Изавуконазол (Isavuconazole)

Механизм действия. Изавуконазол — водорастворимое противогрибковое средство из группы триазолов (производное триазола и тетразола) для системного применения. Изавуконазол представляет собой активное вещество, которое образуется после перорального или внутривенного введения изавуконазония сульфата — водорастворимого пролекарства.

В основе фунгицидного действия изавуконазола лежит блокирование синтеза эргостерола, главного компонента клеточной мембраны грибов, путем ингибирования цитохром P-450-зависимого фермента ланостерол-14-альфа-деметилазы, который обеспечивает превращение ланостерола в эргостерол. Это приводит к накоплению метилированных стерольных предшественников и снижению содержания эргостерола в клеточной мембране, что ослабляет структуру и функцию клеточной мембраны гриба. Микробиология. В животных моделях диссеминированного и легочного аспергиллеза фармакодинамический (ФД) индекс, необходимый для оценки эффективности, рассчитывают путем деления значения площади под кривой зависимости «концентрация—время» на минимальную подавляющую концентрацию (AUC/МПК). Однозначная корреляция между МПК in vitro и клиническим ответом для разных видов (Aspergillus и Mucorales) не была установлена. Концентрации изавуконазола, требуемые для ингибирования родов Aspergillus и родов/видов последовательности Mucorales in vitro, были очень вариабельны. В целом концентрации изавуконазола, требуемые для ингибирования родов Mucorales, выше концентраций, необходимых для ингибирования большинства родов Aspergillus. Клиническая эффективность была продемонстрирована для следующих видов Aspergillus: Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger и A. terreus. Пограничные значения EUCAST (МПК, мг/л). Aspergillus flavus — чувствительный ≤ 1, резистентный > 2; Aspergillus fumigatus — чувствительный ≤ 1, резистентный > 2; Aspergillus nidulans — чувствительный ≤ 0,25, резистентный > 0,25; Aspergillus terreus — чувствительный ≤ 1, резистентный > 1. В настоящее время недостаточно данных для установления клинических пограничных значений для других видов Aspergillus. Механизмы резистентности. Сниженная чувствительность к противогрибковым средствам триазольного ряда связана с мутациями генов грибов cyp51A и cyp51B, кодирующих белок-мишень ланостерол-14-альфа-деметилазу, задействованный в биосинтезе эргостерола. Сообщалось о штаммах грибов со сниженной чувствительностью к изавуконазолу in vitro; нельзя исключать наличие перекрестной резистентности к вориконазолу и другим противогрибковым средствам триазольного ряда. Влияние на интервал QT. В ходе исследования по оценке влияния препарата на интервал QT у здоровых людей изавуконазол приводил к укорочению интервала QTc в зависимости от концентрации. Для режима дозирования 200 мг разница между средними значениями, рассчитанными методом наименьших квадратов (МНК), относительно плацебо составляла 13,1 мс через 2 часа после введения дозы (90 % ДИ: 17,1; 9,1 мс). При увеличении дозы до 600 мг разница МНК относительно плацебо составляла 24,6 мс через 2 часа после введения дозы (90 % ДИ: 28,7; 20,4 мс). В доклинических исследованиях изавуконазол ингибировал калиевый канал hERG и кальциевый канал L-типа с IC₅₀ 5,82 мкМ и 6,57 мкМ соответственно. Клиническая эффективность. Безопасность и эффективность изавуконазола для терапии взрослых пациентов с инвазивным аспергиллезом оценены в ходе двойного слепого клинического исследования с активным контролем у 516 пациентов с инвазивными грибковыми заболеваниями, вызванными видами Aspergillus и другими мицелиальными грибами (258 пациентов получали изавуконазол, 258 — вориконазол). Общий ответ на момент окончания терапии в популяции myITT был достигнут у 43 пациентов (35 %) в группе изавуконазола и у 42 пациентов (38,9 %) в группе вориконазола; скорректированная относительная разница результатов лечения составляла 4,0 % (95 % ДИ: −7,9; 15,9). Показатель летальности от всех причин в день 42 составлял 18,7 % в группе изавуконазола и 22,2 % в группе вориконазола. При мукормикозе в открытом неконтролируемом исследовании 37 взрослых пациентов получали изавуконазол в таком же режиме дозирования, что и для лечения инвазивного аспергиллеза. Количество летальных исходов любой этиологии в день 84 составляло 43,2 % (16/37) для общей популяции. Показатель общего успеха терапии на момент окончания терапии составлял 11/35 (31,4 %), стабильный ответ достигнут у 10/35 пациентов (28,6 %). Клиническая безопасность изавуконазола оценена у 77 пациентов детского возраста, получивших хотя бы одну дозу изавуконазола внутривенно или перорально, включая 31 пациента с инвазивным аспергиллезом или мукормикозом [2].

