Креземба® (Cresemba)

Действующее вещество: изавуконазол.

Каждая капсула содержит 186.3 мг изавуконазония сульфата эквивалентно 100 мг изавуконазола.

Перечень вспомогательных веществ

Содержимое капсулы

Магния цитрат безводный

Целлюлоза микрокристаллическая РН-112

Тальк

Кремния диоксид коллоидный

Стеариновая кислота

Корпус капсулы

Гипромеллоза

Краситель железа оксид красный

Титана диоксид

Геллановая камедь

Калия ацетат

Динатрия эдетат

Натрия лаурилсульфат

Крышечка капсулы

Гипромеллоза

Титана диоксид

Геллановая камедь

Калия ацетат

Динатрия эдетат

Натрия лаурилсульфат

Чернила

Шеллак

Пропиленгликоль

Аммиака раствор концентрированный

Краситель железа оксид черный

Калия гидроксид.

Твердые капсулы № 0el с крышечкой белого цвета с надписью черного цвета «С» и корпусом красновато-коричневого цвета с надписью черного цвета «100». Содержимое капсулы - от почти белого до желтого цвета порошок, допускается наличие конгломератов (комочков).

Изавуконазол представляет собой активное вещество, которое образуется после перорального или внутривенного введения изавуконазония сульфата .

В основе фунгицидного действия изавуконазола лежит блокирование синтеза эргостерола, главного компонента клеточной мембраны грибов, путем ингибирования цитохром P-450- зависимого фермента ланостерол-14-альфа-деметилазы, который обеспечивает превращение ланостерола в эргостерол. Это приводит к накоплению метилированных стерольных предшественников и снижению содержания эргостерола в клеточной мембране, что ослабляет структуру и функцию клеточной мембраны гриба.

Микробиология

В животных моделях диссеминированного и легочного аспергиллеза фармакодинамический (ФД) индекс, необходимый для оценки эффективности, рассчитывают путем деления значения площади под кривой зависимости «концентрация- время» на минимальную подавляющую концентрацию (AUC/МПК).

Однозначная корреляция между МПК in vitro и клиническим ответом для разных видов (Aspergillus и Mucorales) не была установлена.

Концентрации изавуконазола, требуемые для ингибирования родов Aspergillus и родов/видов последовательности Mucorales in vitro были очень вариабельны. В целом, концентрации изавуконазола, требуемые для ингибирования родов Mucorales выше концентраций, необходимых для ингибирования большинства родов Aspergillus.

Клиническая эффективность была продемонстрирована для следующих видов Aspergillus: Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger и A. terreus (см. ниже).

Механизм(-ы) резистентности

Сниженная чувствительность к противогрибковым средствам триазольного ряда связана с мутациями генов грибов cyp51A и cyp51B, кодирующих белок-мишень ланостерол-14- альфа-деметилазу, задействованный в биосинтезе эргостерола. Сообщалось о штаммах грибов со сниженной чувствительностью к изавуконазолу in vitro, нельзя исключать наличие перекрестной резистентности к вориконазолу и другими противогрибковыми средствами триазольного ряда.

EUCAST пограничные значения

В настоящее время недостаточно данных для установления клинических пограничных значений для других видов Aspergillus.

Клиническая эффективность и безопасность

Лечение инвазивного аспергиллеза

Безопасность и эффективность изавуконазола для терапии взрослых пациентов с инвазивным аспергиллезом была оценена в ходе двойного слепого клинического исследования с активным контролем у 516 пациентов с инвазивными грибковыми заболеваниями, вызванными видами Aspergillus и другими мицелиальными грибами. В группе ITT («пациенты, которым назначено лечение») (ITT), 258 пациентов получали изавуконазол и 258 пациентов получали вориконазол. Изавуконазол вводили внутривенно (эквивалентно 200 мг изавуконазола) каждые 8 часов в течение первых 48 часов с последующим введением один раз в сутки внутривенно или перорально (эквивалентно 200 мг изавуконазола). Указанная в протоколе максимальная продолжительность лечения составляла 84 дня. Медианная продолжительность лечения составляла 45 дней.

