Копаксон® 40 (Copaxone 40)

В 1 мл раствора содержится:

действующее вещество: глатирамера ацетат 40,0 мг;

вспомогательные вещества: маннитол 40,0 мг, вода для инъекций 944 мг.

Слегка опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.

Глатирамера ацетат представляет собой ацетатную соль синтетических полипептидов, полученных из 4 активированных производных аминокислот: L-глутаминовой кислоты, L-аланина, L-тирозина, L-лизина.Точный механизм, с помощью которого глатирамера ацетат оказывает свое влияние на пациентов с рассеянным склерозом (PC), полностью не выяснен, но может включать иммуномодуляцию. Глатирамера ацетат действует как антиген, индуцируя на периферии регуляторный фенотип антигенпрезентирующих клеток, включая дендритные клетки, моноциты и В-клетки. Эти клетки могут оказывать прямые эффекты и поддерживать регуляторные и противовоспалительные популяции Т-клеток. Таким образом, глатирамера ацетат - это антигенная терапия, модифицирующая иммунные процессы, которые, как считается, ответственны за патогенез PC.

Ремиттирующе-рецидивирующий рассеянный склероз

Результаты 12-месячного плацебо-контролируемого исследования подтвердили эффективность препарата Копаксон® 40 в дозировке 40 мг/мл при подкожном введении три раза в неделю в отношении снижения частоты обострений заболевания.

При проведении регистрационного клинического исследования критериями включения пациентов с ремиттирующе-рецидивирующим PC было по меньшей мере одно документально подтвержденное клиническое обострение заболевания за последние 12 месяцев, или два обострения за последние 24 месяца, или одно обострение за последние 12-24 месяца при наличии по меньшей мере одного очага, накапливающего контраст (Gd+) и визуализируемого на Т1-взвешенных МРТ изображениях за последние 12 месяцев.

Первичной конечной точкой исследования было определение общего количества подтвержденных обострений. Вторичной конечной точкой - определение совокупного числа новых/увеличившихся очагов демиелинизации, выявляемых на Т2-взвешенных МРТ изображениях, и совокупное число очагов, накапливающих контраст и визуализируемых на Т1-взвешенных изображениях на 6-м и 12-м месяце исследования.

В исследование было рандомизировано 1404 пациента в соотношении 2:1 в группу, получавшую лечение препаратом Копаксон® 40 в дозе 40 мг/мл (n=943) или в группу плацебо (n=461) соответственно. Обе группы пациентов были сопоставимы по исходным демографическим показателям, особенностям течения рассеянного склероза и МРТ параметрам и имели в среднем 2,0 обострения заболевания в течение 2-х лет до скрининга.

По сравнению с группой плацебо у пациентов, получавших препарат Копаксон® 40 в дозе 40 мг/мл три раза в неделю, наблюдалось статистически значимое снижение частоты обострений PC и совокупного количества очагов на Т2-взвешенных изображениях и очагов, накапливающих контраст на Т1-взвешенных изображениях, что соответствует терапевтическому эффекту препарата Копаксон®-Тева 20 мг/мл при его ежедневном введении.

Прямой сравнительный анализ эффективности и безопасности препарата в дозе 20 мг/мл (при ежедневном введении) и 40 мг/мл (при 3-кратном еженедельном введении) в рамках данного исследования не проводился.

Данные рандомизированных, контролируемых и сравнительных клинических исследований и долгосрочных обсервационных исследований показывают, что Копаксон® 40 может оказывать благоприятное влияние на замедление прогрессирования инвалидизации при рецидивирующих формах PC.Не было выявлено влияния Копаксон® 40 на прогрессирование инвалидизации при ремиттирующе-рецидивирующем PC по сравнению с плацебо в краткосрочных (или двухлетних) клинических исследованиях.

В настоящее время нет данных относительно применения препарата у пациентов с первично- или вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом.

Исследований фармакокинетики препарата у пациентов не проводилось.