Общие сведения. Изавуконазония сульфат представляет собой водорастворимое пролекарство, которое можно вводить внутривенно в виде инфузий или перорально в виде твердых капсул. После введения изавуконазония сульфат быстро гидролизуется эстеразами плазмы до активной составляющей — изавуконазола; концентрации пролекарства в плазме очень малы и могут быть обнаружены только в течение короткого времени после внутривенного введения.

Всасывание. После перорального приема здоровыми взрослыми добровольцами изавуконазол абсорбируется, максимальная концентрация в плазме крови (C_max) достигается приблизительно через 2–3 ч после введения одной или нескольких дозы. В равновесном состоянии при дозе 200 мг: C_max 7,5 мг/л (СО 1,9; КВ 25,2 %), t_max медиана 3,0 ч (диапазон 2,0–4,0), AUC 121,4 ч·мг/л (СО 35,8; КВ 29,5 %); при дозе 600 мг: C_max 20,0 мг/л, t_max медиана 4,0 ч, AUC 352,8 ч·мг/л.

Абсолютная биодоступность изавуконазола после перорального приема одной дозы составляет 98 %. При приеме 400 мг перорально AUC составляет 189,5 ч·мг/л, при внутривенном введении 400 мг — 194,0 ч·мг/л; период полувыведения — 110 и 115 ч соответственно. На основании указанных результатов сделан вывод о допустимости взаимозаменяемого введения препарата внутривенно и перорально.

Пероральный прием количества, эквивалентного 400 мг изавуконазола, с пищей с высоким содержанием жира приводит к уменьшению C_max изавуконазола на 9 % и увеличению AUC на 9 %; прием возможен вне зависимости от приема пищи.

Распределение. Изавуконазол активно распределяется, средний равновесный объем распределения (V_ss) составляет около 450 л. Изавуконазол в значительной степени (> 99 %) связывается с белками плазмы крови человека, в основном с альбумином.

Биотрансформация. Исследования in vitro/in vivo свидетельствуют о том, что в метаболизме изавуконазола задействованы CYP3A4, CYP3A5 и затем — уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УГТ). После однократного введения добровольцам дозы [циано-¹⁴C] изавуконазония и [пиридинилметил-¹⁴C] изавуконазония сульфата в дополнение к активной составляющей (изавуконазол) и неактивному продукту распада было выявлено определенное количество второстепенных метаболитов. Отдельные метаболиты с AUC > 10 % (за исключением изавуконазола) не выявлены.

Элиминация. После перорального введения здоровым добровольцам изавуконазония сульфата, меченого радиоизотопами, в среднем 46,1 % дозы радиоактивного изотопа было выявлено в кале и 45,5 % — в моче. Экскреция почками изавуконазола в неизмененном виде составляла менее 1 % введенной дозы. Неактивные продукты распада в основном метаболизируются с последующей экскрецией метаболитов почками. Период полувыведения составляет 110–115 ч.

Линейность. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев доказана линейность фармакокинетики изавуконазола вплоть до дозы 600 мг/сутки.

Особые группы пациентов. Клинически значимые изменения суммарных показателей C_max и AUC изавуконазола у взрослых пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек не отмечены. Из 403 пациентов, принимавших изавуконазол в исследованиях фазы 3, у 79 пациентов (20 %) скорость клубочковой фильтрации составляла менее 60 мл/мин/1,73 м². У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Изавуконазол плохо выводится посредством диализа. Данные о применении у пациентов детского возраста с нарушением функции почек отсутствуют [2].

После однократного введения 100 мг изавуконазола 32 взрослым пациентам с легкой (класс A по классификации Чайлд-Пью) и 32 пациентам с умеренной (класс B) печеночной недостаточностью среднее системное воздействие (AUC), рассчитанное методом наименьших квадратов, увеличилось на 64 % в группе класса A и на 84 % в группе класса B по сравнению с группой здоровых добровольцев. Средние концентрации в плазме (C_max) были на 2 % ниже в группе класса A и на 30 % ниже в группе класса B. Клиренс изавуконазола у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени был на 40 % и 48 % соответственно ниже, чем у здоровых добровольцев. У взрослых пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется. У взрослых пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C) изавуконазол не изучался. Данных о пациентах детского возраста с нарушением функции печени нет [2].