Общий ответ на момент окончания терапии (ОТ) в популяции myITT (пациенты с доказанным и предполагаемым инвазивным аспергиллезом на основании результатов цитологических, гистологических и культуральных исследований или теста на галактоманнан) был оценен Комитетом по анализу данных в слепом режиме. Популяция myITT состояла из 123 пациентов, получавших изавуконазол, и 108, получавших вориконазол. Общий ответ в указанной популяции был достигнут у 43 пациентов (35 %) в группе получавших изавуконазол и у 42 пациентов (38,9%) в группе получавших вориконазол. Скорректированная относительная разница результатов лечения (вориконазол - изавуконазол) составляла 4,0 % (95 % доверительный интервал: -7,9; 15,9).

Показатель летальности от всех причин для данной популяции в день 42 составляло 18,7 % в группе получавших изавуконазол и 22,2 % в группе получавших вориконазол. Скорректированная относительная разница результатов лечения (изавуконазол - вориконазол) составляла -2,7 % (95 % доверительный интервал: -12,9; 7,5).

Лечение мукормикоза

В ходе открытого неконтролируемого исследования 37 взрослых пациентов с доказанным или предполагаемым мукормикозом получали изавуконазол в таком же режиме дозирования, что и для лечения инвазивного аспергиллеза. Медианная продолжительность лечения составляла 84 дня для всей популяции пациентов с мукормикозом и 102 дня для 21 пациента, которые ранее не получали лечение от мукормикоза. Для пациентов с предполагаемым или доказанным мукормикозом, согласно оценке Комитета по анализу данных , количество летальных исходов любой этиологии в день 84 составляло 43,2 % (16/37) для общей популяции пациентов, 42,9% (9/21) для пациентов с мукормикозом, получавших изавуконазол в качестве первичной терапии, и 43,8 % (7/16) для пациентов с мукормикозом, получавших изавуконазол, у которых была выявлена резистентность или непереносимость предыдущего лечения противогрибковыми средствами (в большинстве случаев на основе амфотерицина B). Показатель общего успеха терапии на момент окончания терапии по оценке Комитета по анализу данных составлял 11/35 (31,4 %), при этом 5 пациентов были признаны полностью излечившимися и 6 - частично излечившимися. Стабильный ответ также был достигнут у 10/35 пациентов (28,6%). Из 9 пациентов с мукормикозом, вызванным видом Rhizopus, у 4 пациентов достигнут благоприятный ответ на изавуконазол. У 5 пациентов с мукормикозом, вызванным видом Rhizomucor, благоприятный ответ не достигнут. Клинический опыт в отношении других видов крайне ограничен (Lichtheimia n = 2, Cunninghamella n = 1, Actinomucor elegans n = 1).

Дети

Клиническая безопасность изавуконазола была оценена у 77 пациентов детского возраста, получивших хотя бы одну дозу внутривенного или перорального изавуконазола, включая 31 пациента детского возраста, получившего изавуконазол в клиническом исследовании для лечения инвазивного аспергиллеза или мукормикоза. Изавуконазол был безопасен и хорошо переносился при лечении инвазивного аспергиллеза и мукормикоза в течение предполагаемых сроков лечения.

Изавуконазония сульфат представляет собой водорастворимое пролекарство, которое можно вводить внутривенно в виде инфузий или перорально в виде твердых капсул. После введения изавуконазония сульфат быстро гидролизуется эстеразами плазмы до активной составляющей, изавуконазола; концентрации пролекарства в плазме очень малы и могут быть обнаружены только в течение короткого времени после внутривенного введения.

Абсорбция

После перорального приема препарата Креземба® здоровыми взрослыми добровольцами активная составляющая, изавуконазол, абсорбируется, и максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается приблизительно через 2-3 ч после введения одной или нескольких доз (см. таблицу 3).

Таблица 3. Фармакокинетические параметры изавуконазола в равновесном состоянии после перорального введения препарата Креземба® у здоровых взрослых

Согласно данным, приведенным в таблице 4 ниже, абсолютная биодоступность изавуконазола после перорального приема одной дозы препарата Креземба® составляет 98 %. На основе указанных результатов можно сделать вывод о допустимости взаимозаменяемого введения препарата внутривенно и перорально.

