Цистеамина битартрат (Cysteamine bitartrate)

Действующее вещество: меркаптамина битартрат.

Цистеамина битартрат, 50 мг, капсулы

Каждая капсула содержит 50 мг меркаптамина битартрата (в пересчёте на меркаптамина основа­ние).

Цистеамина битартрат, 150 мг, капсулы

Каждая капсула содержит 150 мг меркаптамина битартрата (в пересчёте на меркаптамина осно­вание).

Перечень вспомогательных веществ

Цистеамина битартрат, 50 мг, капсулы

Содержимое капсулы:

кроскармеллоза натрия

магния стеарат.

Оболочка капсулы:

титана диоксид (Е171), желатин.

Цистеамина битартрат, 150 мг, капсулы

Содержимое капсулы:

кроскармеллоза натрия

магния стеарат.

Оболочка капсулы: титана диоксид (Е171), желатин.

Цистеамина битартрат, 50 мг, капсулы

Твёрдые, непрозрачные капсулы №2, корпус и крышечка белого цвета. Содержимое капсул - порошок с характерным запахом белого или почти белого цвета.

Цистеамина битартрат, 150 мг, капсулы

Твёрдые, непрозрачные капсулы №0, корпус и крышечка белого цвета. Содержимое капсул - порошок с характерным запахом белого или почти белого цвета.

Здоровые и гетерозиготные по цистинозу люди имеют уровни цистина в лейкоцитах <0,2 и обычно ниже 1 нмоль гемицистина/мг белка соответственно. У лиц с нефропатическим цистинозом уровень цистина в лейкоцитах превышает 2 нмоль гемицистина/мг белка. Меркаптамин реа­гирует с цистином с образованием смешанного меркаптамина дисульфида и цистеина. Смешан­ный дисульфид затем выводится из лизосом с помощью неповрежденной транспортной системы лизина. Снижение уровня цистина в лейкоцитах коррелирует с концентрацией меркаптамина в плазме крови в течение 6 часов после введения.

Уровень цистина в лейкоцитах достигает своего минимума (среднее значение ±стандартное от­клонение (SD): 1,8 ±0,8 ч) немного позже пиковой концентрации меркаптамина в плазме крови (среднее значение ±SD: 1,4 ±0,4 ч) и возвращается к исходному уровню по мере того, как уровень цистеина в плазме крови снижается. Концентрация меркаптамина снижается через 6 часов после приёма дозы.

Клиническая эффективность и безопасность

В одном клиническом исследовании исходные уровни цистина в лейкоцитах составляли 3,73 (диапазон от 0,13 до 19,8) нмоль гемицистина/мг белка и поддерживались на уровне, близком к 1 нмоль гемицистина/мг белка при диапазоне доз меркаптамина от 1,3 до 1,95 г/м²/сутки.

В более раннем исследовании 94 ребёнка с нефропатическим цистинозом лечили увеличиваю­щимися дозами меркаптамина для достижения уровня цистина в лейкоцитах менее 2 нмоль гемицистина/мг белка через 5-6 часов после приёма дозы, и сравнивали их результаты с историче­ской контрольной группой из 17 детей, получавших лечение с плацебо. Основными показателями эффективности были уровень креатинина в сыворотке, расчётный клиренс креатинина и рост (рост). Средний уровень цистина в лейкоцитах, достигнутый во время лечения, составил 1,7 ±0,2 нмоль гемицистина/мг белка. У пациентов, получавших меркаптамин, функция почечных клу­бочков сохранялась в течение длительного времени.

У пациентов, принимавших плацебо, напротив, наблюдалось постепенное повышение уровня креатинина в сыворотке. У пациентов, получавших лечение, сохранялся процесс роста по срав­нению с пациентами, не получавшими лечения. Однако скорость роста не увеличилась настолько, чтобы позволить пациентам достичь нормы для их возраста. Лечение не влияло на функцию почечных канальцев. 2 других исследования показали аналогичные результаты.

Во всех исследованиях ответ пациентов на терапию меркаптамином был лучше, когда лечение начиналось в раннем возрасте и при нормальной функции почек.

