Дактиномицин Фармасинтез (Dactinomycin Pharmasyntez)

Действующее вещество: дактиномицин.

Каждый флакон содержит 0,55 мг дактиномицина.

Каждый мл восстановленного раствора содержит 0,5 мг дактиномицина.

Перечень вспомогательных веществ

Маннитол.

Лиофилизированный порошок от желтого до оранжевого цвета.

Дактиномицин является одним из представителей класса актиномицинов, группы антибиотиков, продуцируемых различными видами Streptomyces. Дактиномицин представляет собой основной компонент смеси актиномицинов, продуцируемых Streptomyces parvullus.

Действие дактиномицина основано на формировании комплексов с ДНК и селективном ингибировании ДНК-зависимого синтеза РНК. Считается, что дактиномицин ингибирует синтез протеина, ингибируя синтез матричной РНК. Дактиномицин ингибирует и синтез ДНК, но в значительно более высоких концентрациях, чем необходимо для ингибирования синтеза РНК.

Распределение

После внутривенного введения дактиномицин быстро распределяется и поступает практически во все ткани организма. Дактиномицин в незначительной степени проникает через гематоэнцефалический барьер (<10%).

Биотрансформация

Метаболизм минимальный.

Элиминация

Концентрация препарата в плазме быстро снижается в течение 2 ч, после чего интенсивность снижения концентрации замедляется. Период полувыведения составляет примерно 36 ч. Приблизительно 30% от введенной дозы выводится почками и через кишечник в неизмененном виде в течение 1 недели.

Препарат Дактиномицин Фармасинтез показан к применению у взрослых и детей в возрасте от 6 месяцев до 18 лет для лечения следующих опухолей:

• Опухоль Вильмса.
• Рабдомиосаркома.
• Саркома Юинга.
• Несеминомные злокачественные опухоли яичка.
• Гестационные трофобластические опухоли.
• Местно-рецидивирующие или местно-распространенные солидные опухоли.

• Гиперчувствительность к дактиномицину или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Ветряная оспа или опоясывающий лишай.
• Детский возраст до 6 месяцев.
• Период грудного вскармливания.

Женщины с детородным потенциалом/контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам и мужчинам во время лечения и в течение 3 месяцев после окончания терапии дактиномицином следует использовать надежные способы контрацепции. Женщины, обладающие детородным потенциалом, должны быть предупреждены о нежелательности беременности на фоне терапии.

Беременность

Адекватных и контролируемых клинических исследований применения дактиномицина у беременных женщин не проводилось. Дактиномицин следует назначать беременным женщинам только в том случае, если возможная польза лечения превышает потенциальный риск для плода.

Если дактиномицин применяется на фоне беременности, или если беременность наступила на фоне применения препарата, пациентку необходимо информировать о потенциальном вреде для плода.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли дактиномицин с грудным молоком. Так как многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком, а также из-за возможных тяжелых побочных эффектов дактиномицина у детей, препарат противопоказан при кормлении грудью.

Препарат Дактиномицин Фармасинтез должен применяться только под тщательным наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических препаратов.

Режим дозирования

Необходимо тщательно рассчитывать каждую дозу перед введением.

Внутривенное введение

Режим дозирования устанавливают индивидуально в зависимости от переносимости препарата, размера и локализации опухоли, а также использования других видов лечения.

При одновременной или ранее проводимой лучевой или химиотерапии может возникнуть необходимость в уменьшении обычно используемых доз препарата, приведенных ниже.

Интенсивность дозы при 2-недельном курсе для взрослых и детей не должна превышать 15 мкг/кг/сутки или 400-600 мкг/м² поверхности тела в сутки внутривенно в течение 5 дней. При расчете необходимой дозы на кг массы тела для пациентов с ожирением или отеками, следует учитывать площадь поверхности тела таким образом, чтобы результат соотносился с дозами для пациентов с нормальной массой тела.

Опухоль Вильмса

Назначают 45 мкг/кг дактиномицина внутривенно в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами в различных схемах лечения.

Рабдомиосаркома

Рекомендуемый режим - 15 мкг/кг в день внутривенно в течение 5 дней в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами в различных схемах лечения.

Саркома Юинга

Назначают 1,25 мг/м² поверхности тела внутривенно в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами в различных схемах лечения.