Таблица 4. Сравнение фармакокинетики при пероральном и внутривенном введении препарата (средние значения) у взрослых

Влияние приема пищи на всасывание

Пероральный прием препарата Креземба® (количество, эквивалентное 400 мг изавуконазола) с пищей с высоким содержанием жира приводит к уменьшению Cmax изавуконазола на 9 % и увеличению AUC на 9 %. Препарат Креземба® можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Распределение

Изавуконазол активно распределяется, средний равновесный объем распределения (Vss) составляет около 450 л. Изавуконазол в значительной степени (> 99 %) связывается с белками плазмы крови человека, в основном с альбумином.

Биотрансформация

Исследования in vitro/in vivo свидетельствуют о том, что в метаболизме изавуконазола задействованы CYP3A4, CYP3A5, и затем - уридиндифосфатглюкуронилтрансфераз (УГТ).

После однократного введения добровольцам дозы [циано-¹⁴C] изавуконазония и [пиридинилметил-¹^] изавуконазония сульфата, в дополнение к активной составляющей (изавуконазол) и неактивному продукту распада, было выявлено определенное количество второстепенных метаболитов. В составе всего вещества, меченого радиоизотопами, отдельные метаболиты с AUC>10% (за исключением активной составляющей, изавуконазола) не выявлены.

Элиминация

После перорального введения здоровым добровольцам изавуконазония сульфата, меченого радиоизотопами, в среднем 46,1 % дозы радиоактивного изотопа было выявлено в кале и 45,5 % - в моче.

Экскреция почками изавуконазола в неизмененном виде составляла менее 1 % введенной дозы.

Неактивные продукты распада в основном метаболизируются с последующей экскрецией метаболитов почками.

Линейность(нелинейность)

В ходе исследований с участием здоровых добровольцев была доказана линейность фармакокинетики изавуконазола вплоть до дозы 600 мг/сутки.

Почечная недостаточность

Клинически значимые изменения суммарных показателей Cmax и AUC изавуконазола у взрослых пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек не были отмечены. Из 403 пациентов, принимавших изавуконазол в ходе исследований фазы 3, у 79 пациентов (20%) скорость клубочковой фильтрации (СКФ) составляла менее 60 мл/мин/1,73 м². У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы препарата не требуется, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Изавуконазол плохо выводится посредством диализа.

Печеночная недостаточность

После однократного введения 100 мг изавуконазола 32 взрослым пациентам с легкой (класс A по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью и 32 пациентам с умеренной (класс B по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью (16 пациентов получили препарат внутривенно и 16 перорально для каждого класса по классификации Чайлд-Пью) среднее системное воздействие (AUC), рассчитанное методом наименьших квадратов, увеличилось на 64 % в группе класса A по классификации Чайлд-Пью и на 84 % в группе класса B по классификации Чайлд-Пью по сравнению с группой из 32 здоровых добровольцев с нормальной функцией печени, подобранных по массе и возрасту. Средние концентрации в плазме (Cmax) были на 2 % ниже в группе класса A по классификации Чайлд-Пью и на 30 % ниже в группе класса B по классификации Чайлд-Пью. В ходе оценки популяционной фармакокинетики изавуконазола у здоровых добровольцев и у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени было установлено, что у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени значения клиренса изавуконазола были на 40 % и 48 % соответственно ниже, чем у здоровых добровольцев.

У взрослых пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени коррекция дозы препарата не требуется.

Изавуконазол не изучался у взрослых пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью). Применение у таких пациентов не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от его применения превышает возможный риск.

Дети

Фармакокинетика у пациентов детского возраста (< 18 лет) на данный момент не была оценена. Данные отсутствуют.

Данные доклинической безопасности

У крыс и кроликов системное воздействие изавуконазола в дозах менее терапевтической дозы было связано с дозозависимым повышением частоты возникновения аномалий строения скелета (рудиментарные дополнительные ребра) у потомства. У крыс также было отмечено дозозависимое повышение частоты возникновения сращения скуловой дуги у потомства.

При введении изавуконазония сульфата крысам в дозе 90 мг/кг/сутки (доза, обеспечивающая системное воздействие, которое приблизительно в 1,0 раза выше системного воздействия при клинической поддерживающей дозе для человека 200 мг изавуконазола) во время беременности и вплоть до прекращения вскармливания было установлено увеличение перинатальной смертности детенышей. Воздействие активного вещества, изавуконазола, in utero не влияло на фертильность выживших детенышей.

