в специальном исследовании у пациентов с СД 2 типа с рСКФ ≥ 45 и < 60 мл/мин/1,73 м², с неадекватным контролем гликемии при стандартном лечении. Терапия дапаглифлозином привела к уменьшению уровня HbA1c и массы тела по сравнению с плацебо (таблица 9).

Таблица 9. Результаты, полученные через 24 недели в плацебо-контролируемом исследовании применения дапаглифлозина у пациентов с СД 2 типа с рСКФ ≥ 45 и < 60 мл/мин/1,73 м²

Примечание:

¹Метформин или метформина гидрохлорид входили в стандартную терапию 69,4 % и 64,0 % пациентов в группе, получавшей дапаглифлозин в дозе 10 мг, и в группе, получавшей плацебо соответственно.

²Среднее значение, рассчитанное методом наименьших квадратов, скорректированное относительно исходного уровня.

³Определено на основании среднего значения, рассчитанного методом наименьших квадратов, скорректированного относительно исходного уровня.

⁴P < 0,001.

Пациенты с исходным уровнем HbAlc ≥ 9 %

На основании анализа данных пациентов с исходным уровнем HbAlc ≥ 9,0 % по заранее предусмотренным переменным терапия дапаглифлозином в дозе 10 мг приводила к статистически значимому уменьшению уровня HbAlc через 24 недели применения в качестве монотерапии (скорректированное среднее изменение относительно исходного уровня: -2,04 % и 0,19 % для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо соответственно) и при добавлении к терапии метформином (скорректированное среднее изменение относительно исходного уровня: -1,32 % и -0,53 % для дапаглифлозина и плацебо соответственно).

Сердечно-сосудистые и почечные исходы

Исследование влияния дапаглифлозина на сердечно-сосудистые исходы (DECLARE) - международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование для определения влияния дапаглифлозина на сердечно-сосудистые исходы при его добавлении к текущей базовой терапии по сравнению с плацебо. У всех пациентов был СД 2 типа и либо два и более дополнительных факторов риска развития сердечно-сосудистого заболевания (возраст ≥ 55 лет у мужчин или ≥ 60 лет у женщин и один или более из следующих факторов: дислипидемия, артериальная гипертензия или табакокурение), либо диагностированное сердечно-сосудистое заболевание.

Из 17160 рандомизированных пациентов у 6974 (40,6 %) было диагностировано сердечно­сосудистое заболевание, а у 10186 (59,4 %) таковое отсутствовало. В общей сложности 8582 пациента были рандомизированы в группу применения дапаглифлозина в дозе 10 мг, а 8578 пациентов - в группу плацебо; медиана длительности наблюдения составила 4,2 года.

Средний возраст пациентов исследуемой популяции составил 63,9 года, 37,4 % пациентов были женского пола. В общей сложности 22,4 % пациентов страдали СД 2 типа на протяжении ≤ 5 лет, средняя продолжительность СД 2 типа составила 11,9 года. Среднее значение уровня HbA1c составляло 8,3 %, средний ИМТ - 32,1 кг/м².

Исходно у 10,0 % пациентов в анамнезе отмечалась сердечная недостаточность. Средняя рСКФ составила 85,2 мл/мин/1,73 м². У 7,4 % пациентов рСКФ была менее 60 мл/мин/1,73 м². У 30,3 % пациентов наблюдалась микро- или макроальбуминурия (соотношение А/Кр мочи ≥ 30 и ≤ 300 мг/г или > 300 мг/г соответственно).

Исходно большая часть пациентов (98 %) получала один или несколько противодиабетических препаратов, включая метформин (82 %), препараты инсулина (41 %) и производные сульфонилмочевины (43 %).

Первичные конечные точки включали время до развития первого явления комбинированной конечной точки, включавшей смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда или ишемический инсульт (основные сердечно-сосудистые события), а также время до развития первого явления комбинированной конечной точки, включавшей госпитализацию по поводу сердечной недостаточности или смерть по причине сердечно­сосудистого заболевания. Вторичные конечные точки включали комбинированную конечную точку почечных исходов и смерть по любой причине.

Основные сердечно-сосудистые события

Дапаглифлозин в дозе 10 мг продемонстрировал не меньшую эффективность по сравнению с плацебо в отношении комбинированной конечной точки, включающей смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда или ишемический инсульт (одностороннее значение p < 0,001).

Хроническая сердечная недостаточность или смерть по причине сердечно-сосудистой патологии

Дапаглифлозин в дозе 10 мг продемонстрировал превосходство по сравнению с плацебо в предотвращении первичной комбинированной конечной точки, включающей госпитализацию по поводу сердечной недостаточности или смерть по причине сердечно­сосудистой патологии (рисунок 1). Различие эффекта терапии было достигнуто за счет госпитализации по поводу сердечной недостаточности без различия в отношении смерти по причине сердечно-сосудистой патологии (рисунок 2).

Преимущество терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо наблюдалось у пациентов с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием и без такового, с исходной сердечной недостаточностью или без таковой, и было сопоставимым в ключевых подгруппах, включая возраст, пол, функцию почек (рСКФ) и регион.