Несеминомные злокачественные опухоли яичка

1000 мкг/м² внутривенно в первый день лечения в сочетании с циклофосфамидом, блеомицином, вибластином и цисплатином.

Гестационные трофобластические опухоли

12 мкг/кг в сутки внутривенно в течение 5 дней в качестве монотерапии.

500 мкг внутривенно в 1-й и 2-й дни, как компонент комбинированного режима с этопозидом, метотрексатом, кальция фолинатом, винкристином, циклофосфамидом и цисплатином.

Регионарная перфузия

Местно-рецидивирующие или местно-распространенные солидные опухоли

• 50 мкг/кг (0,05 мг) массы тела при локализации опухоли в области нижних конечностях или области таза.
• 35 мкг/кг (0,035 мг) массы тела при локализации опухоли в области верхних конечностей.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Обычно, при назначении дозы дактиномицина пожилым пациентам следует соблюдать осторожность и назначать сначала самые низкие дозы, имея в виду, что у данной группы пациентов чаще снижены функции печени, почек или сердца, а также учитывая наличие возможных сопутствующих заболеваний или лечение другими препаратами.

Пациенты с нарушением функции почек

Дактиномицин не подвергается существенной элиминации через почки, поэтому при нарушении функции почек коррекции дозы дактиномицина не требуется.

Дети

Режим дозирования для детей в возрасте от 6 месяцев до 18 лет не отличается от режима дозирования для взрослых.

Препарат Дактиномицин Фармасинтез противопоказан детям в возрасте младше 6 месяцев.

Способ применения

Препарат вводится внутривенно или в виде регионарной перфузии.

Сразу после разведения раствор дактиномицина можно добавлять в инфузионные растворы (5 % раствор декстрозы или 0,9 % раствор хлорида натрия) либо напрямую, либо в трубку инфузионной системы во время внутривенного введения.

При введении препарата непосредственно в вену без инфузионного раствора следует пользоваться «двухигольным» методом. Одна стерильная игла используется для разведения препарата и извлечения из флакона рассчитанной дозы. Другая стерильная игла используется для непосредственного введения препарата в вену.

Меры предосторожности при обращении с препаратом

Дактиномицин высокотоксичен. При работе с препаратом Дактиномицин Фармасинтез следует соблюдать правила обращения с цитотоксическими препаратами. Следует избегать вдыхания пыли или паров, а также контакта с кожей или слизистыми оболочками (особенно глаз). При попадании препарата на кожу или слизистые оболочки их следует немедленно и тщательно промыть водой, физиологическим раствором.

Приготовление раствора и введение препарата

Препарат Дактиномицин Фармасинтез растворяют в 1,1 мл стерильной воды для инъекций (без консервантов), соблюдая асептические меры предосторожности. Полученный раствор содержит приблизительно 500 мкг (0,5 мг) дактиномицина в 1 мл.

Перед введением препарат должен быть визуально проверен на предмет выявления инородных частиц и изменения цвета. После разведения препарат Дактиномицин Фармасинтез представляет собой прозрачный раствор от желтого до оранжевого цвета.

Сразу после разведения раствор дактиномицина можно добавлять в инфузионные растворы (5 % раствор декстрозы или 0,9 % раствор хлорида натрия) либо напрямую, либо в трубку инфузионной системы во время внутривенного введения.

Разведенный дактиномицин остается химически устойчивым раствором, однако препарат не содержит консервантов, что может привести к случайному попаданию микроорганизмов в раствор.

Имеются сообщения о частичном удалении дактиномицина из внутривенных растворов при фильтровании через мембраны из эфиров целлюлозы, используемые в некоторых внутривенных системах с встроенными фильтрами.

При введении препарата непосредственно в вену без инфузионного раствора следует пользоваться «двухигольным» методом. Одна стерильная игла используется для разведения препарата и извлечения из флакона рассчитанной дозы. Другая стерильная игла используется для непосредственного введения препарата в вену.

Резюме профиля безопасности

При применении дактиномицина часто развиваются токсические реакции, которые могут быть тяжелыми, что во многих случаях ограничивает назначаемые дозы препарата. Однако тяжесть токсических поражений может быть различной и лишь частично зависит от дозы лекарственного средства.