Внутривенное введение ¹⁴С-маркированного изавуконазония сульфата крысам в период лактации привело к обнаружению радиоактивных меток в молоке.

Изавуконазол не влиял на фертильность самок и самцов крыс, получавших перорально дозы вплоть до 90 мг/кг/сутки (приблизительно в 1,0 раз превышает системное воздействие при клинической поддерживающей дозе 200 мг изавуконазола для человека).

Изавуконазол не обладает явным мутагенным или генотоксичным потенциалом. Для изавуконазола получен отрицательный результат в анализе обратных мутаций у бактерий, он был слабо кластогенным при цитотоксических концентрациях в ходе анализа хромосомных аберраций на клетках лимфомы мышей L5178Y tk+/-, также для него не установлено биологически связанное или статистически значимое увеличение частоты образования микроядер в ходе микроядерного теста на крысах in vivo.

Изавуконазол продемонстрировал канцерогенный потенциал в 2-летних исследованиях канцерогенности на грызунах. В основе возникновения опухолей печени и щитовидной железы, вероятно, лежит специфический для грызунов механизм, который не значим для человека. У самцов крыс наблюдались фибромы и фибросаркомы кожи. Механизм, лежащий в основе этого эффекта, неизвестен. У самок крыс наблюдались аденомы эндометрия и карциномы матки, которые, вероятно, обусловлены гормональными нарушениями. Профиль безопасности в отношении этих эффектов отсутствует. Значимость опухолей кожи и матки для человека не может быть исключена.

Изавуконазол ингибировал калиевый канал hERG и кальциевый канал L-типа с IC50 5,82 мкМ и 6,57 мкМ соответственно (34-кратно и 38-кратно относительно Cmax для небелковых связей у человека при максимальной рекомендуемой клинической дозе (МРКД), соответственно). В ходе токсикологического исследования воздействия повторных доз in vivo на обезьянах продолжительностью 39 недель не обнаружено увеличение QTcF для доз вплоть до 40 мг/кг/сутки (приблизительно в 1,0 раз превышает системное воздействие при клинической поддерживающей дозе 200 мг изавуконазола для человека).

В ходе оценки риска для окружающей среды было установлено, что препарат Креземба может представлять риск для водной среды.

Препарат Креземба® показан для лечения следующих заболеваний у взрослых старше 18 лет:

• инвазивный аспергиллез;
• мукормикоз у пациентов, для которых применение амфотерицина B неприемлемо.

Следует принимать во внимание официальные рекомендации по надлежащему применению противогрибковых средств.

Гиперчувствительность к изавуконазолу или к любому из вспомогательных веществ.

Совместное применение с кетоконазолом.

Совместное применение с высокими дозами ритонавира (> 200 мг каждые 12 часов).

Совместное применение с сильными индукторами CYP3A4/5, такими как рифампицин, рифабутин, карбамазепин, барбитураты длительного действия (например, фенобарбитал), фенитоин и препараты зверобоя или с умеренными индукторами CYP3A4/5, такими как эфавиренц, нафциллин и этравирин.

Пациенты с наследственным синдромом укороченного интервала QT.

Женщины с детородным потенциалом

Препарат Креземба® не рекомендуется принимать женщинам, способным к деторождению и не использующим контрацепцию.

Беременность

Данные по применению препарата Креземба® у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Препарат Креземба® не следует использовать при беременности, за исключением случаев тяжелых или потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, для лечения которых может использоваться изавуконазол, если ожидаемая польза превышает возможный риск для плода.

Лактация

Имеющиеся данные исследований фармакодинамики/токсичности на животных свидетельствуют, что изавуконазол/метаболиты проникают в молоко.

Нельзя исключить риск для новорожденных и младенцев.

Кормление грудью должно быть прекращено во время лечения препаратом Креземба®.

Данные о влиянии изавуконазола на фертильность у человека отсутствуют. В ходе исследований на животных не выявлено снижение фертильности самок и самцов крыс.