Приемлемость режимов дозирования для пациентов детского возраста подтверждена с помощью популяционной фармакокинетической модели (N = 97), включавшей два клинических исследования с участием пациентов в возрасте от 1 года до < 18 лет (N = 73). Значения AUC в равновесном состоянии (ч·мг/л): от 1 до < 3 лет, внутривенно, масса тела < 37 кг, 5,4 мг/кг — 108 (29–469); от 3 до < 6 лет — 123 (27–513); от 6 до < 18 лет — 138 (31–602); от 6 до < 18 лет перорально 80–180 мг при массе тела 16–36 кг — 116–140; от 6 до < 18 лет при массе тела ≥ 37 кг и дозе 200 мг — 113 (27–488); у взрослых (≥ 18 лет) — 101 (10–343). Прогнозируемое воздействие препарата у пациентов детского возраста независимо от пути введения и возрастной группы было сопоставимым с воздействием у взрослых пациентов [2]. Фармакокинетика у пациентов детского возраста для формы капсул не оценена [1].

• Инвазивный аспергиллез [1,2,3,4]
• Мукормикоз у пациентов, для которых применение амфотерицина B неприемлемо [1,2,3,4]

• Гиперчувствительность к изавуконазолу.
• Совместное применение с кетоконазолом.
• Совместное применение с высокими дозами ритонавира (> 200 мг каждые 12 часов).
• Совместное применение с сильными (мощными) индукторами CYP3A4/5, такими как рифампицин, рифабутин, карбамазепин, барбитураты длительного действия (например, фенобарбитал), фенитоин и препараты зверобоя.
• Совместное применение с умеренными индукторами CYP3A4/5, такими как эфавиренз, нафциллин и этравирин.
• Пациенты с наследственным синдромом укороченного интервала QT.

• Пациенты с гиперчувствительностью к другим противогрибковым средствам азольного ряда.
• Пациенты, принимающие другие лекарственные препараты, которые приводят к укорочению интервала QT (например, руфинамид).
• Пациенты с тяжелым нарушением функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью) — применение не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.
• Женщины, способные к деторождению и не использующие контрацепцию, — применение не рекомендуется.
• Совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4/5 (кларитромицин, лопинавир/ритонавир, индинавир, саквинавир) по причине возможного увеличения частоты нежелательных реакций.
• Совместное применение с субстратами CYP2B6, особенно с узким терапевтическим индексом (циклофосфамид).
• Совместное применение с субстратами BCRP.
• Совместное применение с субстратами P-гликопротеина с узким терапевтическим индексом (дигоксин, колхицин, дабигатрана этексилат).
• Совместного применения со слабыми индукторами CYP3A4/5 (апрепитант, преднизон, пиоглитазон) следует избегать, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.
• Пациенты пожилого возраста — опыт клинического применения ограничен.

Беременность. Данные по применению изавуконазола у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность: у крыс и кроликов системное воздействие изавуконазола в дозах менее терапевтической было связано с дозозависимым повышением частоты возникновения аномалий строения скелета (рудиментарные дополнительные ребра) у потомства; у крыс также отмечено дозозависимое повышение частоты возникновения сращения скуловой дуги у потомства. При введении изавуконазония сульфата крысам в дозе 90 мг/кг/сутки во время беременности и вплоть до прекращения вскармливания установлено увеличение перинатальной смертности детенышей. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Изавуконазол не следует использовать при беременности, за исключением случаев тяжелых или потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, для лечения которых может использоваться изавуконазол, если ожидаемая польза превышает возможный риск для плода.

Лактация. Имеющиеся данные исследований фармакодинамики/токсичности на животных свидетельствуют, что изавуконазол и его метаболиты проникают в молоко: внутривенное введение ¹⁴C-маркированного изавуконазония сульфата крысам в период лактации привело к обнаружению радиоактивных меток в молоке. Нельзя исключить риск для новорожденных и младенцев. Кормление грудью должно быть прекращено во время лечения изавуконазолом.

