Дапаглифлозин (Dapagliflozin)

Дапаглифлозин — мощный (константа ингибирования Ki = 0,55 нМ), селективный и обратимый ингибитор SGLT2. SGLT2 селективно экспрессируется в почках и является основным транспортёром, ответственным за реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата. Дапаглифлозин проявляет более чем в 1400 раз большую селективность к SGLT2, чем к SGLT1 — основному транспортёру в кишечнике, отвечающему за всасывание глюкозы. Дапаглифлозин не оказывает воздействия на другие переносчики глюкозы, осуществляющие транспорт глюкозы к периферическим тканям.

Ингибирование SGLT2 дапаглифлозином вызывает снижение реабсорбции глюкозы из клубочкового фильтрата в проксимальных почечных канальцах с сопутствующим снижением реабсорбции натрия, приводя к выведению глюкозы почками и осмотическому диурезу. Таким образом, дапаглифлозин увеличивает доставку натрия к дистальным канальцам, что усиливает канальцево-клубочковую обратную связь и снижает внутриклубочковое давление. Это в сочетании с осмотическим диурезом приводит к уменьшению перегрузки объёмом, снижению артериального давления и уменьшению преднагрузки и постнагрузки, что может оказывать благоприятное влияние на ремоделирование сердца и диастолическую функцию, а также сохранять функцию почек.

Дапаглифлозин снижает концентрацию глюкозы плазмы крови натощак и после приёма пищи за счёт уменьшения реабсорбции глюкозы в почечных канальцах, способствуя выведению глюкозы почками. Выведение глюкозы (глюкозурический эффект) наблюдается уже после приёма первой дозы препарата, сохраняется в течение последующих 24 часов и продолжается на протяжении всей терапии. Количество глюкозы, выводимой почками за счёт этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и от СКФ. Таким образом, у пациентов с нормальной концентрацией глюкозы в крови на фоне применения дапаглифлозина отмечается низкая склонность к развитию гипогликемии. Дапаглифлозин не нарушает нормальную продукцию эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию.

Действие дапаглифлозина не зависит от секреции инсулина и чувствительности к инсулину. В клинических исследованиях дапаглифлозина отмечалось улучшение функции бета-клеток (тест HOMA).

Фармакодинамические эффекты

После приёма дапаглифлозина здоровыми добровольцами и пациентами с СД 2 типа наблюдалось увеличение количества выводимой почками глюкозы. При приёме дапаглифлозина в дозе 10 мг/сут в течение 12 недель пациентами с СД 2 типа примерно 70 г глюкозы в сутки выделялось почками (что соответствует 280 ккал/сут). У пациентов с СД 2 типа, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут длительно (до 2 лет), выведение глюкозы поддерживалось на протяжении всего курса терапии.

Выведение глюкозы почками при применении дапаглифлозина также приводит к осмотическому диурезу и увеличению объёма мочи у пациентов с СД 2 типа. Увеличение объёма мочи у пациентов с СД 2 типа, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут, сохранялось в течение 12 недель и составляло примерно 375 мл/сут. Увеличение объёма мочи сопровождалось небольшим и транзиторным повышением выведения натрия почками, что не приводило к изменению концентрации натрия в сыворотке крови.

Кроме того, отмечалось кратковременное (в течение 3–7 дней) увеличение экскреции мочевой кислоты с мочой, сопровождавшееся устойчивым снижением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Через 24 недели снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке варьировало от –48,3 до –18,3 мкмоль/л (от –0,87 до –0,33 мг/дл).

В клинических исследованиях DAPA-HF, DELIVER и DAPA-CKD было показано, что благоприятное влияние дапаглифлозина на сердце и почки зависит не только от снижения концентрации глюкозы в крови и наблюдается не только у пациентов с СД 2 типа. Другие эффекты включают повышение гематокрита и снижение массы тела.

Клиническая эффективность

Сахарный диабет 2 типа. Для оценки эффективности контроля гликемии и безопасности дапаглифлозина проведено 14 двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследований с участием 7056 взрослых пациентов с СД 2 типа (4737 получали дапаглифлозин). В исследовании сердечно-сосудистых исходов DECLARE (17 160 пациентов с СД 2 типа, средняя продолжительность терапии 48 месяцев) дапаглифлозин 10 мг значимо снижал частоту госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению с плацебо.