Режим дозирования

Ранняя таргетная терапия (превентивная терапия или терапия, обусловленная результатами диагностических исследований) может быть начата в ожидании подтверждения диагноза заболевания по результатам специфических диагностических тестов. Однако после получения этих результатов противогрибковую терапию следует скорректировать соответствующим образом.

Насыщающая доза

Рекомендуемая насыщающая доза - две капсулы (эквивалентно 200 мг изавуконазола) каждые 8 часов в течение первых 48 часов (всего 6 приемов).

Поддерживающая доза

Рекомендуемая поддерживающая доза - две капсулы (эквивалентно 200 мг изавуконазола) один раз в сутки, начиная через 12-24 часа после применения последней насыщающей дозы.

Длительность терапии должна быть определена клиническим ответом.

При длительном лечении более 6 месяцев следует тщательно оценить соотношение пользы и риска.

Переход на внутривенное применение

Также доступна форма выпуска препарата Креземба® в виде лиофилизата для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, содержащего 200 мг изавуконазола.

Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь (98 %), при наличии клинических показаний можно изменять способ применения препарата с внутривенного на пероральный и наоборот.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется, однако опыт клинического применения у таких пациентов ограничен.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы препарата не требуется, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется (классы A и B по классификации Чайлд-Пью).

Изавуконазол не изучался у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью). Применение у таких пациентов не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.

Дети

Невозможно дать рекомендации по режиму дозирования.

Способ применения

Капсулы Креземба® можно принимать независимо от приема пищи.

Капсулы Креземба® следует проглатывать целиком. Не следует жевать, раздавливать растворять или открывать капсулы.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями, зарегистрированными после начала терапии у взрослых пациентов, были: повышенные биохимические показатели функции печени (7,9 %), тошнота (7,4 %), рвота (5,5 %), одышка (3,2 %), боль в животе (2,7 %), диарея (2,7 %), реакция в месте инъекции (2,2 %), головная боль (2,0 %), гипокалиемия (1,7 %) и сыпь (1,7 %).

Нежелательными реакциями, которые наиболее часто приводили к окончательному прекращению применения изавуконазола, у взрослых пациентов были спутанность сознания (0,7 %), острая почечная недостаточность (0,7 %), повышение билирубина крови (0,5 %), судороги (0,5 %), одышка (0,5 %), эпилепсия (0,5 %), дыхательная недостаточность (0,5 %) и рвота (0,5 %).

Табличное резюме нежелательных реакций

В таблице 2 приведен перечень нежелательных реакций при применении изавуконазола при терапии инвазивных грибковых инфекций у взрослых пациентов в зависимости от системно-органного класса (СОК) и частоты. В рамках каждой группы по частоте возникновения нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения степени серьезности с медицинской точки зрения. Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно):

^Л Указывает на группирование соответствующих предпочтительных терминов в одно медицинское явление.

* Нежелательная лекарственная реакция, выявленная в пострегистрационном периоде.

# См. раздел "Описание отдельных нежелательных реакций" ниже.

Описание отдельных нежелательных реакций

Делирий включает в себя реакции спутанности сознания.

К повышению биохимических показателей функции печени относятся повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение активности ферментов печени, нарушение функции печени, гипербилирубинемию, нарушение биохимических показателей функции печени и повышение активности трансаминаз.

Влияние на результаты лабораторных анализов

В двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании с активным контролем 516 пациентов с инвазивным грибковым заболеванием, вызванным видами Aspergillus или другими мицелиальными грибами, на момент окончания исследуемого лечения сообщалось о повышении трансаминаз печени (аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы) более чем в 3 раза относительно верхней границы нормы (ВГН) у 4,4 % пациентов, получавших изавуконазол. Выраженное повышение трансаминаз > 10 х ВГН наблюдалась у 1,2 % пациентов, получавших изавуконазол.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза-риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д.4, стр.1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети "Интернет": http://www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Казахстан

РГП на ПХВ "Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий" Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Адрес: 010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова 13 (БЦ "Нурсаулет 2")

Телефон: +7 (7172) 235-135

Электронная почта: farm@dari.kz

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети "Интернет": https://www.ndda.kz/

Республика Беларусь

УП "Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении" Министерства здравоохранения Республики Беларусь