Данные о влиянии изавуконазола на фертильность у человека отсутствуют. В ходе исследований на животных не выявлено снижение фертильности самок и самцов крыс, получавших перорально дозы вплоть до 90 мг/кг/сутки (приблизительно в 1,0 раз превышает системное воздействие при клинической поддерживающей дозе 200 мг изавуконазола для человека). Воздействие изавуконазола in utero не влияло на фертильность выживших детенышей.

Препарат не рекомендуется принимать женщинам, способным к деторождению и не использующим контрацепцию.

Капсулы 100 мг (взрослые):

Насыщающая доза — две капсулы (эквивалентно 200 мг изавуконазола) каждые 8 часов в течение первых 48 часов (всего 6 приемов). Поддерживающая доза — две капсулы (эквивалентно 200 мг изавуконазола) один раз в сутки, начиная через 12–24 часа после применения последней насыщающей дозы.

Капсулы можно принимать независимо от приема пищи. Капсулы следует проглатывать целиком; не следует жевать, раздавливать, растворять или открывать капсулы.

Безопасность и эффективность у детей младше 18 лет для формы капсул не установлены; рекомендации по режиму дозирования дать невозможно [1,3].

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 200 мг (взрослые):

Насыщающая доза — 200 мг изавуконазола (один флакон после восстановления и разбавления) каждые 8 часов в течение первых 48 часов (всего 6 введений). Поддерживающая доза — 200 мг изавуконазола (один флакон) один раз в сутки, начиная через 12–24 часа после применения последней насыщающей дозы.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 200 мг (дети от 1 года):

При массе тела ≥ 37 кг: насыщающая доза — 200 мг изавуконазола (один флакон) каждые 8 часов в течение первых 48 часов (всего шесть введений); поддерживающая доза — 200 мг изавуконазола один раз в сутки. При массе тела < 37 кг: насыщающая доза — 5,4 мг/кг изавуконазола каждые 8 часов в течение первых 48 часов; поддерживающая доза — 5,4 мг/кг изавуконазола один раз в сутки. Максимальная индивидуальная насыщающая или суточная поддерживающая доза, назначаемая любому пациенту детского возраста, составляет 200 мг изавуконазола. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 1 года не установлены [2].

Приготовление и введение инфузионного раствора:

Содержимое флакона восстанавливают в 5 мл воды для инъекций. Полученный концентрат переносят в инфузионный флакон, содержащий не менее 250 мл совместимой инфузионной жидкости (0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор декстрозы), и дополнительно разбавляют до концентрации, соответствующей 0,4–0,8 мг/мл изавуконазола. Следует избегать применения препарата в более высоких концентрациях в связи с риском местного раздражения в месте инфузии. Инфузионный раствор осторожно перемешивают, избегая вибраций и встряхивания. Внутривенную инфузию следует проводить в течение не менее 1 часа для уменьшения риска реакций на инфузию. Раствор вводят через набор для инфузий со встроенным фильтром с микропористой мембраной из полиэфирсульфона с диаметром пор от 0,2 мкм до 1,2 мкм. Не смешивать в одной инфузионной системе с другими лекарственными препаратами; ранее установленный внутривенный катетер следует промыть 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором декстрозы. Препарат следует вводить только в виде внутривенной инфузии [2,4].

Общие правила дозирования:

Ранняя таргетная терапия (превентивная терапия или терапия, обусловленная результатами диагностических исследований) может быть начата в ожидании подтверждения диагноза по результатам специфических диагностических тестов; однако после получения этих результатов противогрибковую терапию следует скорректировать соответствующим образом. Длительность терапии должна быть определена клиническим ответом. При длительном лечении более 6 месяцев следует тщательно оценить соотношение пользы и риска.

Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь (98 %), при наличии клинических показаний можно изменять способ применения препарата с внутривенного на пероральный и наоборот.

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. У взрослых пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (классы A и B по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется; у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C) применение не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения — Нечасто [1,2,3,4]

Тромбоцитопения — Нечасто [1,2,3,4]

Панцитопения — Нечасто [1,2,3,4]

Лейкопения — Нечасто [1,2,3,4]

Анемия — Нечасто [1,2,3,4]

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Нечасто [1,2,3,4]

Анафилактическая реакция — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Нарушения метаболизма и питания

Гипокалиемия — Часто [1,2,3,4]

Пониженный аппетит — Часто [1,2,3,4]

Гипомагниемия — Нечасто [1,2,3,4]

Гипогликемия — Нечасто [1,2,3,4]