Хроническая сердечная недостаточность. В исследованиях DAPA-HF (пациенты с ХСН со сниженной ФВ, рСКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м²) и DELIVER (пациенты с ФВ ЛЖ > 40%, рСКФ ≥ 25 мл/мин/1,73 м²) дапаглифлозин 10 мг продемонстрировал достоверное снижение комбинированных конечных точек (ухудшение ХСН и сердечно-сосудистая смерть) у пациентов с СД 2 типа и без него.

Хроническая болезнь почек. В исследовании DAPA-CKD (пациенты с рСКФ 25–75 мл/мин/1,73 м² и альбуминурией ≥ 200 мг/г, с СД 2 типа и без него) дапаглифлозин 10 мг достоверно снижал риск устойчивого снижения рСКФ, достижения терминальной стадии ХПН, смерти от сердечно-сосудистых причин и госпитализации по поводу ХСН.

Всасывание

После приёма внутрь дапаглифлозин быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) обычно достигается в течение 2 часов после приёма натощак. Средние геометрические значения Cmax и AUC для дапаглифлозина в равновесном состоянии после приёма 10 мг 1 раз в сутки составляли 158 нг/мл и 628 нг·ч/мл соответственно. Абсолютная биодоступность при приёме внутрь в дозе 10 мг составляет 78%. Приём пищи с высоким содержанием жиров снижал Cmax дапаглифлозина на 50% и удлинял Tmax примерно на 1 час, но не влиял на AUC по сравнению с приёмом натощак. Эти изменения не являются клинически значимыми. Дапаглифлозин может приниматься как во время приёма пищи, так и вне его.

Распределение

Дапаглифлозин примерно на 91% связывается с белками плазмы крови. У пациентов с различными заболеваниями (нарушением функции почек или печени) этот показатель не изменялся. Средний объём распределения в равновесном состоянии составил 118 л.

Биотрансформация

Дапаглифлозин метаболизируется с образованием главным образом неактивного метаболита дапаглифлозин-3-О-глюкуронида. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид и другие метаболиты не оказывают гипогликемического действия. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид формируется под действием фермента уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1A9 (UGT1A9), присутствующего в печени и почках. Изоферменты цитохрома CYP вовлечены в метаболизм в меньшей степени. В исследованиях in vitro дапаглифлозин не ингибировал и не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4.

Выведение

Средний период полувыведения (T½) у здоровых добровольцев составлял 12,9 часа после однократного приёма внутрь 10 мг. Средний общий системный клиренс при внутривенном введении составлял 207 мл/мин. Дапаглифлозин и его метаболиты выводятся преимущественно почками; менее 2% выводится в неизменённом виде. После приёма 50 мг ¹⁴C-дапаглифлозина обнаружено 96% радиоактивности: 75% в моче и 21% в фекалиях. Примерно 15% радиоактивности в фекалиях приходилось на неизменённый дапаглифлозин.

Особые популяции

Почечная недостаточность: у пациентов с СД 2 типа при нарушении функции почек лёгкой, средней и тяжёлой степени системная экспозиция дапаглифлозина была на 32%, 60% и 87% выше, чем при нормальной функции почек. Количество глюкозы, выводимой почками в сутки при лёгком, среднем и тяжёлом нарушении функции почек, составляло 52, 18 и 11 г соответственно (при норме — 85 г). Влияние гемодиализа на экспозицию дапаглифлозина не изучено.

Печёночная недостаточность: у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой и средней степени (классы А и В по Чайлд-Пью) значения Cmax и AUC были на 12% и 36% выше по сравнению со здоровыми добровольцами — различия клинически незначимы. У пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс С) Cmax и AUC были выше на 40% и 67% соответственно.

Пожилые пациенты (≥ 65 лет): клинически значимого увеличения экспозиции у пациентов до 70 лет не отмечалось; данные об экспозиции у пациентов старше 70 лет недостаточны.