Адрес: 220037, г. Минск, Товарищеский пер. 2а

Телефон отдела фармаконадзора: +375 (17) 242-00-29

Факс: +375 (17) 242-00-29

Электронная почта: rcpl@rceth.by, rceth@rceth.by

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети "Интернет": http://www.rceth.by

Симптомы

Сверхтерапевтические дозы (эквивалентные приему изавуконазола в дозе 600 мг/сутки) оценивались в исследовании влияния препарата на интервал QT, где нежелательные явления, возникающие после начала терапии, в группе приема сверхтерапевтической дозы наблюдались чаще, чем в группе приема терапевтической дозы (эквивалентной приему изавуконазола в дозе 200 мг/сутки); среди этих нежелательных явлений были следующие: головная боль, головокружение, парестезия, сонливость, нарушения внимания, дисгевзия, сухость во рту, диарея, оральная гипестезия, рвота, приливы, тревога, беспокойство, ощущение сердцебиения, тахикардия, светобоязнь и артралгия.

Лечение

Изавуконазол не выводится при гемодиализе. Специфического антидота для изавуконазола не существует. В случае передозировки следует начать поддерживающее лечение.

Способность лекарственных препаратов влиять на фармакокинетику изавуконазола

Изавуконазол представляет собой субстрат CYP3A4 и CYP3A5. Совместное применение лекарственных препаратов, которые являются ингибиторами CYP3A4 и/или CYP3A5, может приводить к увеличению концентрации изавуконазола в плазме. Совместное применение лекарственных препаратов, которые являются индукторами CYP3A4 и/или CYP3A5, может приводить к уменьшению концентрации изавуконазола в плазме.

Лекарственные препараты, которые ингибируют CYP3A4/5

Совместное применение изавуконазола и кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4/5, противопоказано, поскольку указанный лекарственный препарат способен приводить к значительному увеличению концентрации изавуконазола в плазме.

В случае совместного применения с мощным ингибитором CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром отмечено двукратное увеличение степени воздействия изавуконазола. В случае других мощных ингибиторов CYP3A4, например, кларитромицина, индинавира и саквинавира, исходя из их относительной активности, можно ожидать менее выраженного эффекта. При совместном применении изавуконазола с сильными ингибиторами CYP3A4/5 коррекция дозы не требуется, однако рекомендуется проявлять осторожность по причине возможного увеличения частоты нежелательных лекарственных реакций.

Коррекция дозы изавуконазола не требуется в случае одновременного применения со слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A4/5.

Лекарственные препараты, которые индуцируют CYP3A4/5

Совместное применение изавуконазола с сильными индукторами CYP3A4/5, такими как рифампицин, рифабутин, карбамазепин, барбитураты длительного действия (например, фенобарбитал), фенитоин и препараты зверобоя, или с умеренными индукторами CYP3A4/5, такими как эфавиренз, нафциллин и этравирин, противопоказано, поскольку указанные лекарственные препараты способны приводить к значительному уменьшению концентрации изавуконазола в плазме.

Совместное применение изавуконазола со слабыми индукторами CYP3A4/5, такими как апрепитант, преднизон и пиоглитазон, может привести к легкому или умеренному уменьшению уровней изавуконазола в плазме; совместного применения со слабыми индукторами CYP3A4/5 следует избегать, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.

Совместное применение изавуконазола с высокими дозами ритонавира (> 200 мг два раза в сутки) противопоказано, поскольку ритонавир в высоких дозах способен индуцировать CYP3A4/5 и приводить к уменьшению концентрации изавуконазола в плазме.

Способность изавуконазола влиять на воздействие других лекарственных средств

Лекарственные препараты, метаболизируемые CYP3A4/5

Изавуконазол является умеренным ингибитором CYP3A4/5; совместное применение изавуконазола с лекарственными препаратами, которые являются субстратами CYP3A4/5, может приводить к увеличению концентраций этих лекарственных препаратов в плазме.

Лекарственные препараты, метаболизируемые CYP2B6

Изавуконазол является слабым индуктором CYP2B6; совместное применение с препаратом изавуконазола может приводить к уменьшению концентраций субстратов CYP2B6 в плазме.