Данные in vitro, а также ограниченные данные, полученные при участии здоровых добровольцев, показывают, что при подкожном введении глатирамера ацетат быстро абсорбируется, при этом большая часть его распадается на мелкие фрагменты в подкожной клетчатке.

Данные доклинических исследований

Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности препарата, токсичности при многократном введении, репродуктивной токсичности, генотоксичности или канцерогенности, не указывают на наличие особых вредных факторов для человека, кроме данных, уже включенных в разделы данной инструкции по медицинскому применению препарата.

Ввиду отсутствия данных по фармакокинетике, невозможно определить допустимые пределы концентрации у человека в сравнении с животным.

У небольшого количества крыс и обезьян, которым вводили глатирамера ацетат по меньшей мере в течение 6 месяцев, отмечалось отложение иммунных комплексов в почечных клубочках. В 2-летнем исследовании на крысах не наблюдалось отложения иммунных комплексов в почечных клубочках.

У сенсибилизированных животных (морских свинок и мышей) после введения препарата отмечались явления анафилаксии. Актуальность этих данных для человека неизвестна. Токсическое действие в месте инъекции после повторного введения препарата животным относится к распространенным реакциям.

Ремиттирующе-рецидивирующий рассеянный склероз.

Гиперчувствительность к глатирамера ацетату или маннитолу; детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

Предрасположенность к развитию аллергических реакций, сердечно-сосудистые заболевания, нарушение функции почек, период грудного вскармливания.

Беременность

Исследования на животных не выявили ре­продуктивной токсичности. В доклиниче­ских исследованиях у крыс и кроликов, по­лучавших глатирамера ацетат путем под­кожной инъекции в течение периода органогенеза, неблагоприятных эффектов на развитие эмбриона-плода не наблюдалось при введении в дозах до 37,5 мг/кг/день. У крыс, получавших подкожно глатирамера ацетат в дозах до 36 мг/кг с 15 дня бере­менности, существенного влияния на роды или на рост и развитие потомства не установлено.

Большинство данных о применении глатирамера ацетата у беременных женщин каса­лись препарата в дозировке 20 мг/мл, кото­рый вводили подкожно один раз в день. Опыт применения препарата у беременных женщин указывает на отсутствие мальформативной или фетальной/неонатальной токсичности. В настоящее время отсутствуют соответствующие эпидемиологические данные. Отсутствуют также адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных женщин. Поскольку исследования на животных не всегда могут пред­сказать реакции у человека, препарат не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превосходит потенци­альный риск для плода.

Если Вы беременны, думаете, что забеременели или планируете беременность, перед началом применения препарата проконсультируйтесь с лечащим врачом.

Период грудного вскармливания

Физико-химические свойства и низкая аб­сорбция при пероральном приеме позволя­ют предположить, что воздействие глатирамера ацетата на новорожденных/младенцев через грудное молоко чело­века незначительно. Результаты неинтер­венционного ретроспективного исследова­ния не продемонстрировали отрицательного влияния глатирамера ацетата на новорожденных/младенцев во время грудного вскармливания, матери которых получали глатирамера ацетат по сравнению с находящимися на грудном вскармливании новорожденными/младенцами, матери кото­рых не получали какой-либо болезнь-модифицирующей терапии. Ограниченные данные из опыта пострегистрационного применения препарата у людей также не демонстрируют негативного воздействия глатирамера ацетата на новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Совокупность имеющихся данных свидетельствует о том, что глати­рамера ацетат можно применять в период грудного вскармливания.

Препарат противопоказан для применения у пациентов до 18 лет, поскольку клинические исследования у этих возрастных групп не проводились.

Пациенты пожилого возраста

Эффективность и безопасность препарата у пожилых людей не изучались.

Пациенты с нарушением функции почек

Эффективность и безопасность препарата у пациентов с почечной недостаточностью не изучались.

9. Располагая иглу шприца перпендикулярно месту инъекции (рис. 3), проколите кожу и, равномерно надавливая на поршень шприца, введите его содержимое в место инъекции.