Пол: у женщин среднее значение AUC в равновесном состоянии на 22% превышает показатель у мужчин.

Масса тела: более низкие значения экспозиции при повышенной массе тела; данные различия клинически незначимы.

Дети: фармакокинетика и фармакодинамика (глюкозурия) при применении у детей с СД 2 типа в возрасте от 10 до 17 лет аналогичны показателям у взрослых.

Экспозиция дапаглифлозина увеличивалась пропорционально росту дозы в диапазоне 0,1–500 мг; фармакокинетические свойства не изменялись при многократном ежедневном приёме в течение до 24 недель.

– Гиперчувствительность или наличие в анамнезе ангионевротического отёка к дапаглифлозину

– Сахарный диабет 1-го типа.

– Диабетический кетоацидоз.

– Нарушение функции почек при расчётной СКФ < 25 мл/мин/1,73 м² (для начала терапии).

– Терминальная стадия хронической почечной недостаточности, требующая проведения диализа.

– Беременность и период грудного вскармливания.

– Риск снижения объёма циркулирующей крови (ОЦК) и артериальной гипотензии: пациенты, получающие гипотензивную терапию, с эпизодами гипотензии в анамнезе, пожилые пациенты.

– Нарушение функции почек: рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м² (снижение гипогликемического эффекта); рСКФ < 25–45 мл/мин (применение не рекомендуется для улучшения гликемического контроля при СД 2 типа, однако лечение может продолжаться для снижения кардиоренальных рисков).

– Нарушение функции печени тяжёлой степени (класс С по Чайлд-Пью): начальная доза 5 мг, возможна коррекция до 10 мг при хорошей переносимости.

– Риск диабетического кетоацидоза: пациенты с низким резервом функции бета-клеток, с ограничением приёма пищи, тяжёлым обезвоживанием, сниженными дозами инсулина, при острых заболеваниях или хирургических вмешательствах, при злоупотреблении алкоголем.

– Пациенты с хронической сердечной недостаточностью IV функционального класса по NYHA (ограниченный опыт применения).

– Инфильтративная кардиомиопатия (применение не изучалось).

– Хроническая болезнь почек без СД 2 типа и альбуминурии (ограниченный опыт применения).

– Интеркуррентные состояния, которые могут приводить к снижению ОЦК (желудочно-кишечные заболевания) — временное прекращение лечения.

– Пиелонефрит и уросепсис — рассмотреть возможность приостановки терапии.

– Пациенты с СД 2 типа (риск ампутации нижних конечностей — рекомендуется профилактический уход за стопами).

Беременность. Отсутствуют данные о применении дапаглифлозина у беременных женщин. В доклинических исследованиях на крысах была выявлена токсичность для развивающейся почки в период времени, соответствующий второму и третьему триместрам беременности человека. Поэтому применение дапаглифлозина не рекомендуется во втором и третьем триместре беременности. При подтверждении беременности лечение дапаглифлозином следует прекратить.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли дапаглифлозин и/или его неактивные метаболиты в грудное молоко. Доступные фармакодинамические/токсикологические исследования на животных показали, что дапаглифлозин/его метаболиты выделяются в молоко, а также имеют фармакологически опосредованные эффекты у вскармливаемого потомства. В связи с чем риск для новорождённых/младенцев не может быть исключён. Дапаглифлозин не следует применять в период грудного вскармливания.

Влияние дапаглифлозина на фертильность у человека не изучалось. В доклинических исследованиях у самцов и самок крыс дапаглифлозин не оказывал влияния на фертильность.

Перед началом терапии следует оценить состояние водно-солевого обмена и при необходимости восполнить ОЦК. Таблетки принимают внутрь, проглатывая целиком, независимо от приёма пищи.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг (взрослые ≥ 18 лет — сахарный диабет 2 типа)

Монотерапия: 10 мг 1 раз в сутки.

Комбинированная терапия (с метформином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионами, ингибиторами ДПП-4, агонистом рецепторов ГПП-1 эксенатидом пролонгированного действия, препаратами инсулина): 10 мг 1 раз в сутки. С целью снижения риска гипогликемии при комбинации с инсулином или стимуляторами секреции инсулина может потребоваться снижение их дозы.