Рисунок 1. Время до первой госпитализации по поводу сердечной недостаточности или смерти по причине сердечно-сосудистой патологии

Примечание:

«Пациенты группы риска» означает количество пациентов группы риска в начале периода. ОР - отношение рисков, ДИ - доверительный интервал.

Результаты, полученные для первичных и вторичных конечных точек, показаны на рисунке 2. Преимущество терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо в отношении основных сердечно-сосудистых событий показано не было (p = 0,172), в связи с чем согласно методике проведения подтверждающих испытаний исследования комбинированной конечной точки почечных исходов и смерти по любой причине не выполняли.

Рисунок 2. Эффект лечения в отношении первичных комбинированных конечных точек и их компонентов, а также вторичных конечных точек и их компонентов

Примечание: комбинированная конечная точка почечных исходов включает: устойчивое подтвержденное снижение рСКФ на ≥ 40% до рСКФ <60 мл/мин/1,73 м², и(или) терминальную стадию почечной недостаточности (диализ ≥ 90 дней или трансплантация почки, устойчивый подтвержденный уровень рСКФ < 15 мл/мин/1,73 м²), и (или) смерть вследствие осложнений со стороны почек или смерть по причине сердечно-сосудистого заболевания.

Значения p являются двусторонними. Значения p для вторичных конечных точек и отдельных компонентов являются номинальными. Время до развития первого явления комбинированной конечной точки анализировали с помощью модели пропорциональных рисков Кокса. Количество первых явлений по отдельным компонентам комбинированной конечной точки является фактическим количеством первых явлений каждого компонента и не суммируется с количеством явлений в комбинированной точке.

ДИ - доверительный интервал.

Нефропатия

Терапия дапаглифлозином приводила к снижению частоты явлений комбинированной конечной точки, включающей подтвержденное устойчивое снижение рСКФ, терминальную стадию почечной недостаточности, смерть вследствие осложнений со стороны почек или смерть по причине сердечно-сосудистого заболевания. Разница между группами была обусловлена снижением числа явлений компонентов комбинированной конечной точки почечных исходов, включающей устойчивое снижение рСКФ, терминальную стадию почечной недостаточности и смерть вследствие осложнений со стороны почек (рисунок 2). Отношение рисков (ОР) по времени до развития нефропатии (устойчивое снижение рСКФ, терминальная стадия почечной недостаточности или смерть вследствие осложнений со стороны почек) составило 0,53 (95 % ДИ: 0,43, 0,66) для дапаглифлозина по сравнению с плацебо.

Также терапия дапаглифлозином снижала риск новых случаев развития стойкой альбуминурии (ОР: 0,79 [95% ДИ: 0,72, 0,87]) и приводила к более выраженной регрессии макроальбуминурии (ОР: 1,82 [95 % ДИ: 1,51, 2,20]) по сравнению с плацебо.

Хроническая сердечная недостаточность

Исследование DAPA-HF: хроническая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ ≤ 40 %)

Исследование дапаглифлозина и предотвращения неблагоприятных исходов при сердечной недостаточности (DAPA-HF) - международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II-IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) со сниженной ФВЛЖ ≤ 40 % - проводили с целью установить эффективность дапаглифлозина по сравнению с плацебо в отношении снижения риска смерти по причине сердечно-сосудистого заболевания и ухудшения течения сердечной недостаточности при добавлении дапаглифлозина к стандартной терапии.

Из 4744 пациентов 2373 пациента были рандомизированы в группу дапаглифлозина в дозе 10 мг, а 2371 пациент - в группу плацебо; медиана наблюдения составила 18 месяцев. Средний возраст пациентов исследуемой популяции составил 66 лет, 77 % пациентов были мужского пола.

Исходно 67,5 % пациентов были отнесены ко II классу по NYHA, 31,6 % - к III классу и 0,9 % - к IV классу. Медиана ФВЛЖ составила 32 %; в 56 % случаев сердечная недостаточность имела ишемическую этиологию, в 36 % - неишемическую этиологию и в 8 % - неизвестную этиологию. В каждой группе лечения 42 % пациентов имели в анамнезе СД 2 типа, еще 3 % пациентов в каждой группе лечения были отнесены к пациентам с СД 2 типа на основании уровня HbAlc ≥ 6,5 %, зарегистрированного как при включении в исследование, так и при рандомизации. Пациенты получали стандартную терапию. 94 % пациентов с СД 2 типа получали терапию ингибиторами АПФ, БРА или ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибитором (11 %), 96 % получали бета-адреноблокаторы, 71 % - блокаторы минералокортикоидных рецепторов, 93 % - диуретики; у 26 % пациентов был имплантированный кардиовертер-дефибриллятор.

В исследование были включены пациенты с рСКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м² на момент включения. Средняя рСКФ составила 66 мл/мин/1,73 м². У 41 % пациентов рСКФ была менее 60 мл/мин/1,73 м², у 15 % пациентов - менее 45 мл/мин/1,73 м².

Смерть по причине сердечно-сосудистого заболевания и ухудшение течения хронической сердечной недостаточности

Дапаглифлозин продемонстрировал превосходство по сравнению с плацебо в предотвращении первичной комбинированной конечной точки, включающей смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, госпитализацию по поводу сердечной недостаточности или экстренное обращение за помощью в связи с ухудшением течения сердечной недостаточности (ОР: 0,74 [95 % ДИ: 0,65, 0,85]; p < 0,0001). Эффект наблюдался в самом начале и сохранялся на протяжении всего исследования (рисунок 3).