10. Удалите иглу движением шприца перпендикулярно месту инъекции.

11. Поместите шприц в контейнер для использованных шприцев.

Если Вы забыли ввести препарат Копаксон® 40, сделайте инъекцию немедленно, как только вспомнили об этом. Нельзя вводить двойную дозу препарата.

Большинство данных по безопасности применения препарата Копаксон® 40 были накоплены на основании применения препарата Копаксон®-Тева 20 мг/мл в виде ежедневных инъекций. В этом разделе представлены данные, накопленные за вре­мя проведения 4-х плацебо-контролируемых клинических исследований по применению препарата Копаксон®-Тева в виде п/к инъекций в дозе 20 мг/мл 1 раз в день и 1 плацебо-контролируемого исследования применения препарата Ко­паксон® 40 в виде п/к инъекций в дозе 40 мг/мл 3 раза в неделю.

Копаксон®-Тева 20 мг/мл (применяется ежедневно)

Наиболее часто в ходе клинических иссле­дований препарата Копаксон®-Тева отме­чались реакции в месте инъекции. Прове­денные плацебо-контролируемые исследо­вания показали, что доля пациентов, сооб­щивших о данных нежелательных реакци­ях, минимум один раз составляла 70% для препарата Копаксон®-Тева и 37% для пла­цебо. Чаще всего наблюдались: покрасне­ние, боль, уплотнение, зуд, отек, воспале­ние и гиперчувствительность.

Реакция, ассоциированная, по крайней ме­ре, с одним или более симптомами (вазоди­латация, боль в груди, одышка, учащенное сердцебиение или тахикардия), которая проявляется через несколько минут после инъекции, называется немедленной постинъекционной реакцией. По крайней мере, один из симптомов указанной реак­ции наблюдался минимум один раз у 31% пациентов, получавших препарат Копаксон®-Тева, по сравнению с 13% пациентов с плацебо.

Все нежелательные реакции, наиболее ча­сто наблюдаемые у пациентов, получавших препарат Копаксон®-Тева по сравнению с группой плацебо, представлены ниже. Эти данные были получены в ходе четырех ре­гистрационных, двойных-слепых, плацебо-контролируемых исследований с участием 512 пациентов, получавших Копаксон®-Тева ежедневно и 509 пациентов, получав­ших плацебо в течение 36 месяцев. В трех исследованиях участвовали 269 пациентов с диагнозом ремиттирующе-рецидивирующий рассеянный склероз, ко­торые получали препарат Копаксон®-Тева ежедневно в течение 35 месяцев и 271 па­циент из группы плацебо. В четвертом ис­следовании участвовали 243 пациента (группа Копаксон®-Тева) с первым клини­ческим эпизодом заболевания у которых был установлен высокий риск развития клинически подтвержденного рассеянного склероза и 238 пациентов, получавших плацебо. Продолжительность исследования составляла 36 месяцев.

Частота развития нежелательных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000).

Инфекции и инвазии: очень часто - инфек­ции, грипп; часто - бронхит, гастроэнтерит, средний отит, Herpes simplex, ринит, перио­донтальный абсцесс, вагинальный канди­доз*; нечасто - абсцесс, воспаление под­кожно-жировой клетчатки, фурункулез, пи­елонефрит, Herpes zoster. ,

Новообразования, включая полипы и кисты: часто - доброкачественные новообразова­ния кожи, новообразования; нечасто - рак кожи.

Со стороны кроветворной и лимфатиче­ской систем: часто - лимфаденопатия*, не­часто - лейкоцитоз, лейкопения, спленоме­галия, тромбоцитопения, изменение мор­фологии лимфоцитов.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - зоб, гипертиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия, увеличение массы тела*; нечасто - непереносимость алкоголя, по­дагра, гиперлипидемия, гипернатриемия, снижение концентрации ферритина в сыво­ротке крови.

