Дактиномицин (Dactinomycin)

Дактиномицин является одним из представителей класса актиномицинов — группы антибиотиков, продуцируемых различными видами Streptomyces. Дактиномицин представляет собой основной компонент смеси актиномицинов, продуцируемых Streptomyces parvullus. Действие дактиномицина основано на формировании комплексов с ДНК и селективном ингибировании ДНК-зависимого синтеза РНК. Считается, что дактиномицин ингибирует синтез протеина, ингибируя синтез матричной РНК. Дактиномицин ингибирует и синтез ДНК, но в значительно более высоких концентрациях, чем необходимо для ингибирования синтеза РНК.

Всасывание. Неприменимо — препарат применяется только внутривенно и в виде регионарной перфузии; пероральное или иное всасывание не описано [2].

Распределение. После внутривенного введения дактиномицин быстро распределяется и поступает практически во все ткани организма. Дактиномицин в незначительной степени проникает через гематоэнцефалический барьер (<10%).

Биотрансформация. Метаболизм минимальный.

Элиминация. Концентрация препарата в плазме быстро снижается в течение 2 ч, после чего интенсивность снижения концентрации замедляется. Период полувыведения составляет примерно 36 ч. Приблизительно 30% от введенной дозы выводится почками и через кишечник (с мочой и калом) в неизмененном виде в течение 1 недели.

Особые группы. Дактиномицин не подвергается существенной элиминации через почки, поэтому при нарушении функции почек коррекции дозы не требуется.

• Опухоль Вильмса (Лиофилизат д/р-ра в/в и перфузий)
• Рабдомиосаркома (Лиофилизат д/р-ра в/в и перфузий)
• Саркома Юинга (Лиофилизат д/р-ра в/в и перфузий)
• Несеминомные злокачественные опухоли яичка (Лиофилизат д/р-ра в/в и перфузий)
• Гестационные трофобластические опухоли (Лиофилизат д/р-ра в/в и перфузий)
• Местно-рецидивирующие или местно-распространенные солидные опухоли (Лиофилизат д/р-ра в/в и перфузий)

• Гиперчувствительность к дактиномицину.
• Ветряная оспа или опоясывающий лишай.
• Детский возраст до 6 месяцев.
• Период грудного вскармливания.

• Пациенты старше 65 лет (повышенный риск миелосупрессии).
• Пациенты пожилого возраста со сниженной функцией печени, почек или сердца, а также с сопутствующими заболеваниями или получающие лечение другими препаратами.
• Дети младше 48 месяцев (повышенный риск смерти вследствие первичного тромбоза вен, главным образом печени).
• Одновременное проведение лучевой терапии, в особенности лучевой терапии по поводу правосторонней опухоли Вильмса.

Беременность. Адекватных и контролируемых клинических исследований применения дактиномицина у беременных женщин не проводилось. Дактиномицин следует назначать беременным женщинам только в том случае, если возможная польза лечения превышает потенциальный риск для плода. Если дактиномицин применяется на фоне беременности, или если беременность наступила на фоне применения препарата, пациентку необходимо информировать о потенциальном вреде для плода.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли дактиномицин с грудным молоком. Так как многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком, а также из-за возможных тяжелых побочных эффектов дактиномицина у детей, препарат противопоказан при кормлении грудью.

Женщинам и мужчинам во время лечения дактиномицином и в течение 3 месяцев после окончания терапии следует использовать надежные способы контрацепции [1]. Женщинам во время лечения препаратом Космеген и в течение 7 месяцев после окончания терапии следует использовать надежные способы контрацепции; из-за возможной генотоксичности препарата мужчинам рекомендуется использовать эффективные способы контрацепции во время лечения и в течение 4 месяцев после его окончания [2]. Женщины, обладающие детородным потенциалом, должны быть предупреждены о нежелательности беременности на фоне терапии.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения и перфузий, 0,5 мг (взрослые и дети от 6 месяцев до 18 лет):

Препарат должен применяться только под тщательным наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических препаратов. Необходимо тщательно рассчитывать каждую дозу перед введением. Режим дозирования устанавливают индивидуально в зависимости от переносимости препарата, размера и локализации опухоли, а также использования других видов лечения. При одновременной или ранее проводимой лучевой или химиотерапии может возникнуть необходимость в уменьшении обычно используемых доз препарата.

Интенсивность дозы при 2-недельном курсе для взрослых и детей не должна превышать 15 мкг/кг/сутки или 400–600 мкг/м² поверхности тела в сутки внутривенно в течение 5 дней. При расчете необходимой дозы на кг массы тела для пациентов с ожирением или отеками следует учитывать площадь поверхности тела, чтобы результат соотносился с дозами для пациентов с нормальной массой тела.