Рисунок 3. Время до первого достижения комбинированной конечной точки, включающей смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, госпитализацию по поводу сердечной недостаточности или экстренное обращение за помощью в связи с ухудшением течения сердечной недостаточности

Примечание: экстренное обращение за помощью в связи с ухудшением течения сердечной недостаточности было определено как срочное, внеплановое обследование врачом, например в отделении неотложной помощи, вызванное ухудшением течения сердечной недостаточности, которое требует лечения (помимо только повышения дозы пероральных диуретиков).

«Пациенты группы риска» означает число пациентов группы риска в начале периода.

Все три компонента первичной комбинированной конечной точки по отдельности вносили вклад в эффект лечения (рисунок 4). Зарегистрировано несколько экстренных обращений за помощью в связи с ухудшением течения сердечной недостаточности.

Рисунок 4. Эффект лечения в отношении первичной комбинированной конечной точки, ее компонентов, а также смерти по любой причине

Примечание: экстренное обращение за помощью в связи с ухудшением течения сердечной недостаточности было определено как срочное, внеплановое обследование врачом, например в отделении неотложной помощи, вызванное ухудшением течения сердечной недостаточности, которое требует лечения (помимо только повышения дозы пероральных диуретиков).

Количество первых явлений по отдельным компонентам комбинированной конечной точки является фактическим количеством первых явлений каждого компонента и не суммируется с количеством явлений в комбинированной конечной точке.

Частота возникновения явлений представлена как число участников, у которых было зарегистрировано явление компонентов комбинированной конечной точки, на 100 пациенто-лет последующего наблюдения.

Значения p для отдельных компонентов комбинированной конечной точки и смерти по любой причине являются номинальными.

Применение дапаглифлозина также приводило к снижению общего количества случаев госпитализации по поводу сердечной недостаточности (первичной и повторной) и смерти по причине сердечно-сосудистой патологии: 567 случаев в группе дапаглифлозина по сравнению с 742 случаями в группе плацебо (относительная частота: 0,75 [95 % ДИ: 0,65-0,88]; p = 0,0002).

Преимущество терапии дапаглифлозином наблюдалось у пациентов с сердечной недостаточностью с СД 2 типа и без такового. Применение дапаглифлозина приводило к снижению частоты первичной комбинированной конечной точки, включающей смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, госпитализацию по поводу сердечной недостаточности или экстренное обращение за помощью в связи с ухудшением учения сердечной недостаточности у пациентов с СД 2 типа (ОP: 0,75 ДИ: 0,63, 0,90]) и без такового (ОP: 0,73 [95 % ДИ: 0,60, 0,88]).

Преимущество терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо в отношении первичной конечной точки было сопоставимым в других ключевых подгруппах, включая сопутствующую терапию сердечной недостаточности, функцию почек (рСКФ), возраст, пол и регион.

Исход, сообщаемый пациентами: симптомы хронической сердечной недостаточности

Эффект лечения дапаглифлозином в отношении симптомов сердечной недостаточности оценивали с помощью общего показателя симптомов по Канзасскому опроснику для больных кардиомиопатией (KCCQ-TSS), который позволяет проводить количественную оценку частоты и тяжести симптомов сердечной недостаточности, включая утомляемость, периферические отеки, одышку и ортопноэ. Значения показателя варьируют от 0 до 100, причем более высокий балл соответствует лучшему состоянию здоровья.

Терапия дапаглифлозином приводила к статистически значимому и клинически значимому преимуществу по сравнению с плацебо в отношении симптомов сердечной недостаточности, оцениваемых по изменению KCCQ-TSS через 8 месяцев от исходного уровня (вероятность преимущества: 1,18 [95 % ДИ: 1,11, 1,26]; р < 0,0001). Частота и тяжесть симптомов внесли вклад в результат, полученный по эффективности терапии. Преимущество наблюдалось как в улучшении симптомов сердечной недостаточности, так и в предотвращении ухудшения симптомов сердечной недостаточности.

При анализе данных респондентов доля пациентов с клинически значимым улучшением KCCQ-TSS через 8 месяцев по сравнению с исходным уровнем (которое определялось как 5 и более баллов) была выше в группе лечения дапаглифлозином по сравнению с группой, получавшей плацебо. Доля пациентов с клинически значимым ухудшением (которое определялось как 5 и более баллов) была ниже в группе лечения дапаглифлозином по сравнению с группой, получавшей плацебо. Преимущества терапии дапаглифлозином сохранялись при применении более жестких пороговых значений для больших клинически значимых изменений (таблица 10).

Таблица 10. Количество и доля пациентов с клинически значимым улучшением или ухудшением общего показателя симптомов по Канзасскому опроснику для больных кардиомиопатией (KCCQ-TSS) через 8 месяцев

Примечание:

¹Число пациентов с зарегистрированным значением KCCQ-TSS или пациентов со смертельным исходом до окончания 8 месяцев лечения.

²Число пациентов, у которых наблюдалось улучшение не менее чем на 5, 10 или 15 баллов по сравнению с исходным уровнем. Значения для пациентов со смертельным исходом до окончания указанного периода времени соответствуют отсутствию улучшения.