Нарушение психики: очень часто - тревога*, депрессия; часто - нервозность; нечасто - необычные сновидения, спутанность созна­ния, эйфория, галлюцинации, агрессив­ность, мания, расстройства личности, суи­цидальные попытки.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - извращение вкуса, гипертонус мышц, мигрень, нарушения ре­чи, обмороки, тремор*; нечасто - туннель­ный синдром запястья, когнитивные рас­стройства, судороги, дистрофия, дислексия, дистония, нарушения моторных функций, миоклонус, неврит, нейромышечная блока­да, нистагм, паралич, паралич малоберцо­вого нерва, ступор, дефект полей зрения.

Со стороны органов зрения: часто - диплопия, нарушение зрения*; нечасто - катарак­та, повреждение роговицы, сухость склеры и роговицы, кровоизлияние в глаз, птоз век, мидриаз, атрофия зрительного нерва.

Со стороны органов слуха и равновесия: часто - нарушение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой систе­мы: очень часто - вазодилатация*; часто - ощущение сердцебиения*, тахикардия*; нечасто - экстрасистолия, синусовая бради­кардия, пароксизмальная тахикардия, вари­козное расширение вен.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка*; часто - кашель, сезонный ринит; нечасто - апноэ, ощущение удушья, носовое кровотечение, гипервентиляция легких, ларингоспазм, легочные наруше­ния.

Со стороны желудочно-кишечного трак­та: очень часто - тошнота*; часто - анорек­тальные нарушения, запор, кариес, диспеп­сия, дисфагия, недержание каловых масс, рвота*; нечасто - колит, энтероколит, по­липоз толстой кишки, отрыжка, язвенная болезнь пищевода, периодонтит, ректаль­ное кровотечение, увеличение слюнных желез.

Со стороны печени и желчевыводящих пу­тей: часто - отклонение показателей пече­ночных проб; нечасто - желчнокаменная болезнь, гепатомегалия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - кожная сыпь*; часто - экхимоз, гипергидроз, кожный зуд, заболевания кожи*, крапивница; нечасто - ангионевротический отек, контактный дер­матит, узловая эритема, кожные узелки.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - арт­ралгия, боль в спине*; часто - боль в шее; нечасто - артрит, бурсит, боль в боку, мы­шечная атрофия, остеоартрит.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто - императивные позывы, поллакиурия, задержка мочи; нечасто - ге­матурия, нефролитиаз, заболевания моче­выделительного тракта, отклонения от ла­бораторных норм анализа мочи.

Беременность, послеродовое и перинаталь­ное состояния: нечасто - самопроизвольный аборт****.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - нагрубание молочных желез, эректильная дисфункция, пролапс тазовых органов, приапизм, заболевания простаты, отклонение лабораторных пока­зателей в мазках из цервикального канала и шейки матки, нарушение функции яичек, вагинальное кровотечение, вульвоваги­нальные нарушения.

Прочие: очень часто - астения, боль в гру­ди*, реакции в месте инъекции* и **, боль*; часто - озноб*, отек лица*, атрофия в месте инъекции***, местные реакции*, периферический отек, отек, лихорадка; не­часто - гипотермия, немедленная постинъекционная реакция, воспаление, киста, по­хмельный синдром, заболевания слизистых оболочек, поствакцинальный синдром, некроз в месте инъекции.

* Вероятность возникновения таких случа­ев у пациентов, принимавших Копаксон®- Тева составляет более 2% (> 2/100) по срав­нению с группой плацебо. Нежелательная реакция без знака «*» указывает на разни­цу, меньшую или равную 2%.

** «Реакции в месте инъекции» (различные виды) включает любые нежелательные яв­ления, возникающие в месте инъекции, за исключением атрофии и некроза, которые приведены отдельно.