После однократного перорального приёма меркаптамина битартрата, эквивалентного 1,05 г сво­бодного основания меркаптамина, у здоровых добровольцев средние (±SD) значения времени достижения пика и пиковой концентрации в плазме составляют 1,4 (±0,5) часа и 4 ( ±1) мкг/мл соответственно. У пациентов в равновесном состоянии эти значения составляют 1,4 (±0,4) часа и 2,6 (±0,9) мкг/мл соответственно после приёма дозы от 225 до 550 мг.

Меркаптамина битартрат биоэквивалентен меркаптамина гидрохлориду и фосфоцистеамину.

Связывание меркаптамина с белками плазмы крови in vitro, который в основном связан с альбу­мином, не зависит от концентрации препарата в плазме крови в пределах терапевтического диа­пазона, со средним значением (±SD) 54,1 % (±1,5). Связывание с белками плазмы у пациентов в равновесном состоянии аналогично: 53,1 % (±3,6) и 51,1 % (±4,5) через 1,5 и 6 часов после приёма дозы, соответственно.

В фармакокинетическом исследовании, проведенном с участием 24 здоровых добровольцев и наблюдением за концентрацией в течение 24 часов, средняя оценка (±SD) конечного периода по­лувыведения составила 4,8 (±1,8) часа.

Было показано, что выведение неизмененного меркаптамина с мочой составляет 0,3-1,7 % от общей суточной дозы у четырех пациентов; основная часть меркаптамина выводится в виде суль­фата.

Очень ограниченные данные позволяют предположить, что фармакокинетические параметры меркаптамина не могут быть существенно изменены у пациентов с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью. Информация о пациентах с тяжёлой почечной недостаточностью отсутствует.

Данные доклинической безопасности

Были проведены исследования генотоксичности: хотя в опубликованных исследованиях с ис­пользованием меркаптамина сообщалось об индукции хромосомных аберраций в культивируе­мых линиях эукариотических клеток, конкретные исследования с меркаптамина битартратом не показали каких-либо мутагенных эффектов в тесте Эймса или какого-либо кластогенного эф­фекта в микроядерном тесте на мышах.

Репродуктивные исследования показали эмбриофетотоксические эффекты (резорбцию и постим­плантационные потери) у крыс при дозе 100 мг/кг/сутки и у кроликов, получавших меркаптамин в дозе 50 мг/кг/сутки. Тератогенные эффекты были описаны у крыс при введении меркаптамина в период органогенеза в дозе 100 мг/кг/сутки. Что эквивалентно 0,6 г/м²/сутки для крыс, и состав­ляет менее половины рекомендованной клинической поддерживающей дозы меркаптамина, т.е. 1,3 г/м²/сутки. Снижение фертильности наблюдалось у крыс при дозе 375 мг/кг/сутки, при кото­рой замедлялся прирост массы тела. При этой дозе также снижались прибавка веса и выживае­мость потомства в период лактации. Высокие дозы меркаптамина ухудшали способность лактирующих животных выкормить потомство. Разовые дозы препарата подавляли секрецию пролактина у животных.

Введение меркаптамина новорожденным крысам вызывало катаракту. Высокие дозы меркаптамина, вводимые перорально или парентерально, вызывали язвы двенадцатиперстной кишки у крыс и мышей, но не у обезьян. Экспериментальное введение препарата вызывало истощение запасов соматостатина у нескольких видов животных. Последствия этого для клинического при­менения препарата неизвестны.

Исследований канцерогенности меркаптамина на не проводилось.

Препарат Цистеамина битартрат показан к применению у детей (любого возраста) и взрослых для лечения нефропатического цистиноза.

• Гиперчувствительность к меркаптамину или к любому из вспомогательных веществ.
• Гиперчувствительность к пеницилламину в анамнезе.
• Беременность, за исключением особых случаев, когда необходимо применение препарата.
• Период грудного вскармливания.

Беременность

Адекватных данных о применении меркаптамина у беременных нет. В доклинических исследо­ваниях на животных было показано наличие у меркаптамина репродуктивной и тератогенной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Влияние нефропатического цистиноза на беременность при отсутствии лечения данного заболевания неизвестно. Меркаптамин не должен применяться во время беременности, особенно в I триместре, за исклю­чением особых случаев, когда жизненно важен приём препарата.

Если диагностирована или запланирована беременность, лечение следует тщательно пересмот­реть и проинформировать пациентку о возможной тератогенности меркаптамина.

Лактация

Неизвестно, проникает ли меркаптамин в грудное молоко. В связи с результатами доклинических исследований кормление грудью противопоказано женщинам, принимающим меркаптамин.