³При улучшении отношение шансов > 1 означает преимущество терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг.

⁴Число пациентов, у которых наблюдалось ухудшение не менее чем на 5 или 10 баллов по сравнению с исходным уровнем. Значения для пациентов со смертельным исходом до окончания указанного периода времени соответствуют ухудшению.

⁵При ухудшении отношение шансов < 1 означает преимущество терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг.

⁶Значения p являются номинальными.

Нефропатия

Было зарегистрировано несколько явлений компонентов комбинированной конечной точки почечных исходов (подтвержденное устойчивое снижение рСКФ ≥ 50 %, терминальная стадия почечной недостаточности или смерть вследствие осложнений со стороны почек); частота явлений составила 1,2 % в группе, получавшей дапаглифлозин, и 1,6 % в группе, получавшей плацебо.

Исследование DELIVER: хроническая сердечная недостаточность с ФВЛЖ > 40 %

Оценка дапаглифлозина для улучшения качества жизни пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (DELIVER) - международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование у пациентов в возрасте ≥ 40 лет, с хронической сердечной недостаточностью (класс II-IV по NYHA) с ФВЛЖ > 40 % и признаками структурного заболевания сердца, которое провели для определения влияния дапаглифлозина по сравнению с плацебо на частоту случаев смерти по причине сердечно-сосудистой патологии и ухудшение течения сердечной недостаточности.

Из 6263 пациентов 3131 пациент был рандомизирован в группу дапаглифлозина 10 мг, а 3132 пациента - в группу плацебо; медиана продолжительности наблюдения составила 28 месяцев. В исследование включили 654 (10 %) пациента с подострой сердечной недостаточностью (т. е. рандомизированных во время госпитализации по поводу сердечной недостаточности или в течение 30 дней после выписки из стационара). Средний возраст пациентов исследуемой популяции составил 72 года, 56 % пациентов были мужского пола. Исходно 75 % пациентов были отнесены ко II классу по NYHA, 24 % - к III классу и 0,3 % - к IV классу. Медиана ФВЛЖ составила 54 %. У 34 % пациентов ФВЛЖ составила ≤ 49 %, у 36 % - 50-59 % и у 30 % - ≥ 60 %. В каждой группе лечения у 45 % пациентов в анамнезе был СД 2 типа. Базовая терапия включала ингибиторы АПФ/БРА/ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибитор, бета-адреноблокаторы (83 %), диуретики (98 %) и блокаторы минералокортикоидных рецепторов (43 %).

Средняя рСКФ составила 61 мл/мин/1,73 м². У 49 % пациентов рСК составила < 60 мл/мин/1,73 м², у 23 % - < 45 мл/мин/1,73 м² и у 3 % - < 30 мл/мин/1,73 м².

Дапаглифлозин продемонстрировал превосходство по сравнению с плацебо в снижении частоты достижения комбинированной конечной точки, включающей смерть по причине сердечно-сосудистого заболевания, госпитализацию по поводу сердечной недостаточности или экстренное обращение за помощью в связи с ухудшением течения сердечной недостаточности (ОР: 0,82 [95 % ДИ: 0,73, 0,92]; p = 0,0008) (рисунок 5).

Рисунок 5. Время до первого достижения комбинированной конечной точки, включающей смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, госпитализацию по поводу сердечной недостаточности или экстренное обращение за помощью в связи с ухудшением течения сердечной недостаточности

Примечание: экстренное обращение за помощью в связи с ухудшением течения сердечной недостаточности было определено как срочное, внеплановое обследование врачом, например в отделении неотложной помощи, вызванное ухудшением течения сердечной недостаточности, которое требует лечения (помимо только повышения дозы пероральных диуретиков).

«Пациенты группы риска» означает количество пациентов группы риска в начале периода.

На рисунке 6 представлен вклад трех компонентов первичной комбинированной конечной точки в эффект лечения.

Рисунок 6. Эффект лечения в отношении первичной комбинированной конечной точки и ее компонентов

Примечание: экстренное обращение за помощью в связи с ухудшением течения сердечной недостаточности было определено как срочное, внеплановое обследование врачом, например в отделении неотложной помощи, вызванное ухудшением течения сердечной недостаточности, которое требует лечения (помимо только повышения дозы пероральных диуретиков).

Количество первых явлений по отдельным компонентам комбинированной конечной точки является фактическим количеством первых явлений каждого компонента и не суммируется с количеством явлений в комбинированной конечной точке.

Частота возникновения явлений представлена как число участников, у которых было зарегистрировано явление компонентов комбинированной конечной точки, на 100 пациенто-лет последующего наблюдения.

Анализ смерти по причине сердечно-сосудистого заболевания, представленной здесь в качестве компонента первичной конечной точки, также провели при формальном контроле ошибок первого рода, где она выступала в качестве вторичной конечной точки.

Дапаглифлозин продемонстрировал превосходство по сравнению с плацебо в снижении общего числа событий сердечной недостаточности (определяемого как первичная и повторная госпитализация по поводу сердечной недостаточности или экстренные обращения за помощью в связи с ухудшением течения сердечной недостаточности) и смерти по причине сердечно­сосудистого заболевания: 815 случаев в группе, получавшей дапаглифлозин, по сравнению с 1057 случаями в группе, получавшей плацебо (относительная частота: 0,77 [95 % ДИ: 0,67, 0,89]; p = 0,0003).

Преимущество терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо в отношении первичной конечной точки наблюдалось в подгруппах пациентов с ФВЛЖ ≤ 49 %, 50-59 % и ≥ 60 %. Эффект терапии также был сопоставим в других ключевых подгруппах, классифицированных, например, по возрасту, полу, классу NYHA, уровню NT-proBNP, подострого статуса сердечной недостаточности и наличию СД 2 типа.

Исход, сообщаемый пациентами: симптомы хронической сердечной недостаточности

Терапия дапаглифлозином приводила к статистически значимому преимуществу по сравнению с плацебо в отношении симптомов сердечной недостаточности, оцениваемых по изменению через 8 месяцев от исходного уровня KCCQ-TSS (вероятность преимущества: 1,11 [95 % ДИ: 1,03, 1,21]; p = 0,0086). Частота и тяжесть симптомов внесли вклад в результат, полученный по эффективности терапии.

При анализе респондентов доля пациентов со средним (≥ 5 баллов) или сильным (≥ 14 баллов) ухудшением значения KCCQ-TSS через 8 месяцев по сравнению с исходным уровнем была ниже в группе лечения дапаглифлозином: среднее ухудшение наблюдалось у 24,1 % пациентов, принимавших дапаглифлозин, по сравнению с 29,1 % пациентов, принимавших плацебо (отношение шансов: 0,78 [95 % ДИ: 0,64, 0,95]); сильное ухудшение наблюдалось у 13,5 % пациентов, принимавших дапаглифлозин, по сравнению с 18,4 % пациентов, принимавших плацебо (отношение шансов: 0,70 [95 % ДИ: 0,55, 0,88]). Доля пациентов со слабым или средним улучшением (≥ 13 баллов) или сильным улучшением (≥ 17 баллов) не отличалась между группами лечения.

Хроническая сердечная недостаточность в исследованиях DAPA-HF и DELIVER

В анализе объединенных данных исследований DAPA-HF и DELIVER отношение рисков для дапаглифлозина по сравнению с плацебо в отношении комбинированной конечной точки, включающей смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, госпитализацию по поводу сердечной недостаточности или экстренное обращение за помощью в связи с ухудшением течения сердечной недостаточности, составило 0,78 (95 % ДИ: 0,72, 0,85), p < 0,0001. Эффект лечения был сопоставим для всего диапазона значений ФВЛЖ без ослабления эффекта в зависимости от значения ФВЛЖ.

На основании анализа объединенных данных исследований DAPA-HF и DELIVER по заранее предусмотренным переменным на уровне пациентов применение дапаглифлозина приводило к снижению риска смерти по причине сердечно-сосудистой патологии по сравнению с плацебо (ОР: 0,85 [95 % ДИ: 0,75, 0,96], p = 0,0115). Положительный эффект лечения был продемонстрирован в обоих исследованиях.

Хроническая болезнь почек

Исследование по оценке влияния дапаглифлозина на почечные исходы и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с хронической болезнью почек (DAPA-CKD) - международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование у пациентов с хронической болезнью почек с рСКФ ≥ 25 и ≤ 75 мл/мин/1,73 м² и альбуминурией ([А/Кр мочи] ≥ 200 и ≤ 5000 мг/г) - проводили для определения влияния, которое оказывает дапаглифлозин по сравнению с плацебо при добавлении к стандартной базовой терапии на частоту достижения комбинированной конечной точки, включающей устойчивое снижение рСКФ на ≥ 50 %, терминальную стадию почечной недостаточности (определяемую как стойкое значение рСКФ < 15 мл/мин/1,73 м², долгосрочное лечение диализом или трансплантация почки), смерть по причине сердечно-сосудистого заболевания или смерть вследствие осложнений со стороны почек.

Из 4304 пациентов 2152 пациента были рандомизированы в группу дапаглифлозина 10 мг, а 2152 пациента - в группу плацебо; медиана периода наблюдения составила 28,5 месяца. Лечение продолжали, если во время исследования значение рСКФ снижалось до уровня ниже 25 мл/мин/1,73 м², и могли продолжать в случаях, когда был необходим диализ.

Средний возраст пациентов исследуемой популяции составил 61,8 года, 66,9 % пациентов были мужского пола. Исходно среднее значение рСКФ составило 43,1 мл/мин/1,73 м², а медиана А/Кр мочи - 949,3 мг/г. У 44,1 % пациентов значение рСКФ составляло от 30 до < 45 мл/мин/1,73 м², у 14,5 % пациентов - < 30 мл/мин/1,73 м². У 67,5 % пациентов был СД 2 типа. Пациенты получали стандартную терапию; 97,0 % пациентов получали ингибиторы АПФ или БРА.

На основании рекомендации независимого комитета по мониторингу данных исследование завершили досрочно по причине выявления эффективности лечения, установленной до проведения запланированного анализа. Дапаглифлозин продемонстрировал превосходство по сравнению с плацебо в предотвращении первичной комбинированной конечной точки, включающей устойчивое снижение рСКФ на > 50 %, терминальную стадию почечной недостаточности, смерть по причине сердечно-сосудистого заболевания или смерть вследствие осложнений со стороны почек. На основании графика, построенного с помощью метода Каплана - Мейера для времени до первого достижения комбинированной конечной точки, эффект терапии был продемонстрирован начиная с 4 месяцев лечения и сохранялся до конца исследования (рисунок 7).