Лекарственные препараты, транспортируемые P-gp в кишечнике

Изавуконазол является слабым ингибитором P-гликопротеина (P-gp); совместное применение с изавуконазолом может приводить к увеличению концентраций субстратов P­gp в плазме.

Лекарственные препараты, транспортируемые BCRP

Изавуконазол является ингибитором BCRP in vitro, поэтому концентрации субстратов в плазме могут повышаться. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении изавуконазола совместно с субстратами BCRP.

Лекарственные препараты, которые экскретируются почками посредством транспортных белков

Изавуконазол является слабым ингибитором переносчика органических катионов 2 (OCT2). Совместное применение изавуконазола и лекарственных препаратов. которые являются субстратами OCT2. может приводить к увеличению концентраций этих лекарственных препаратов в плазме.

Субстраты уридиндифосфатглюкуронилтрансфераз (УГТ)

Изавуконазол является слабым ингибитором УГТ. Совместное применение изавуконазола и лекарственных препаратов, которые являются субстратами УГТ. может приводить к небольшому увеличению концентраций этих лекарственных препаратов в плазме.

Таблица взаимодействия лекарственных средств

Взаимодействия между изавуконазолом и совместно применяемыми лекарственными препаратами в зависимости от их терапевтического класса приведены в таблице 3 (увеличение обозначено как ↑, а уменьшение как ↓). Если не указано иное, исследования, описанные в таблице 3, были проведены у взрослых пациентов с использованием рекомендуемой дозы изавуконазола.

Таблица 3 Взаимодействия

ННИОТ - ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitor); P-gp - Р-гликопротеин.

^а) % Уменьшение среднего значения минимального уровня, %.

^b) Индинавир исследовали только после однократного приема 400 мг изавуконазола.

AUC_inf - площадь под фармакокинетической кривой зависимости концентрации в плазме, от времени, экстраполированная до бесконечности; AUC_tau - площадь под фармакокинетической кривой зависимости концентрации в плазме от времени в течение 24 ч в равновесном состоянии; Cmax - пиковая концентрация в плазме; Cmшт,ss - минимальные уровни в равновесном состоянии.

Несовместимость

Неприменимо.

Гиперчувствительность

Следует с осторожностью назначать изавуконазол пациентам с гиперчувствительностью к другим противогрибковым средствам азольного ряда. Гиперчувствительность к изавуконазолу может привести к развитию нежелательных реакций, которые включают: анафилактическую реакцию, артериальную гипотензию, дыхательную недостаточность, одышку, лекарственный дерматит, зуд и сыпь (см. раздел 4.8). В случае развития анафилактической реакции следует немедленно прекратить применение изавуконазола и начать соответствующее лечение.

Тяжелые кожные нежелательные реакции

Сообщалось о тяжелых кожных нежелательных реакциях, таких как синдром Стивенса-Джонсона, в ходе терапии противогрибковыми средствами азольного ряда. Следует прекратить применение препарата Креземба® в случае развития у пациента тяжелых кожных нежелательных реакций.

Сердечно-сосудистая система

Укорочение интервала QT

Изавуконазол противопоказан пациентам с наследственным синдромом укороченного интервала QT.

В ходе исследования по оценке влияния препарата на интервал QT у здоровых людей изавуконазол приводил к укорочению интервала QTc в зависимости от концентрации. Для режима дозирования 200 мг разница между средними значениями, рассчитанными методом наименьших квадратов (МНК), относительно плацебо составляла 13,1 мс через 2 часа после введения дозы (90% ДИ: 17,1, 9,1 мс). При увеличении дозы до 600 мг разница МНК относительно плацебо составляла 24,6 мс через 2 часа после введения дозы (90 % ДИ: 28,7, 20,4 мс).

Необходимо проявлять осторожность при назначении изавуконазола пациентам, принимающим другие лекарственные препараты, которые приводят к укорочению интервала QT, например руфинамид.

Повышение уровня печеночных трансаминаз или гепатит

В клинических исследованиях были зарегистрированы случаи повышения уровней печеночных трансаминаз. Повышение уровней печеночных трансаминаз редко требует прекращения применения изавуконазола. При наличии клинических показаний следует проводить мониторинг уровня печеночных ферментов. Были зарегистрированы случаи гепатита при применении противогрибковых препаратов азольного ряда, включая изавуконазол.