Токсические эффекты (за исключением тошноты и рвоты) обычно проявляются спустя 2-4 дня после прекращения курса терапии и достигают максимальной выраженности спустя 1 или 2 недели. Имеются сообщения о летальных случаях. Однако обычно нежелательные реакции носят обратимый характер и исчезают после прекращения терапии.

Резюме нежелательных реакций

Инфекции и инвазии: сепсис (включая нейтропенический сепсис) со смертельным исходом, инфекционные заболевания.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия, вплоть до апластической анемии, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения, ретикулоцитопения, нейтропения, фебрильная нейтропения.

Нарушения метаболизма и питания: анорексия, гипокальциемия.

Нарушения со стороны нервной системы: сонливость.

Нарушения со стороны сосудов: первичный тромбоз печеночных вен, облитерирующий эндофлебит печеночных вен.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: пневмонит.

Желудочно-кишечные нарушения: тошнота, рвота, боли в животе, диарея, язвенное поражение желудочно-кишечного тракта, хейлит, дисфагия, эзофагит, язвенный стоматит, фарингит, проктит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: токсическое поражение печени, включая изменение функциональных проб печени, асцит, гепатомегалию, гепатит, печеночную недостаточность с летальным исходом.

Нарушения со стороны скелетной, мышечной и соединительной ткани: задержка роста, миалгия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, кожная сыпь, акне, многоформная эритема, рецидив эритемы или усиление пигментации участков кожи, ранее подвергавшихся облучению. В пострегистрационный период зафиксированы случаи токсического эпидермального некролиза и синдрома Стивенса-Джонсона.

Общие нарушения и реакции в месте введения: недомогание, повышенная утомляемость, лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные: имеются сообщения о множественных нарушениях со стороны почек, печени и костного мозга у пациентов со злокачественными новообразованиями, получающих лечение дактиномицином. Рекомендуется частое обследование функции печени, почек и костного мозга.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Дактиномицин оказывает чрезвычайно высокое коррозийное воздействие. Если во время внутривенного введения возникнет кровоизлияние, то это приведет к серьезному повреждению мягких тканей. По крайней мере, в одном случае это привело к развитию контрактуры Дюпюитрена. Имеются сообщения об эпидермолизе, эритеме и отеке, иногда довольно выраженных, возникших при регионарной перфузии конечности.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств –членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1 Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.roszdravnadzor.gov.ru/.

Симптомы

Проявления передозировки включают тошноту, рвоту, диарею, мукозит (включая стоматит, желудочно-кишечное изъязвление), острое поражение кожи (включая шелушение, экзантему, десквамацию и эпидермолиз), выраженное угнетение гемопоэза, первичный тромбоз вен, острую почечную недостаточность, сепсис (включая нейтропенический сепсис) со смертельным исходом, а также летальный исход.

Лечение

Специфической информации о лечении передозировки дактиномицином нет. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Рекомендуется проводить регулярное исследование целостности кожных и слизистых покровов, а также функции почек, печени и костного мозга.

В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации живыми вирусными вакцинами. При одновременном применении с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме пациента в ответ на введение вакцины.

При одновременном применении дактиномицина с препаратами, оказывающими миелотоксическое действие, возможно усиление токсического эффекта.

При одновременном применении дактиномицина с урикозурическими средствами повышается риск возникновения нефропатии.

Может усиливать кардиотоксическое действие доксорубицина, ослаблять эффект витамина К.

При одновременном применении дактиномицина и лучевой терапии усиливаются токсические явления со стороны органов желудочно-кишечного тракта и кроветворения.

Несовместимость

Использование воды, содержащей консерванты (бензиловый спирт или парабены), для разведения препарата Дактиномицин Фармасинтез приводит к образованию осадка.

Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Тошнота и рвота

Тошноту и рвоту, которые возникают в течение первых нескольких часов после применения препарата, можно облегчить применением противорвотных препаратов.

Миелосупрессия

При развитии выраженной миелосупрессии терапия дактиномицином, особенно в тех случаях, когда он применяется в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, должна быть прекращена до восстановления функции костного мозга. Обычно это занимает около 3 недель. Препарат Дактиномицин Фармасинтез следует применять с осторожностью у пациентов старше 65 лет вследствие повышенного риска миелосупрессии.