Рисунок 7. Время до первого достижения комбинированной конечной точки, включающей устойчивое снижение рСКФ на ≥ 50 %, терминальную стадию почечной недостаточности, смерть по причине сердечно-сосудистого заболевания или смерть вследствие осложнений со стороны почек

Примечание: «пациенты группы риска» означает количество пациентов группы риска в начале периода.

Все четыре компонента первичной комбинированной конечной точки по отдельности вносили вклад в эффект лечения. Терапия дапаглифлозином также приводила к снижению частоты явлений комбинированной конечной точки, включающей устойчивое снижение рСКФ на ≥ 50 %, терминальную стадию почечной недостаточности, смерть вследствие осложнений со стороны почек, а также частоты явлений комбинированной конечной точки, включающей смерть по причине сердечно-сосудистого заболевания и госпитализацию по поводу сердечной недостаточности. Лечение дапаглифлозином привело к улучшению общей выживаемости у пациентов с хронической болезнью почек и статистически значимому снижению смерти по любой причине (рисунок 8).

Рисунок 8. Эффект лечения в отношении первичной и вторичных комбинированных конечных точек, их отдельных компонентов, а также смерти по любой причине

Примечание: количество первых явлений по отдельным компонентам комбинированной конечной точки является фактическим количеством первых явлений каждого компонента и не суммируется с количеством явлений в комбинированной конечной точке.

Частота возникновения явлений представлена как число участников, у которых было зарегистрировано явление компонентов комбинированной конечной точки, на 100 пациенто-лет последующего наблюдения.

Оценки отношения рисков не представлены для подгрупп с общим числом явлений, составляющим менее 15 в обеих группах исследования.

Преимущество терапии дапаглифлозином было сопоставимым у пациентов с хронической болезнью почек с СД 2 типа и без такового. Применение дапаглифлозина приводило к снижению частоты достижения первичной комбинированной конечной точки, включающей устойчивое снижение рСКФ на ≥ 50 %, терминальную стадию почечной недостаточности, смерть по причине сердечно-сосудистой патологии или смерть вследствие осложнений со стороны почек: отношение рисков - 0,64 (95 % ДИ: 0,52, 0,79) для пациентов с СД 2 типа и 0,50 (95 % ДИ: 0,35, 0,72) для больных без СД 2 типа. Преимущество терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо в отношении первичной конечной точки было сопоставимым в других ключевых подгруппах, включая рСКФ, возраст, пол и регион.

Дети

СД 2 типа

В клиническом исследовании у детей и подростков в возрасте от 10 до 24 лет с СД 2 типа 39 пациентов были рандомизированы в группу дапаглифлозина в дозе 10 мг, а 33 пациента - в группу плацебо в качестве комбинированной терапии с метформином, инсулином или с комбинацией метформина и инсулина. На момент рандомизации 74 % пациентов были младше 18 лет. Скорректированное среднее изменение уровня HbAlc от исходного уровня до 24-й недели при применении дапаглифлозина по сравнению с плацебо составило -0,75 % (95 % ДИ: -1,65, 0,15). В возрастной группе младше 18 лет скорректированное среднее изменение уровня HbA1c при применении дапаглифлозина по сравнению с плацебо составило -0,59 % (95 % ДИ: -1,66, 0,48). В возрастной группе от 18 лет и старше среднее изменение уровня HbA1c относительно исходного уровня составило -1,52 % в группе, получавшей дапаглифлозин (n = 9), и 0,17 % в группе, получавшей плацебо (n = 6). Эффективность и безопасность были аналогичны соответствующим показателям, наблюдаемым у взрослых пациентов, получающих дапаглифлозин. Дальнейшее подтверждение безопасности и переносимости было получено в дополнительном периоде исследования, предназначенном для оценки безопасности, продолжительностью 28 недель (см. раздел 4.2).

Абсорбция

После приема внутрь дапаглифлозин быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация дапаглифлозина в плазме крови (Cmax) обычно достигается в течение 2 часов после приема натощак. Средние геометрические значения Cmax и AUC для дапаглифлозина в равновесном состоянии после приема дапаглифлозина в дозе 10 мг один раз в сутки составляли 158 нг/мл и 628 нгч/мл соответственно. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина при приеме внутрь в дозе 10 мг составляет 78 %. Прием пищи с высоким содержанием жиров снижал Cmax дапаглифлозина на 50 %, удлинял Tmax (время достижения максимальной концентрации в плазме) примерно на 1 час, но не влиял на AUC по сравнению с приемом натощак. Эти изменения не являются клинически значимыми. Препарат ДАПАГЛИФЛОЗИН может приниматься как во время приема пищи, так и вне его.

Распределение

Дапаглифлозин примерно на 91 % связывается с белками. У пациентов с различными заболеваниями, например с нарушением функции почек или печени, этот показатель не изменялся. Средний объем распределения дапаглифлозина в равновесном состоянии составил 118 л.