• Опухоль Вильмса: 45 мкг/кг внутривенно в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами в различных схемах лечения.
• Рабдомиосаркома: 15 мкг/кг/сут внутривенно в течение 5 дней в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами в различных схемах лечения.
• Саркома Юинга: 1,25 мг/м² поверхности тела внутривенно в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами в различных схемах лечения.
• Несеминомные злокачественные опухоли яичка: 1000 мкг/м² внутривенно в первый день лечения в сочетании с циклофосфамидом, блеомицином, винбластином и цисплатином.
• Гестационные трофобластические опухоли: 12 мкг/кг в сутки внутривенно в течение 5 дней в качестве монотерапии; либо 500 мкг внутривенно в 1-й и 2-й дни как компонент комбинированного режима с этопозидом, метотрексатом, кальция фолинатом, винкристином, циклофосфамидом и цисплатином.
• Регионарная перфузия при местно-рецидивирующих или местно-распространенных солидных опухолях: 50 мкг/кг (0,05 мг) массы тела при локализации опухоли в области нижних конечностей или таза; 35 мкг/кг (0,035 мг) массы тела при локализации опухоли в области верхних конечностей.

Особые группы пациентов

• Пациенты пожилого возраста: следует соблюдать осторожность и назначать сначала самые низкие дозы.
• Пациенты с нарушением функции почек: дактиномицин не подвергается существенной элиминации через почки, коррекции дозы не требуется.
• Дети: режим дозирования для детей в возрасте от 6 месяцев до 18 лет не отличается от режима дозирования для взрослых; препарат противопоказан детям в возрасте младше 6 месяцев.

Способ применения. Препарат вводится внутривенно или в виде регионарной перфузии. Сразу после разведения раствор можно добавлять в инфузионные растворы (5% раствор декстрозы или 0,9% раствор хлорида натрия) либо напрямую, либо в трубку инфузионной системы во время внутривенного введения. При введении препарата непосредственно в вену без инфузионного раствора следует пользоваться «двухигольным» методом: одна стерильная игла используется для разведения препарата и извлечения из флакона рассчитанной дозы, другая — для непосредственного введения препарата в вену.

Инфекции и инвазии

Сепсис (включая нейтропенический сепсис) со смертельным исходом — Частота не указана

Инфекционные заболевания — Частота не указана

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия, вплоть до апластической анемии — Частота не указана

Агранулоцитоз — Частота не указана

Лейкопения — Частота не указана

Тромбоцитопения — Частота не указана

Панцитопения — Частота не указана

Ретикулоцитопения — Частота не указана

Нейтропения — Частота не указана

Фебрильная нейтропения — Частота не указана

Нарушения метаболизма и питания

Анорексия — Частота не указана

Гипокальциемия — Частота не указана

Нарушения со стороны нервной системы

Сонливость — Частота не указана

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Пневмонит — Частота не указана

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Частота не указана

Рвота — Частота не указана

Боли в животе — Частота не указана

Диарея — Частота не указана

Язвенное поражение желудочно-кишечного тракта — Частота не указана

Хейлит — Частота не указана

Дисфагия — Частота не указана

Эзофагит — Частота не указана

Язвенный стоматит — Частота не указана

Фарингит — Частота не указана

Проктит — Частота не указана

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Токсическое поражение печени, включая изменение функциональных проб печени — Частота не указана

Асцит — Частота не указана

Гепатомегалия — Частота не указана

Гепатит — Частота не указана

Печеночная недостаточность с летальным исходом — Частота не указана

Первичный тромбоз печеночных вен — Частота не указана

Облитерирующий эндофлебит печеночных вен — Частота не указана

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Задержка роста — Частота не указана

Миалгия — Частота не указана

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция — Частота не указана

Кожная сыпь — Частота не указана

Акне — Частота не указана

Многоформная эритема — Частота не указана

Рецидив эритемы или усиление пигментации участков кожи, ранее подвергавшихся облучению — Частота не указана

Токсический эпидермальный некролиз (пострегистрационный период) — Частота не указана

Синдром Стивенса-Джонсона (пострегистрационный период) — Частота не указана

Общие нарушения и реакции в месте введения

Недомогание — Частота не указана

Повышенная утомляемость — Частота не указана

Лихорадка — Частота не указана

Серьезное повреждение мягких тканей при кровоизлиянии во время внутривенного введения (в т.ч. случаи развития контрактуры) — Частота не указана

Эпидермолиз, эритема и отек в месте регионарной перфузии конечности — Частота не указана

Лабораторные и инструментальные данные

Множественные нарушения со стороны почек, печени и костного мозга (по лабораторным данным) — Частота не указана

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным). В источниках частота отдельных нежелательных реакций дактиномицина не детализирована по указанной шкале.

Симптомы. Проявления передозировки включают тошноту, рвоту, диарею, мукозит (включая стоматит, желудочно-кишечное изъязвление), острое поражение кожи (включая шелушение, экзантему, десквамацию и эпидермолиз), выраженное угнетение гемопоэза, первичный тромбоз вен, острую почечную недостаточность, сепсис (включая нейтропенический сепсис) со смертельным исходом, а также летальный исход.

Лечение. Специфической информации о лечении передозировки дактиномицином нет. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Рекомендуется проводить регулярное исследование целостности кожных и слизистых покровов, а также функции почек, печени и костного мозга.

Живые вирусные вакцины

В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации живыми вирусными вакцинами. При одновременном применении с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме пациента в ответ на введение вакцины.