Режим дозирования

Лечение препаратом Цистеамина битартрат следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения цистинозов.

Целью терапии является поддержание уровня цистина в лейкоцитах ниже 1 нмоль гемицистина/мг белка, коррекцию режима дозирования следует осуществлять под контролем содержа­ния цистина в лейкоцитах, его следует измерять через 5-6 часов после приёма препарата. В начале терапии контроль следует осуществлять часто (например, ежемесячно), а затем, при при­ёме стабильной дозы - каждые 3-4 месяца.

Для пациентов с весом более 50 кг величина рекомендованной поддерживающей дозы препарата.

Цистеамина битартрат обычно составляет 2 г/сутки, разделённая на 4 приёма. Во избежание раз­вития нежелательных реакций начальная доза должна составлять 15-25 % от рекомендованной поддерживающей дозы, с постепенным увеличением в течение 4-6 недель. Дозу следует повы­сить, если имеется адекватная переносимость и уровень цистина в лейкоцитах остается >1 нмоль гемицистина/мг белка. Максимальная доза меркаптамина, использованная в клинических иссле­дованиях, составляла 1,95 г/м²/сутки. Не рекомендуется применение доз выше 1,95 г/м²/сутки.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов, находящихся на гемодиализе, Цистеамина битартрат может приводить к более ча­стому возникновению нежелательных реакций. Таким пациентам рекомендуется тщательный мо­ниторинг уровня цистина в лейкоцитах.

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекция дозы обычно не требуется; однако следует контролировать уровень цистина в лейко­цитах.

Дети

Рекомендуемая поддерживающая доза зависит от возраста и площади / массы тела:

• для детей в возрасте до 12 лет она составляет 1,3 г/м²/сутки меркаптамина, разделённая на 4 приёма.
• для детей старше 12 лет и весом более 50 кг - 2 г/сутки, также разделённая на 4 приёма.

В начале терапии назначают более низкую дозу меркаптамина, составляющую 15-25 % от ве­личины рекомендуемой поддерживающей дозы, с последующим её постепенным (в течение 4­6 недель) повышением до поддерживающей.

Детям младше 6 лет перед приёмом капсулу следует вскрыть и высыпать её содержимое в пищу (например, молоко, картофель или другие крахмалсодержащие продукты) или смешать с мо­лочной смесью.

Способ применения

Внутрь. Приём препарата Цистеамина битартрат сразу после еды или во время еды улучшает переносимость препарата и снижает вероятность возникновения желудочно-кишечных наруше­ний.

Цистеамина битартрат возможно принимать совместно с такими продуктами как молоко, карто­фель и другие продукты на основе крахмала. Кислые напитки, например, апельсиновый сок, не подходят для совместного приёма с препаратом поскольку содержимое капсул плохо смешива­ется с этими напитками и может оставаться на дне в виде осадка.

Резюме профиля безопасности

Примерно у 35 % пациентов, принимающих меркаптамин, возникают нежелательные реакции. Самые распространённые нежелательные реакции - это нарушения со стороны нервной си­стемы и желудочно-кишечные нарушения. Когда эти реакции появляются в начале терапии меркаптамином, временная приостановка и постепенное возобновление лечения могут улучшить пе­реносимость.

Резюме нежелательных реакций

Нежелательные явления перечисляются далее по классам систем органов и частоте. Частоты определяются следующим образом: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, но <1/10), нечастые (≥1/1000, но <1/100), редкие (≥1/10000, но <1/1000), очень редкие (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационных наблюдений.

Описание отдельных нежелательных реакций

Сообщалось о случаях развития нефротического синдрома в течение 6 месяцев после начала те­рапии с прогрессирующим выздоровлением после прекращения лечения. В ряде случаев гисто­логия выявила мембранозный гломерулонефрит почечного аллотрансплантата и гиперчувстви­тельный интерстициальный нефрит.

Сообщалось о случаях синдрома Элерса-Данлоса и сосудистых нарушений, проявляющихся на локтях у детей, длительно получавших высокие дозы различных препаратов меркаптамина (меркаптамина гидрохлорид, меркаптамина битартрат), преимущественно выше максимальной дозы 1,95 г/м²/сутки. В некоторых случаях эти поражения кожи были связаны с пролиферацией сосу­дов, кожными стриями и поражениями костей, впервые обнаруженными во время рентгеновского исследования. У некоторых пациентов после снижения дозы меркаптамина поражение кожи на локтях регрессировало.