Стартовая комбинированная терапия с метформином: дапаглифлозин 10 мг 1 раз в сутки + метформин 500 мг 1 раз в сутки. При неадекватном гликемическом контроле дозу метформина увеличить.

СД 2 типа + сердечно-сосудистое заболевание / ≥ 2 факторов риска (снижение риска госпитализации по поводу ХСН): 10 мг 1 раз в сутки.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг (взрослые — хроническая сердечная недостаточность)

10 мг 1 раз в сутки.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг (взрослые — хроническая болезнь почек)

10 мг 1 раз в сутки.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты: коррекция дозы в зависимости от возраста не рекомендуется.

Нарушение функции почек: коррекции дозы в зависимости от функции почек не требуется. Не рекомендуется начинать лечение при рСКФ < 25 мл/мин. Гипогликемическое действие снижается при рСКФ < 45 мл/мин/1,73 м² и, вероятно, отсутствует при тяжёлой почечной недостаточности. Таблица рекомендаций по дозированию в зависимости от рСКФ:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг (взрослые — нарушение функции печени тяжёлой степени)

Начальная доза 5 мг 1 раз в сутки. При хорошей переносимости доза может быть увеличена до 10 мг.

Нарушение функции печени лёгкой и средней степени: коррекции дозы не требуется.

Дети: невозможно дать рекомендации по режиму дозирования; имеющиеся клинические данные ограничены.

Очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000.

Симптомы. Дапаглифлозин безопасен и хорошо переносится здоровыми добровольцами при однократном приёме в дозах до 500 мг (в 50 раз выше рекомендуемой дозы). Глюкоза определялась в моче после приёма (как минимум в течение 5 дней после дозы 500 мг); при этом не выявлены случаи обезвоживания, гипотонии, электролитного дисбаланса, клинически значимого влияния на интервал QTc. Частота развития гипогликемии была сопоставима с таковой при приёме плацебо. В клинических исследованиях при приёме в дозах до 100 мг (в 10 раз выше максимальной рекомендуемой дозы) в течение 2 недель не выявлено клинически значимых, дозозависимых изменений лабораторных показателей, включая концентрацию электролитов и биомаркеры функции почек.

Лечение. В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию с учётом состояния пациента. Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.

Диуретики (тиазидные и «петлевые»)

Дапаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и «петлевых» диуретиков и повышать риск развития обезвоживания и артериальной гипотензии. Рекомендация: соблюдать осторожность при совместном применении; контролировать состояние водно-электролитного баланса и артериальное давление.

Инсулин (препараты инсулина)

На фоне совместного применения дапаглифлозина с инсулином может возникать гипогликемия. Рекомендация: может потребоваться снижение дозы инсулина для снижения риска гипогликемии.

Производные сульфонилмочевины

На фоне совместного применения дапаглифлозина с производными сульфонилмочевины (стимуляторами секреции инсулина) может возникать гипогликемия. Рекомендация: может потребоваться снижение дозы производного сульфонилмочевины для снижения риска гипогликемии.

Рифампицин и другие индукторы транспортёров/ферментов

После совместного применения с рифампицином отмечено снижение AUC дапаглифлозина на 22% без клинически значимого влияния на суточное выведение глюкозы почками. Клинически значимого влияния при применении с другими индукторами (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) не ожидается. Рекомендация: коррекция дозы дапаглифлозина не рекомендуется.

Ингибиторы UGT1A9 (мефенамовая кислота и аналоги)

После совместного применения с мефенамовой кислотой отмечено увеличение AUC дапаглифлозина на 55% без клинически значимого влияния на суточное выведение глюкозы почками. Рекомендация: коррекция дозы дапаглифлозина не рекомендуется.

Препараты лития

Одновременное применение может привести к снижению концентрации лития в сыворотке из-за возможного усиления выведения лития с мочой. Рекомендация: может потребоваться коррекция дозы препарата лития; контролировать концентрацию лития в сыворотке.

Симвастатин (субстрат CYP3A4)

Применение однократной дозы дапаглифлозина 20 мг приводило к повышению AUC симвастатина на 19% и AUC симвастатиновой кислоты на 31%. Повышение экспозиции не считается клинически значимым. Рекомендация: коррекция доз не требуется.