Средства, оказывающие миелотоксическое действие

При одновременном применении дактиномицина с препаратами, оказывающими миелотоксическое действие, возможно усиление токсического эффекта [1].

Урикозурические средства

При одновременном применении дактиномицина с урикозурическими средствами повышается риск возникновения нефропатии [1].

Доксорубицин

Дактиномицин может усиливать кардиотоксическое действие доксорубицина [1].

Витамин К

Дактиномицин может ослаблять эффект витамина К [1].

Лучевая терапия

При одновременном применении дактиномицина и лучевой терапии усиливаются токсические явления со стороны органов желудочно-кишечного тракта и кроветворения.

Тошнота и рвота. Тошноту и рвоту, которые возникают в течение первых нескольких часов после применения препарата, можно облегчить применением противорвотных препаратов.

Миелосупрессия. При развитии выраженной миелосупрессии терапия дактиномицином, особенно в тех случаях, когда он применяется в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, должна быть прекращена до восстановления функции костного мозга. Обычно это занимает около 3 недель. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов старше 65 лет вследствие повышенного риска миелосупрессии.

Экстравазация. При введении дактиномицина следует тщательно избегать экстравазации. При появлении первых признаков экстравазации (жжение или болезненность в месте инъекции или другие признаки) введение дактиномицина следует немедленно прекратить; оставшаяся часть препарата должна быть введена в другую вену. На область экстравазации рекомендуется прикладывать лед на 15 мин 4 раза в сутки на протяжении 3 дней. За пациентом рекомендуется установить тщательное наблюдение. В случае появления волдырей, язв и/или постоянной боли следует обсудить с пластическим хирургом возможность иссечения обширного участка кожи с последующей пересадкой расщепленного кожного лоскута.

Первичный тромбоз вен. Первичный тромбоз вен (главным образом печени) может привести к смерти пациента, особенно детей младше 48 месяцев.

Дактиномицин и техника регионарной перфузии. Осложнения после применения техники перфузии в основном связаны с количеством препарата, попавшего в системный кровоток, и могут включать угнетение кроветворной функции, абсорбцию токсических продуктов распада из участка массивной деструкции опухолевой ткани, повышенную восприимчивость к инфекциям, ухудшение заживления ран и поверхностное изъязвление слизистой желудка. Другие нежелательные эффекты могут включать отек вовлеченной конечности, повреждение мягких тканей в зоне перфузии и (возможно) венозные тромбозы.

Комбинация с лучевой терапией. Имеются данные об увеличении частоты токсических реакций со стороны ЖКТ и угнетении функции костного мозга при назначении комбинированной терапии, включающей дактиномицин и лучевую терапию. На нормальной коже, а также на слизистой щек и глотки могут обнаруживаться ранние признаки эритемы. Применение меньших, чем обычно, доз лучевой терапии в комбинации с дактиномицином вызывает появление эритемы и везикуляции (пузырей), которые прогрессируют более быстро, проходя стадии уплотнения и десквамации; заживление в этом случае может происходить в течение 4–6 недель вместо 2–3 месяцев. Эритема, появившаяся в результате предшествующей лучевой терапии, может возникнуть повторно под воздействием терапии дактиномицином даже в том случае, когда облучение проводилось много месяцев назад, и с большей долей вероятности, если промежуток времени между двумя видами терапии был коротким. Такое потенцирование эффектов лучевой терапии имеет особое значение, когда зона облучения включает слизистую оболочку; при облучении зоны носоглотки комбинированное лечение может привести к тяжелому воспалению слизистой оболочки ротоглотки. Выраженные реакции могут возникать при одновременном назначении высоких доз дактиномицина и лучевой терапии, а также при повышенной чувствительности пациента к подобной комбинированной терапии. Необходимо соблюдать особую осторожность при применении дактиномицина во время двухмесячной лучевой терапии по поводу лечения правосторонней опухоли Вильмса, поскольку имеются данные о развитии гепатомегалии и повышении активности АСТ. Не рекомендуется назначать дактиномицин одновременно с лучевой терапией для лечения опухоли Вильмса за исключением тех случаев, когда польза для пациента превосходит возможный риск.

Вторичные злокачественные новообразования. Имеются сообщения, свидетельствующие об учащении случаев возникновения вторичных злокачественных новообразований, включая лейкемию, после применения схем лечения, включающих дактиномицин, независимо от одновременного назначения лучевой терапии.

Лабораторные тесты. На фоне терапии дактиномицином необходимо регулярно определять количество тромбоцитов и лейкоцитов в крови с целью выявления выраженного угнетения кроветворной функции, а также регулярно исследовать функцию почек и печени.

Обращение с препаратом. Дактиномицин высокотоксичен. При работе с препаратом следует соблюдать правила обращения с цитотоксическими препаратами: избегать вдыхания пыли или паров, а также контакта с кожей или слизистыми оболочками (особенно глаз). При попадании препарата на кожу или слизистые оболочки их следует немедленно и тщательно промыть водой или физиологическим раствором.

Применение дактиномицина связано с возникновением тяжелых нежелательных реакций, которые могут повлиять на способность некоторых пациентов к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Во время применения дактиномицина рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.