Сообщалось о нарушениях структуры костей, вальгусной деформации коленей, болях в ногах, гиперэкстензия суставов, остеопении, компрессионных переломах и сколиозе.

В случаях, когда проводилось гистопатологическое исследование кожи, результаты предпола­гали ангиоэндотелиоматоз. Предполагается, что меркаптамин препятствует сшиванию коллаге­новых волокон и вызывает подобные нежелательные реакции. Один пациент впо­следствии умер от острой церебральной ишемии на фоне выраженной васкулопатии.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с це­лью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза - риск" лекарственного пре­парата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелатель­ных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелатель­ных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

109012, Россия, Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1.

Телефон: +7 (800) 550-99-03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в сети "Интернет": www.roszdravnadzor.gov.ru

Симптомы

Передозировка меркаптамина может вызвать прогрессирующую летаргию.

Лечение

В случае передозировки следует оказать соответствующую поддержку дыхательной и сердечно­сосудистой системам. Специфический антидот неизвестен. Эффективность гемодиализа при пе­редозировке меркаптамина неизвестна.

Исследования взаимодействия не проводились. Меркаптамин можно назначать вместе с замени­телями электролитов и минералов, необходимыми для лечения синдрома Фанкони, а также с ви­тамином D и гормонами щитовидной железы.

У некоторых пациентов индометацин и меркаптамин применялись одновременно.

Пациенты с трансплантированной почкой одновременно принимали меркаптамин и назначенную терапию для предотвращения отторжения трансплантата.

Несовместимость

Не применимо.

▼ Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро вывить новую информацию по безопасности. Мы обращаемся к работникам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

Для достижения максимальной пользы терапию меркаптамином необходимо начинать как можно скорей, сразу после подтверждения диагноза нефропатического цистиноза.

Нефропатический цистиноз должен быть диагностирован как по клиническим признакам, так и по биохимическим исследованиям (измерение уровня цистина в лейкоцитах).

Сообщалось о случаях развития синдрома Элерса-Данлоса и сосудистых нарушений на локтях у детей, получавших высокие дозы различных препаратов меркаптамина (меркаптамина хлоргид­рат или меркаптамина битартрат), преимущественно выше максимальной дозы 1,95 г/м²/сутки. Эти поражения кожи были сопровождались пролиферацией сосудов, кожными стриями и повре­ждениями костей. Во время приёма меркаптамина рекомендуется следить за состоянием кожи и при необходимости проводить рентгенологическое исследование костей. Следует также реко­мендовать пациентам и их родителям самостоятельно проводить обследование кожи. При появлении подобных изменений кожи или костей рекомендуется уменьшить дозу меркаптамина. Использование доз выше 1,95 г/м²/сутки не рекомендуется.

Рекомендуется регулярно контролировать клеточный состав крови.

Не было доказано, что пероральный приём меркаптамина предотвращает отложение кристаллов цистина в глазах. Поэтому, если для этой цели используется офтальмологический раствор мер­каптамина, его использование следует продолжать.

В отличие от фосфоцистеамина меркаптамин не содержит фосфатов. Пациенты как правило по­лучают добавки фосфатов и при смене фосфоцистеамина на меркаптамин, необходимо пересмотреть дозы добавок фосфатов для пациентов.

Дети

Не следует назначать детям до 6 лет приём капсул меркаптамина из-за возможности их аспира­ции.

Меркаптамин оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять транспорт­ными средствами и работать с механизмами. Меркаптамин может вызывать сонливость. Пациен­там следует воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами в начале терапии, поскольку невозможно предугадать влияние меркаптамина на организм паци­ента.

По 50 или 100 капсул в банку из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП) с защёлкивающейся или с завинчивающейся крышкой из полиэтилена низкой плотности (ПЭНП), содержащей влаго­поглотитель или с крышкой без влагопоглотителя с влагопоглотителем в пакете. Допускается использование крышки с контролем первого вскрытия и с защитой от вскрытия детьми.

По 1 банке вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

Не все размеры упаковок могут быть доступны для реализации.

Хранить при температуре не выше 25°C. В защищённом от света месте.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном по­рядке.

2 года.