Биотрансформация

Дапаглифлозин метаболизируется с образованием главным образом неактивного метаболита дапаглифлозин-3-О-глюкуронида.

Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид и другие метаболиты не оказывают гипогликемического действия. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид формируется под действием фермента уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1A9 (UGT1A9), присутствующего в печени и почках, изоферменты СYР вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Элиминация

Средний период полувыведения из плазмы крови (T1/2) у здоровых добровольцев составлял 12,9 часа после однократного приема дапаглифлозина внутрь в дозе 10 мг. Средний общий системный клиренс дапаглифлозина при внутривенном введении составлял 207 мл/мин.

Дапаглифлозин и его метаболиты выводятся преимущественно почками, и только менее 2% выводится в неизмененном виде. После приема 50 мг ¹⁴С-дапаглифлозина было обнаружено 96 % радиоактивности - 75 % в моче и 21 % в фекалиях. Примерно 15 % радиоактивности, обнаруженной в фекалиях, приходилось на неизмененный дапаглифлозин.

Линейность

Экспозиция дапаглифлозина увеличивалась пропорционально увеличению дозы в диапазоне от 0,1 до 500 мг, а фармакокинетические свойства дапаглифлозина не изменялись с течением времени при многократном ежедневном приеме в течение до 24 недель.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая зависимость

Почечная недостаточность

В равновесном состоянии (прием дапаглифлозина в дозе 20 мг в течение 7 дней) системная экспозиция дапаглифлозина у пациентов с СД 2 типа и нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени (определяемой по клиренсу йогексола) была на 32 %, 60 % и 87 % выше, чем у пациентов с СД 2 типа и нормальной функцией почек соответственно. Количество глюкозы, выводимой почками в течение суток при приеме дапаглифлозина в равновесном состоянии, зависело от состояния функции почек. У пациентов с СД 2 типа и нормальной функцией почек, а также с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени в сутки выводилось 85, 52, 18 и 11 г глюкозы соответственно. Неизвестно, оказывает ли гемодиализ влияние на экспозицию дапаглифлозина. Влияние снижения функции почек на системную экспозицию препарата оценивали на популяционной фармакокинетической модели. Спрогнозированная моделью AUC она была выше у пациентов с хронической болезнью почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек и существенно не различалась у пациентов с хронической болезнью почек с СД 2 типа или без него, что согласуется с ранее полученными данными.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (классы А и В по Чайлду-Пью) средние значения Cmax и AUC дапаглифлозина были соответственно на 12 % и 36 % выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Данные различия не являются клинически значимыми, поэтому корректировки дозы дапаглифлозина при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести не требуется (см. раздел 4.2). У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по Чайлду-Пью) средние значения Cmax и AUC дапаглифлозина были на 40 % и 67 % соответственно выше по сравнению со здоровыми добровольцами.

Лица пожилого возраста (≥65 лет)

Не отмечалось клинически значимого увеличения экспозиции у пациентов в возрасте до 70 лет (если не учитывать другие факторы, помимо возраста). Тем не менее можно ожидать увеличения экспозиции за счет снижения функции почек, связанного с возрастом. Данные об экспозиции у пациентов в возрасте старше 70 лет недостаточны.

Пол

У женщин среднее значение AUC в равновесном состоянии на 22 % превышает аналогичный показатель у мужчин.

Расовая принадлежность

Клинически значимых различий системной экспозиции у представителей европеоидной, негроидной и монголоидной рас не выявлено.

Масса тела

Отмечены более низкие значения экспозиции при повышенной массе тела. Поэтому пациентов с низкой массой тела может отмечаться некоторое повышение экспозиции, а у пациентов с повышенной массой тела - снижение экспозиции дапаглифлозина. Однако данные различия не являются клинически значимыми.

Дети

Фармакокинетика и фармакодинамика (глюкозурия) при применении у детей с СД 2 типа в возрасте от 10 до 17 лет были аналогичны соответствующим показателям, наблюдаемым у взрослых пациентов с СД 2 типа.

Препарат ДАПАГЛИФЛОЗИН показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет для лечения:

- сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа) в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля:

• в качестве монотерапии, когда применение метформина невозможно ввиду непереносимости;
• в комбинированной терапии с метформином, производными сульфонилмочевины (в том числе в комбинации с метформином), тиазолидиндионами, ингибиторами дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) (в том числе в комбинации с метформином); агонистом рецепторов глюкагоноподобного полипептида-1 (ГПП-1) (эксенатидом пролонгированного действия) в комбинации с метформином; препаратами инсулина (в том числе в комбинации с одним или двумя гипогликемическими препаратами для перорального применения) при отсутствии адекватного г;икемиче:когс контроля для данной терапии;
• в стартовой комбинированной терапии с метформином, при целесообразности данной терапии;

- СД 2 типа у пациентов с установленным диагнозом сердечно-сосудистого заболевания или двумя и более факторами сердечно-сосудистого риска* для снижения риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности;

* Возраст у мужчин ≥ 55 лет или ≥ 60 лет у женщин и наличие не менее одного фактора риска: дислипидемия, артериальная гипертензия, курение.