Экстравазация

При введении дактиномицина следует тщательно избегать экстравазации. При появлении первых признаков экстравазации (жжение или болезненность в месте инъекции или другие признаки) введение дактиномицина следует немедленно прекратить; оставшаяся часть препарата должна быть введена в другую вену. На область экстравазации рекомендуется прикладывать лед на 15 мин 4 раза в сутки на протяжении 3-х дней. За пациентом рекомендуется установить тщательное наблюдение. В случае появления волдырей, язв и/или постоянной боли следует обсудить с пластическим хирургом возможность иссечения обширного участка кожи с последующей пересадкой расщепленного кожного лоскута.

Первичный тромбоз вен

Первичный тромбоз вен (главным образом, печени) может привести к смерти пациента, особенно детей младше 48 месяцев.

Дактиномицин и техника регионарной перфузии

Осложнения после применения техники перфузии в основном связаны с количеством препарата, попавшего в системный кровоток, и могут включать угнетение кроветворной функции, абсорбцию токсических продуктов распада из участка массивной деструкции опухолевой ткани, повышенную восприимчивость к инфекциям, ухудшение заживления ран и поверхностное изъязвление слизистой желудка. Другие нежелательные эффекты могут включать отек вовлеченной конечности, повреждение мягких тканей в зоне перфузии и (возможно) венозные тромбозы.

Комбинация с лучевой терапией

Имеются данные об увеличении частоты токсических реакций со стороны ЖКТ и угнетении функции костного мозга при назначении комбинированной терапии, включающей дактиномицин и лучевую терапию. Помимо этого, на нормальной коже, а также на слизистой щек и глотки могут обнаруживаться ранние признаки эритемы. Применение меньших, чем обычно, доз лучевой терапии в комбинации с дактиномицином вызывает появление эритемы и везикуляции, которые прогрессируют более быстро, проходя стадии уплотнения и десквамации. Заживление в этом случае может происходить в течение 4-6 недель вместо 2-3 месяцев. Эритема, появившаяся в результате предшествующей лучевой терапии, может возникнуть повторно под воздействием терапии дактиномицином даже в том случае, когда облучение проводилось много месяцев назад, и с большей долей вероятности, если промежуток времени между двумя видами терапии был коротким. Такое потенцирование эффектов лучевой терапии имеет особое значение, когда зона облучения включает слизистую оболочку. Если облучение направлено в зону носоглотки, то комбинированное лечение может привести к тяжелому воспалению слизистой оболочки ротоглотки.

Выраженные реакции могут возникать в случае одновременного назначения высоких доз дактиномицина и лучевой терапии, а также при повышенной чувствительности пациента к подобной комбинированной терапии.

Необходимо соблюдать особую осторожность при применении дактиномицина во время двухмесячной лучевой терапии по поводу лечения правосторонней опухоли Вильмса, поскольку имеются данные о развитии гепатомегалии и повышении активности АСТ. Не рекомендуется назначать дактиномицин одновременно с лучевой терапией для лечения опухоли Вильмса за исключением тех случаев, когда польза для пациента превосходит возможный риск.

Вторичные злокачественные новообразования

Имеются сообщения, свидетельствующие об учащении случаев возникновения вторичных злокачественных новообразований, включая лейкемию, после применения схем лечения, включающих дактиномицин, независимо от одновременного назначения лучевой терапии.

Контрацепция

Женщинам и мужчинам во время лечения и в течение 3 месяцев после окончания терапии дактиномицином следует использовать надежные способы контрацепции.

Лабораторные тесты

На фоне терапии дактиномицином необходимо регулярно определять количество тромбоцитов и лейкоцитов в крови с целью выявления выраженного угнетения кроветворной функции, а также регулярно исследовать функцию почек и печени.

Применение дактиномицина связано с возникновением тяжелых нежелательных реакций, которые могут повлиять на способность некоторых пациентов к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

Во время применения дактиномицина рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

По 0,55 мг дактиномицина (эквивалентно содержанию дактиномицина 0,5 мг/мл) помещают во флаконы вместимостью 3 мл из темного стекла типа I, герметично укупоренные резиновой бромбутиловой пробкой и обжатые алюминиевым колпачком типа «flip - off».

По 1 флакону вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке (флакон в пачке) для защиты от света.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в соответствии с установленными национальным законодательством требованиями.

2 года.