Гипоальбуминемия — Нечасто [1,2,3,4]

Недостаточность питания — Нечасто [1,2,3,4]

Гипонатриемия — Нечасто (Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий [2])

Психические нарушения

Делирий (включая реакции спутанности сознания) — Часто [1,2,3,4]

Депрессия — Нечасто [1,2,3,4]

Бессонница — Нечасто [1,2,3,4]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто [1,2,3,4]

Сонливость — Часто [1,2,3,4]

Судороги — Нечасто [1,2,3,4]

Обморок — Нечасто [1,2,3,4]

Головокружение — Нечасто [1,2,3,4]

Парестезия — Нечасто [1,2,3,4]

Энцефалопатия — Нечасто [1,2,3,4]

Предобморочное состояние — Нечасто [1,2,3,4]

Периферическая нейропатия — Нечасто [1,2,3,4]

Дисгевзия — Нечасто [1,2,3,4]

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — Нечасто [1,2,3,4]

Нарушения со стороны сердца

Фибрилляция предсердий — Нечасто [1,2,3,4]

Тахикардия — Нечасто [1,2,3,4]

Брадикардия — Нечасто [1,2,3,4]

Ощущение сердцебиения — Нечасто [1,2,3,4]

Трепетание предсердий — Нечасто [1,2,3,4]

Уменьшение длительности интервала QT на электрокардиограмме — Нечасто [1,2,3,4]

Наджелудочковая тахикардия — Нечасто [1,2,3,4]

Желудочковая экстрасистолия — Нечасто [1,2,3,4]

Наджелудочковая экстрасистолия — Нечасто [1,2,3,4]

Нарушения со стороны сосудов

Тромбофлебит — Часто [1,2,3,4]

Циркуляторный (сосудистый) коллапс — Нечасто [1,2,3,4]

Артериальная гипотензия — Нечасто [1,2,3,4]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Часто [1,2,3,4]

Острая дыхательная недостаточность — Часто [1,2,3,4]

Бронхоспазм — Нечасто [1,2,3,4]

Тахипноэ — Нечасто [1,2,3,4]

Кровохарканье — Нечасто [1,2,3,4]

Носовое кровотечение — Нечасто [1,2,3,4]

Желудочно-кишечные нарушения

Рвота — Часто [1,2,3,4]

Диарея — Часто [1,2,3,4]

Тошнота — Часто [1,2,3,4]

Боль в животе — Часто [1,2,3,4]

Диспепсия — Нечасто [1,2,3,4]

Запор — Нечасто [1,2,3,4]

Вздутие живота — Нечасто [1,2,3,4]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение биохимических показателей функции печени — Часто [1,2,3,4]

Гепатомегалия — Нечасто [1,2,3,4]

Гепатит — Нечасто [1,2,3,4]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Часто [1,2,3,4]

Зуд — Часто [1,2,3,4]

Петехии — Нечасто [1,2,3,4]

Алопеция — Нечасто [1,2,3,4]

Лекарственный дерматит (лекарственная сыпь) — Нечасто [1,2,3,4]

Дерматит — Нечасто [1,2,3,4]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в спине — Нечасто [1,2,3,4]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Почечная недостаточность — Часто [1,2,3,4]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Боль в грудной клетке — Часто [1,2,3,4]

Повышенная утомляемость — Часто [1,2,3,4]

Реакция в месте инъекции — Часто (Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий [2,4])

Периферический отек — Нечасто [1,2,3,4]

Недомогание — Нечасто [1,2,3,4]

Астения — Нечасто [1,2,3,4]

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Сверхтерапевтические дозы (эквивалентные приему изавуконазола в дозе 600 мг/сутки) оценивались в исследовании влияния препарата на интервал QT, где нежелательные явления, возникающие после начала терапии, в группе приема сверхтерапевтической дозы наблюдались чаще, чем в группе приема терапевтической дозы (эквивалентной приему изавуконазола в дозе 200 мг/сутки); среди этих нежелательных явлений были следующие: головная боль, головокружение, парестезия, сонливость, нарушения внимания, дисгевзия, сухость во рту, диарея, оральная гипестезия, рвота, приливы, тревога, беспокойство, ощущение сердцебиения, тахикардия, светобоязнь и артралгия.

Лечение. Изавуконазол не выводится при гемодиализе. Специфического антидота для изавуконазола не существует. В случае передозировки следует начать поддерживающее лечение с надлежащим мониторингом.

Изавуконазол представляет собой субстрат CYP3A4 и CYP3A5. Совместное применение лекарственных препаратов, которые являются ингибиторами CYP3A4 и/или CYP3A5, может приводить к увеличению концентрации изавуконазола в плазме; совместное применение индукторов CYP3A4 и/или CYP3A5 может приводить к уменьшению концентрации изавуконазола в плазме.

Мощные ингибиторы CYP3A4/5

Совместное применение изавуконазола и кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4/5, противопоказано, поскольку указанный лекарственный препарат способен приводить к значительному увеличению концентрации изавуконазола в плазме (AUC_tau: ↑ 422 %, C_max: ↑ 9 %). В случае совместного применения с мощным ингибитором CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром отмечено двукратное увеличение степени воздействия изавуконазола. В случае других мощных ингибиторов CYP3A4, например кларитромицина, индинавира и саквинавира, исходя из их относительной активности, можно ожидать менее выраженного эффекта. При совместном применении изавуконазола с сильными ингибиторами CYP3A4/5 коррекция дозы не требуется, однако рекомендуется проявлять осторожность по причине возможного увеличения частоты нежелательных лекарственных реакций. Коррекция дозы изавуконазола не требуется в случае одновременного применения со слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A4/5.

Мощные и умеренные индукторы CYP3A4/5

Совместное применение изавуконазола с сильными индукторами CYP3A4/5, такими как рифампицин (AUC_tau: ↓ 90 %, C_max: ↓ 75 %), рифабутин, карбамазепин, барбитураты длительного действия (например, фенобарбитал), фенитоин и препараты зверобоя, или с умеренными индукторами CYP3A4/5, такими как эфавиренз, нафциллин и этравирин, противопоказано, поскольку указанные лекарственные препараты способны приводить к значительному уменьшению концентрации изавуконазола в плазме. Совместное применение изавуконазола с высокими дозами ритонавира (> 200 мг два раза в сутки) противопоказано, поскольку ритонавир в высоких дозах способен индуцировать CYP3A4/5 и приводить к уменьшению концентрации изавуконазола в плазме.

Слабые индукторы CYP3A4/5

Совместное применение изавуконазола со слабыми индукторами CYP3A4/5, такими как апрепитант, преднизон и пиоглитазон, может привести к легкому или умеренному уменьшению уровней изавуконазола в плазме; совместного применения со слабыми индукторами CYP3A4/5 следует избегать, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.

Субстраты CYP3A4/5

Изавуконазол является умеренным ингибитором CYP3A4/5; совместное применение изавуконазола с лекарственными препаратами, которые являются субстратами CYP3A4/5, может приводить к увеличению концентраций этих лекарственных препаратов в плазме. Отмечено увеличение системного воздействия мидазолама при пероральном приеме (AUC_inf: ↑ 103 %, C_max: ↑ 72 %) — рекомендуется тщательное наблюдение клинических признаков и симптомов и при необходимости уменьшение дозы. Концентрации опиатов короткого действия (алфентанил, фентанил) могут увеличиваться — необходимо тщательное наблюдение с целью выявления признаков лекарственной токсичности и при необходимости уменьшение дозы. Для аторвастатина отмечено увеличение AUC_inf на 37 %; коррекция дозы статинов на основании этих результатов не требуется, но рекомендуется тщательное наблюдение с целью выявления возможных нежелательных реакций, типичных для статинов. Для этинилэстрадиола (AUC_inf: ↑ 8 %), норэтиндрона (AUC_inf: ↑ 16 %), декстрометорфана (AUC_inf: ↑ 18 %), кофеина (AUC_inf: ↑ 4 %), эзомепразола и омепразола коррекция дозы не требуется.

Иммунодепрессанты

Совместное применение изавуконазола и субстратов CYP3A4, таких как иммунодепрессанты такролимус, сиролимус или циклоспорин, может увеличивать системное воздействие указанных лекарственных препаратов: циклоспорин — AUC_inf: ↑ 29 %, C_max: ↑ 6 %; сиролимус — AUC_inf: ↑ 84 %, C_max: ↑ 65 %; такролимус — AUC_inf: ↑ 125 %, C_max: ↑ 42 %. Коррекция дозы изавуконазола не требуется; для циклоспорина, сиролимуса и такролимуса рекомендуется мониторинг уровней в плазме и при необходимости соответствующая коррекция дозы.

Субстраты CYP2B6

Изавуконазол является слабым индуктором CYP2B6; совместное применение может приводить к уменьшению концентраций субстратов CYP2B6 в плазме. Рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении субстратов CYP2B6, особенно лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, таких как циклофосфамид (тщательное наблюдение с целью выявления отсутствия эффективности препарата и при необходимости увеличение дозы). Для бупропиона отмечено уменьшение AUC_inf на 42 % и C_max на 31 % — при необходимости увеличение дозы. Для метадона коррекция дозы не требуется (S-метадон AUC_inf: ↓ 35 %; R-метадон AUC_inf: ↓ 10 %). Применение эфавиренза, субстрата CYP2B6, с изавуконазолом противопоказано, так как эфавиренз является умеренным индуктором CYP3A4/5.

Субстраты P-гликопротеина (P-gp)

Изавуконазол является слабым ингибитором P-гликопротеина; совместное применение с изавуконазолом может приводить к увеличению концентраций субстратов P-gp в плазме. При совместном применении может потребоваться коррекция дозы лекарственных препаратов, являющихся субстратами P-gp, особенно лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, таких как дигоксин (AUC_inf: ↑ 25 %, C_max: ↑ 33 %; следует наблюдать за концентрациями дигоксина в сыворотке и по результатам проводить титрование дозы), колхицин (мониторинг и при необходимости уменьшение дозы) и дабигатрана этексилат. Концентрации алкалоидов барвинка (винкристин, винбластин) могут увеличиваться — необходимо тщательное наблюдение с целью выявления признаков лекарственной токсичности и при необходимости уменьшение дозы.

Субстраты BCRP

Изавуконазол является ингибитором BCRP in vitro, поэтому концентрации субстратов BCRP в плазме могут повышаться. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении изавуконазола совместно с субстратами BCRP. Для метотрексата (субстрат BCRP, OAT1, OAT3) коррекция дозы не требуется (AUC_inf: ↓ 3 %, C_max: ↓ 11 %; 7-гидроксиметаболит AUC_inf: ↑ 29 %).

Субстраты переносчика органических катионов 2 (OCT2)

Изавуконазол является слабым ингибитором переносчика органических катионов 2 (OCT2). Совместное применение изавуконазола и лекарственных препаратов, которые являются субстратами OCT2, может приводить к увеличению концентраций этих лекарственных препаратов в плазме.

Субстраты уридиндифосфатглюкуронилтрансфераз (УГТ)

Изавуконазол является слабым ингибитором УГТ. Совместное применение изавуконазола и лекарственных препаратов, которые являются субстратами УГТ, может приводить к небольшому увеличению концентраций этих лекарственных препаратов в плазме. Для микофенолата мофетила коррекция дозы изавуконазола не требуется; отмечено увеличение AUC_inf микофеноловой кислоты (активного метаболита) на 35 % и уменьшение C_max на 11 % — рекомендуется мониторинг вызываемых микофеноловой кислотой токсических реакций.

Антиретровирусные препараты

Совместное применение изавуконазола с эфавирензом и этравирином (умеренные индукторы CYP3A4/5) противопоказано. Для индинавира отмечено уменьшение AUC_inf на 36 % и C_max на 52 %; для саквинавира и других ингибиторов протеаз (например, фосампренавира) концентрации могут уменьшаться или увеличиваться. Для других ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (например, невирапина) концентрации могут уменьшаться или увеличиваться. Коррекция дозы изавуконазола не требуется; рекомендуется тщательное наблюдение с целью выявления признаков лекарственной токсичности и/или отсутствия антиретровирусной эффективности препарата и при необходимости коррекция дозы.

Лекарственные средства, укорачивающие интервал QT

Необходимо проявлять осторожность при назначении изавуконазола пациентам, принимающим другие лекарственные препараты, которые приводят к укорочению интервала QT, например руфинамид.

Гиперчувствительность. Следует с осторожностью назначать изавуконазол пациентам с гиперчувствительностью к другим противогрибковым средствам азольного ряда. Гиперчувствительность к изавуконазолу может привести к развитию нежелательных реакций, которые включают анафилактическую реакцию, артериальную гипотензию, дыхательную недостаточность, одышку, лекарственный дерматит, зуд и сыпь. В случае развития анафилактической реакции следует немедленно прекратить применение изавуконазола и начать соответствующее лечение.

Реакции на инфузию. При внутривенном введении изавуконазола сообщалось о реакциях на инфузию, включая гипотензию, одышку, головокружение, парестезии, тошноту и головную боль. При возникновении этих реакций инфузию следует прекратить. Для уменьшения риска реакций на инфузию раствор вводят в течение не менее 1 часа в разведении, соответствующем 0,4–0,8 мг/мл изавуконазола [2,4].

Тяжелые кожные нежелательные реакции. Сообщалось о тяжелых кожных нежелательных реакциях, таких как синдром Стивенса—Джонсона, в ходе терапии противогрибковыми средствами азольного ряда. Следует прекратить применение изавуконазола в случае развития у пациента тяжелых кожных нежелательных реакций.

Укорочение интервала QT. Изавуконазол противопоказан пациентам с наследственным синдромом укороченного интервала QT. В исследовании у здоровых людей изавуконазол приводил к укорочению интервала QTc в зависимости от концентрации. Необходимо проявлять осторожность при назначении изавуконазола пациентам, принимающим другие лекарственные препараты, которые приводят к укорочению интервала QT, например руфинамид.

Повышение уровня печеночных трансаминаз или гепатит. В клинических исследованиях были зарегистрированы случаи повышения уровней печеночных трансаминаз. Повышение уровней печеночных трансаминаз редко требует прекращения применения изавуконазола. При наличии клинических показаний следует проводить мониторинг уровня печеночных ферментов. Были зарегистрированы случаи гепатита при применении противогрибковых препаратов азольного ряда, включая изавуконазол.

Тяжелое нарушение функции печени. Изавуконазол не изучался у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью). Применение у таких пациентов не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Необходим тщательный контроль состояния таких пациентов на предмет возможной токсичности препарата.

Совместное применение с другими лекарственными препаратами. Совместное применение с кетоконазолом противопоказано. При совместном применении изавуконазола с мощными ингибиторами CYP3A4/5 коррекция дозы не требуется, однако рекомендуется проявлять осторожность по причине возможного увеличения частоты нежелательных лекарственных реакций. Совместного применения со слабыми индукторами CYP3A4/5 (апрепитант, преднизон, пиоглитазон) следует избегать, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Изавуконазол может рассматриваться в качестве умеренного ингибитора CYP3A4/5, и системное воздействие лекарственных препаратов, метаболизируемых CYP3A4, включая иммунодепрессанты такролимус, сиролимус и циклоспорин, может увеличиваться — при совместном применении может потребоваться терапевтический лекарственный мониторинг и коррекция дозы. Изавуконазол является индуктором CYP2B6, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении субстратов CYP2B6, особенно с узким терапевтическим индексом, таких как циклофосфамид. Изавуконазол может увеличивать степень воздействия лекарственных препаратов, являющихся субстратами P-gp, — может потребоваться коррекция их дозы, особенно для препаратов с узким терапевтическим индексом (дигоксин, колхицин, дабигатрана этексилат).

Ограниченность клинических данных. Клинические данные о применении изавуконазола при лечении мукормикоза ограничены одним проспективным неконтролируемым клиническим исследованием у 37 пациентов с доказанным или вероятным мукормикозом. Для отдельных видов Mucorales данные по клинической эффективности очень ограничены, зачастую одним или двумя пациентами. Концентрации изавуконазола, необходимые для ингибирования in vitro, очень различаются в зависимости от рода/вида в пределах разновидностей Mucorales и обычно выше, чем концентрации, необходимые для ингибирования видов Aspergillus. В случае мукормикоза не проводили исследование для определения дозы, и пациентам вводили такую же дозу изавуконазола, которая использовалась для терапии инвазивного аспергиллеза.

Канцерогенный потенциал. Изавуконазол продемонстрировал канцерогенный потенциал в 2-летних исследованиях канцерогенности на грызунах. В основе возникновения опухолей печени и щитовидной железы, вероятно, лежит специфический для грызунов механизм, который не значим для человека. У самцов крыс наблюдались фибромы и фибросаркомы кожи, у самок крыс — аденомы эндометрия и карциномы матки. Значимость опухолей кожи и матки для человека не может быть исключена.

Воздействие на окружающую среду. В ходе оценки риска для окружающей среды было установлено, что препарат может представлять риск для водной среды. Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

Изавуконазол оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам следует избегать управления автотранспортными средствами и работы с механизмами при ощущении симптомов спутанности сознания, сонливости, обморока и/или головокружения.