Тяжелое нарушение функции печени

Изавуконазол не изучался у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью). Применение у таких пациентов не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Необходим тщательный контроль состояния таких пациентов на предмет возможной токсичности препарата.

Совместное применение с другими лекарственными препаратами

Ингибиторы CYP3A4/5

Совместное применение с кетоконазолом противопоказано. В случае совместного применения с мощным ингибитором CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром отмечено двукратное увеличение степени воздействия изавуконазола. В случае других мощных ингибиторов CYP3A4/5 можно ожидать менее выраженного эффекта. При совместном применении изавуконазола с мощными ингибиторами CYP3A4/5 коррекция дозы не требуется, однако рекомендуется проявлять осторожность по причине возможного увеличения частоты нежелательных лекарственных реакций.

Индукторы CYP3A4/5

Совместное применение со слабыми индукторами CYP3A4/5, такими как апрепитант, преднизон и пиоглитазон, может привести к легкому или умеренному уменьшению уровней изавуконазола в плазме; совместного применения со слабыми индукторами CYP3A4/5 следует избегать, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.

Субстраты CYP3A4/5, включая иммунодепрессанты

Изавуконазол может рассматриваться в качестве умеренного ингибитора CYP3A4/5, и системное воздействие лекарственных препаратов, метаболизируемых CYP3A4, может увеличиваться при совместном применении с изавуконазолом. Совместное применение изавуконазола и субстратов CYP3A4, таких как иммунодепрессанты такролимус, сиролимус или циклоспорин, может увеличивать системное воздействие указанных лекарственных препаратов. При совместном применении может потребоваться осуществление соответствующего терапевтического лекарственного мониторинга и коррекция дозы.

Субстраты CYP2B6

Изавуконазол является индуктором CYP2B6. Системное воздействие лекарственных препаратов, метаболизируемых CYP2B6, может уменьшаться при совместном применении с изавуконазолом. Следовательно, рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении с изавуконазолом субстратов CYP2B6, особенно лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, таких как циклофосфамид. Применение эфавиренза, субстрата CYP2B6, с изавуконазолом противопоказано, так как эфавиренз является умеренным индуктором CYP3A4/5.

Субстраты P-gp

Изавуконазол может увеличивать степень воздействия лекарственных препаратов, являющихся субстратами P-gp. При совместном применении с изавуконазолом может потребоваться коррекция дозы лекарственных препаратов, являющихся субстратами P-gp, особенно лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, таких как дигоксин, колхицин и дабигатрана этексилат.

Ограниченность клинических данных

Клинические данные о применении изавуконазола при лечении мукормикоза ограничены одним проспективным неконтролируемым клиническим исследованием у 37 пациентов с доказанным или вероятным мукормикозом, которые получали изавуконазол в качестве первичной терапии или по причине того, что применение других противогрибковых препаратов (преимущественно амфотерицина B) было неприемлемым.

Для отдельных видов Mucorales данные по клинической эффективности очень ограничены, зачастую одним или двумя пациентами. Данные о чувствительности доступны только в виде малой подгруппы случаев. Эти данные указывают на то, что концентрации изавуконазола, необходимые для ингибирования in vitro, очень различаются в зависимости от рода/вида в пределах разновидностей Mucorales и обычно выше, чем концентрации, необходимые для ингибирования видов Aspergillus. Следует отметить, что в случае мукормикоза не проводили исследование для определения дозы и пациентам вводили такую же дозу изавуконазола, которая использовалась для терапии инвазивного аспергиллеза.

Изавуконазол оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам следует избегать управления автотранспортными средствами и работы с механизмами при ощущении симптомов спутанности сознания, сонливости, обморока и/или головокружения.

7 капсул в полиамид/ПВХ/алюминиевый блистер (каждая ячейка, содержащая капсулу, соединена с ячейкой, содержащей влагопоглотитель).

2 блистера вместе с инструкцией по медицинскому применению (листком-вкладышем) в картонной пачке c контролем первого вскрытия.

Хранить при температуре не выше 25°C, в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

Данный лекарственный препарат может представлять риск для окружающей среды.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

30 месяцев.