*** Относится к локализованной липоатрофии в месте инъекции.

**** В клинических исследованиях среди пациентов с клинически подтвержденной беременностью самопроизвольный аборт был зарегистрирован только в одном случае во время терапии глатирамера ацетатом по сравнению с отсутствием таких случаев в группе пациентов, получавших плацебо. Анализ постмаркетинговых данных, прове­денный после рекомендации PRAC исклю­чить раздел «Аборт» из раздела «Нежела­тельные реакции» подтвердил отсутствие увеличения числа сообщений о самопроиз­вольных абортах во время лечения глати­рамера ацетатом, принимая во внимание, что частота самопроизвольных абортов со­ставляет 10-25% среди клинически подтвержденных беременностей в общей попу­ляции.

В ходе четвертого клинического исследо­вания, указанного выше, после плацебо-контролируемой фазы следовала «откры­тая» фаза исследования, которая длилась 5 лет. В течение этого исследования не было выявлено изменений установленного ранее профиля безопасности препарата Копаксон®-Тева.

У пациентов с рассеянным склерозом, по­лучавших Копаксон®-Тева при проведении неконтролируемых клинических исследо­ваний, а также в период постмаркетингово­го применения, были зафиксированы ред­кие (≥ 1/10000, но < 1/1000) случаи анафи­лактоидных реакций.

Копаксон® 40 в дозировке 40 мг/мл (при­меняется три раза в неделю)

В двойном слепом, плацебо контролируе­мом клиническом исследовании, которое продолжалось 12 месяцев, оценивалась без­опасность препарата Копаксон® 40 у 943 пациентов с диагнозом ремиттирующе- рецидивирующий рассеянный склероз в сравнении с группой плацебо, включавшей 461 пациента.

В целом у пациентов, которые принимали препарат Копаксон® 40 три раза в неделю, нежелательные реакции в месте инъекции совпадали с теми, которые были отмечены при ежедневном введении препарата Копаксон®-Тева 20 мг/мл.

В частности, реакции в месте инъекции (РМИ) и немедленные постинъекционные реакции (НПИР) при введении препарата Копаксон® 40 три раза в неделю наблюда­лись реже, чем при ежедневных инъекциях препарата Копаксон®-Тева (35,5% по срав­нению с 70% для РМИ и 7,8% по сравне­нию с 31% для НПИР соответственно).

У 36% пациентов при применении препара­та Копаксон® 40 по сравнению с 5% паци­ентов на фоне приема плацебо наблюдались РМИ. У 8% пациентов, получавших препа­рат Копаксон® 40, по сравнению с 2% пациентов, принимавших плацебо, были вы­явлены НПИР.

При этом были отмечены несколько специ­фических нежелательных реакций:

• у пациентов с рассеянным склерозом, получавших препарат Копаксон®-Тева 20 мг/мл, при проведении неконтролируемых клинических исследований, а также по ре­зультатам постмаркетингового опыта при­менения в редких случаях (≥ 1/10000, но < 1/1000) наблюдалась анафилактическая реакция. У пациентов, принимавших пре­парат Копаксон® 40, таких случаев было 0,3% (нечасто: ≥ 1/1000, но < 1/100);
• ни одного случая некроза в месте инъ­екции выявлено не было;
• у 2,1% пациентов, получавших препарат Копаксон® 40 (часто: ≥ 1/100, но < 1/10), наблюдались случаи покраснения кожи и боли в конечностях, которые не выявлялись в случае применения препарата Копаксон®-Тева 20 мг/мл;
• у одного пациента (0,1%), получав­шего препарат Копаксон® 40 (нечасто: ≥ 1/1000, но < 1/100), наблюдалось лекар­ственно-индуцированное поражение печени и токсический гепатит, которые также ред­ко встречались у пациентов с рассеянным склерозом, принимавших препарат Копаксон®-Тева 20 мг/мл в период постмарке­тингового наблюдения.

В период постмаркетингового применения препарата Копаксон® 40 были зафиксиро­ваны редкие случаи тяжелых поражений печени (включая печеночную недостаточ­ность и гепатит с желтухой). Большинство случаев тяжелых поражений печени разре­шались с прекращением лечения. Пораже­ния печени происходили в период от не­скольких дней до нескольких лет после начала лечения препаратом Копаксон® 40.