• симптоматической хронической сердечной недостаточности (ХСН);
• хронической болезни почек (ХБП) с риском ее прогрессирования для уменьшения риска устойчивого снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ), наступления терминальной стадии хронической почечной недостаточности, смерти от сердечно-сосудистого заболевания и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

Гиперчувствительность к дапаглифлозину и/или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

Беременность

Отсутствуют данные о применении дапаглифлозина у беременных женщин. В доклинических исследованиях на крысах была выявлена токсичность для развивающейся почки в период времени, соответствующий второму и третьему триместрам беременности человека (см. раздел 5.3). Поэтому применение дапаглифлозина не рекомендуется во втором и третьем триместре беременности.

При подтверждении беременности лечение дапаглифлозином следует прекратить.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли дапаглифлозин и/или его неактивные метаболиты в грудное молоко.

Доступные фармакодинамические/токсикологические исследования на животных показали, что дапаглифлозин / его метаболиты выделяются в молоко, а также имеют фармакологически опосредованные эффекты у вскармливаемого потомства (см. раздел 5.3), в связи с чем риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен.

Дапаглифлозин не следует применять в период грудного вскармливания.

Влияние дапаглифлозина на фертильность у человека не изучалось. У самцов и самок крыс дапаглифлозин не оказывал влияния на фертильность.

Перед началом терапии препаратом ДАПАГЛИФЛОЗИН следует оценить состояние водно-­солевого обмена и при необходимости восполнить объем циркулирующей крови (ОЦК).

Режим дозирования

Взрослые

СД 2 типа

Монотерапия: рекомендуемая доза препарата ДАПАГЛИФЛОЗИН составляет 10 мг 1 раз в сутки.

Комбинированная терапия: рекомендуемая доза препарата ДАПАГЛИФЛОЗИН составляет 10 мг 1 раз в сутки в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины (в том числе в комбинации с метформином), тиазолидиндионами, ингибиторами ДПП-4 (в том числе в комбинации с метформином); агонистом рецепторов ГПП-1 (эксенатидом пролонгированного действия) в комбинации с метформином; препаратами инсулина (в том числе в комбинации с одним или двумя гипогликемическими препаратами для перорального применения).

С целью снижения риска гипогликемии при совместном назначении препарата ДАПАГЛИФЛОЗИН с препаратами инсулина или препаратами, повышающими секрецию инсулина (например, с производным сульфонилмочевины), может потребоваться снижение дозы препаратов инсулина или препаратов, повышающих секрецию инсулина.

Стартовая комбинированная терапия с метформином: рекомендуемая доза препарата ДАПАГЛИФЛОЗИН составляет 10 мг 1 раз в сутки, доза метформина - 500 мг 1 раз в сутки. В случае неадекватного гликемического контроля дозу метформина следует увеличить.

СД 2 типа у взрослых пациентов с установленным диагнозом сердечно-сосудистого заболевания или двумя и более факторами сердечно-сосудистого риска для снижения риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности: рекомендуемая доза препарата ДАПАГЛИФЛОЗИН составляет 10 мг 1 раз в сутки.

ХСН

Рекомендуемая доза препарата ДАПАГЛИФЛОЗИН составляет 10 мг 1 раз в сутки.

ХБП

Рекомендуемая доза препарата ДАПАГЛИФЛОЗИН составляет 10 мг 1 раз в сутки.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы дапаглифлозина не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекции дозы в зависимости от функции почек не требуется.

Из-за ограниченного опыта применения не рекомендуется начинать лечение препаратом у пациентов с рСКФ < 25 мл/мин.

Гипогликемическое действие дапаглифлозина у пациентов с СД 2 типа зависит от функции почек, и снижается у пациентов с рСКФ менее 45 мл/мин/1,73м², и, вероятно, отсутствует у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

В том случае, если необходим дальнейший контроль гликемии у пациентов с СД 2 типа при падении рСКФ ниже 45 мл/мин, необходимо назначить дополнительную гипогликемическую терапию (см. разделы 4.4, 4.8, 5.1 и 5.2).

Таблица 1. Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от показателей рСКФ

Пациенты с печеночной недостаточностью

При печеночной недостаточности легкой или средней степени тяжести нет необходимости корректировать дозу препарата. Пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени рекомендуется начальная доза препарата 5 мг. При хорошей переносимости доза может быть увеличена до 10 мг (см. разделы 5.2 и 4.4).

Дети

Безопасность и эффективность препарата ДАПАГЛИФЛОЗИН у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Внутрь, независимо от приема пищи, не разжевывая.

Резюме профиля безопасности

СД 2 типа

В клинических исследованиях более 15000 пациентов с СД 2 типа получали терапию дапаглифлозином.

Первичная оценка безопасности и переносимости была проведена в предварительно заданном объединенном анализе 13 краткосрочных (до 24 недель) плацебо-контролируемых исследований с участием 2360 пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, и 2295 пациентов, получавших плацебо.

В исследовании сердечно-сосудистых исходов дапаглифлозина при СД 2 типа (исследование DECLARE, см. раздел 5.1) 8574 пациента получали дапаглифлозин в дозе 10 мг и 8569 пациентов получали плацебо при средней продолжительности терапии 48 месяцев. В целом средняя экспозиция дапаглифлозина составила 30623 пациенто-года.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, отмеченными в клинических исследованиях, были генитальные инфекции.