Нарушение функции почек. Эффективность дапаглифлозина в отношении гликемического контроля зависит от функции почек и снижается при рСКФ < 45 мл/мин/1,73 м² и, вероятно, отсутствует при тяжёлой почечной недостаточности. Из-за ограниченного опыта не рекомендуется начинать лечение при рСКФ < 25 мл/мин. В одном исследовании у пациентов с нарушением функции почек средней степени нежелательные реакции в виде повышения концентрации креатинина, фосфора, паратиреоидного гормона и артериальной гипотензии отмечались чаще, чем в группе плацебо.

Нарушение функции печени. У пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью экспозиция дапаглифлозина увеличена; рекомендуется начальная доза 5 мг.

Риск снижения ОЦК и артериальная гипотензия. Дапаглифлозин усиливает диурез, что может приводить к небольшому снижению АД. Диуретический эффект может быть более выражен при высокой гипергликемии. В случае интеркуррентных состояний, которые могут привести к снижению ОЦК, рекомендуется тщательный мониторинг ОЦК. Временное прекращение лечения рекомендуется при развитии гиповолемии.

Диабетический кетоацидоз. Сообщалось о редких случаях ДКА, включая угрожающие жизни и летальные случаи, у пациентов, получавших ингибиторы SGLT2, в том числе дапаглифлозин. В ряде случаев клиническая картина была нетипичной — с умеренным (< 14 ммоль/л) повышением глюкозы в крови. При появлении симптомов (тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, жажда, затруднённое дыхание, спутанность сознания, утомляемость, сонливость) следует немедленно обследовать пациента на наличие кетоацидоза независимо от уровня глюкозы. При подозрении или диагнозе ДКА лечение дапаглифлозином прекратить немедленно. Лечение следует приостановить при госпитализации в связи с обширными хирургическими вмешательствами или острыми серьёзными заболеваниями; рекомендуется контролировать содержание кетоновых тел (предпочтительно в крови). У пациентов с перенесённым ДКА на фоне ингибитора SGLT2 не рекомендуется возобновление терапии, если не выявлен и не устранён другой явный провоцирующий фактор.

Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье). Сообщалось о пострегистрационных случаях. При появлении боли, болезненности при прикосновении, эритемы или отёка в области гениталий/промежности в сочетании с лихорадкой и недомоганием применение препарата следует прекратить и незамедлительно начать лечение (антибиотики, хирургическая обработка).

Инфекции мочевыводящих путей. Экскреция глюкозы с мочой повышает риск инфекций МВП. При лечении пиелонефрита или уросепсиса рассмотреть возможность приостановки терапии дапаглифлозином.

Пожилые пациенты (≥ 65 лет). Повышен риск снижения ОЦК; нередко получают диуретики. Могут иметь нарушение функции почек и/или получать антигипертензивные препараты (иАПФ, БРА). Применимы те же рекомендации по функции почек, что и для других пациентов.

Хроническая сердечная недостаточность. Опыт применения при ХСН IV функционального класса (NYHA) ограничен. Применение у пациентов с инфильтративной кардиомиопатией не изучалось.

Ампутация нижних конечностей. В долгосрочных клинических исследованиях ингибиторов SGLT2 у пациентов с СД 2 типа наблюдалось увеличение случаев ампутации нижних конечностей. Пациентам с СД 2 типа рекомендуется постоянный профилактический уход за стопами.

Оценка результатов анализа мочи. Вследствие механизма действия результаты анализа мочи на глюкозу будут положительными.

Оценка гликемического контроля. Определение 1,5-ангидроглюцитола для оценки гликемического контроля не рекомендуется (ненадёжный метод для пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2); следует использовать альтернативные методы.

Исследований по изучению влияния дапаглифлозина на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось. Следует информировать пациентов об условиях, при которых возможно развитие гипогликемии (при комбинировании с инсулином или стимуляторами секреции инсулина), и принимать меры предосторожности при управлении транспортом в соответствии с общими рекомендациями для гипогликемических препаратов.