Получено несколько сообщений о передозировке (до 300 мг глатирамера ацетата). Никаких побочных реакций, кроме перечисленных в разделе "Побочное действие", при этом не наблюдалось.

В случае передозировки препарата показано тщательное наблюдение, симптоматическое и поддерживающее лечение.

Взаимодействие между препаратом Копаксон® 40 и другими лекарственными средствами отдельно не оценивалось. Нет данных о взаимодействии с интерфероном бета.

Выявлено увеличение случаев реакций в месте инъекций при одновременном введении препарата Копаксон® 40 с глюкокортикостероидами.

В исследовании in vitro было сделано предположение, что глатирамера ацетат имеет высокий уровень связывания с белками плазмы крови и не вытесняется из указанной связи самостоятельно, а также на фоне использования фенитоина или карбамазепина. Тем не менее, поскольку препарат Копаксон® 40 обладает потенциальным воздействием на протеин-связывающие вещества, необходимо контролировать его одновременное применение с другими лекарственными препаратами.

Начало лечения препаратом Копаксон® 40 должно проводиться под контролем невролога и врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Препарат не показан для лечения первично- или вторично-прогрессирующего рассеянного склероза.

Пациенты должны быть проинформированы о возможности появления побочных реакций, в том числе возникающих непосредственно после инъекции препарата Копаксон® 40. Большинство этих симптомов непродолжительны, спонтанно разрешаются без последствий. При развитии серьезных побочных реакций следует немедленно прекратить терапию и обратиться к лечащему врачу или вызвать скорую медицинскую помощь. Решение о применении симптоматической терапии принимает врач.

Нет доказательств того, что определенные группы пациентов в большей степени подвержены риску возникновения таких реакций. Тем не менее, пациенты с сердечнососудистыми заболеваниями должны находиться под наблюдением врача на протяжении всего периода лечения.

Было выявлено несколько случаев судорог и/или анафилактоидных или аллергических реакций. Также могут редко встречаться серьезные реакции гиперчувствительности (бронхоспазм, анафилактическая реакция или крапивница). В случае тяжелых реакций необходимо назначить соответствующее лечение и отменить прием препарата.

В сыворотке крови пациентов были обнаружены антитела к глатирамера ацетату. После курса лечения средней продолжительностью 3-4 месяца была зафиксирована их максимальная концентрация, которая впоследствии снижалась и стабилизировалась на уровне чуть выше базового.

Нет данных, что антитела к глатирамера ацетату обладают нейтрализующим действием или оказывают влияние на клиническую эффективность препарата.

У пациентов с почечной недостаточностью следует контролировать функцию почек, хотя нет убедительных доказательств, что отложение иммунных комплексов оказывает воздействие на клубочковую фильтрацию.

В период постмаркетингового применения препарата Копаксон® 40 были зафиксированы редкие случаи тяжелых поражений печени (включая печеночную недостаточность и гепатит с желтухой) (см. раздел "Побочное действие").

Если у пациента нет возможности хранить шприцы с препаратом Копаксон® 40 в холодильнике, то допускается хранение при температуре 15-25 °С, но не более одного месяца.

Если в течение месяца шприцы с препаратом не были использованы, и при этом контурная ячейковая упаковка не была вскрыта, то эти шприцы следует далее хранить в холодильнике (2-8 °С).

Исследований по изучению влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось.

По 1 мл раствора препарата в одноразовом шприце из бесцветного стекла типа I с пластиковым поршнем и резиновым уплотнителем поршня, с фиксированной иглой, защищенной двойным колпачком, состоящим из внутренней резиновой и внешней твердой пластиковой частей.

По 1 шприцу в индивидуальной контурной ячейковой упаковке из ПВХ с прозрачной или непрозрачной этикеткой;

По 3 контурных ячейковых упаковки, скрепленные в ленту между собой перфорированным отрывным швом; по 4 ленты вместе с инструкцией по применению в картонной пачке,на которую дополнительно могут быть нанесены защитные наклейки.

Хранить в защищенном от света месте, при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности.