Колистиметат натрия (Colistimethate sodium)

Действующее вещество: колистиметат натрия.

Колистиметат натрия, 3 000 000 ЕД, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения

Каждый флакон содержит: 3 000 000 ЕД (240 мг) колистиметата натрия.

Вещества, которые надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий.

Колистиметат натрия, 4 500 000 ЕД, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения

Каждый флакон содержит: 4 500 000 ЕД (360 мг) колистиметата натрия.

Вещества, которые надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий.

Перечень вспомогательных веществ

Отсутствуют.

Лиофилизированная масса от белого до слегка желтоватого цвета.

Колистиметат натрия – циклический полипептидный антибиотик, продуцируемый Bacillus polymexa var. сolistinus, относящийся к группе полимиксинов.

Оказывает бактерицидное действие в отношении грамотрицательных бактерий, имеющих гидрофобную внешнюю мембрану, в основе которого лежит изменение структуры и нарушение функции цитоплазматической и наружной мембран вследствие нарушения процессов поляризации мембранных структур.

Резистентность

Механизм развития резистентности обусловлен модификацией липополисахарида или других компонентов в мембране бактериальных клеток. Устойчивость к колистиметату натрия отмечена приблизительно у 3 % Pseudomonas aeruginosa. Однако показатели резистентности могут варьироваться в зависимости от географического положения и с течением времени. При лечении тяжелых инфекций или неэффективности противомикробного лечения необходимо учитывать местные географические особенности распространения резистентности, а также необходимо микробиологическое выявление патогенного микроорганизма и его тестирование на предмет чувствительности к колистиметату натрия.

Перекрестная резистентность

Между колистиметатом натрия (полимиксин Е) и полимиксином В существует перекрестная резистентность. Поскольку механизм действия полимиксинов отличается от механизма действия других антибиотиков, резистентность к колистиметату натрия и полимиксину В не предполагает резистентности к другим группам лекарственных средств (антибиотикам).

Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика

Бактерицидное действие полимиксинов на чувствительной бактерии зависит от концентрации. Отношение площади под фармакокинетической кривой «концентрация - время» / минимальной ингибирующей концентрацией (AUC/MIC) коррелирует с клинической эффективностью.

Эпидемиологические пороговые величины

Установленные Европейским комитетом по определению чувствительности к антимикробным средствам (EUCAST) пороговые значения MIC для идентификации бактерий, чувствительных к колистиметату натрия, представлены в таблице ниже.

Таблица 3. Пороговые значения MIC для идентификации бактерий, чувствительных к колистиметату натрия

*Пороговые значения применимы для режима дозирования препарата 2 000 000-3 000 000 ЕД 3 раза в сутки; может потребоваться нагрузочная доза, равная 9 000 000 ЕД.

Спектр антибактериальной активности

Чувствительные микроорганизмы: Acinetobacter baumannii, Haemophillus influenzae, Klebsiella spp, Citrobacter spp., Pseudomonas aeruginosa, E.Coli., Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae и Pseudomonas aeruginosa.

Микроорганизмы с приобретенной резистентностью: Stenotrophomonas maltophillia, Achromobacter xylosoxidans.

Резистентные микроорганизмы: Burkholderia cepacia и родственные виды, Proteus species, Providencia species, Serratia species.

Абсорбция

Доступно ограниченное количество данных о фармакокинетике колистиметата натрия и колистина. Существуют данные о том, что фармакокинетика у пациентов с жизнеугрожающими инфекциями отличается от фармакокинетики у пациентов с менее серьезными заболеваниями или здоровых добровольцев. После инфузионного введения неактивное пролекарство — колистиметат натрия — превращается в активный колистин. Максимальные концентрации колистина в плазме отмечаются через 7 часов после введения колистиметата натрия пациентам с жизнеугрожающими инфекциями.

Распределение

Объем распределения колистиметата натрия у здоровых добровольцев является низким и соответствует приблизительно объему внеклеточной жидкости. Объем распределения пропорционально увеличивается у пациентов с жизнеугрожающими инфекциями.

Проникновение колистиметата натрия в ткани и жидкости организма ограничено, в том числе в спинномозговую жидкость через воспаленные мозговые оболочки. Концентрации в моче в 20-40 раз превышают таковые в сыворотке. Связывание с белками плазмы крови невелико (менее 10 %). Период полувыведения из сыворотки крови 2-3 часа. Колистиметат натрия проникает через плаценту

Элиминация

После внутривенного введения около 60 % введенной дозы выводится почками в неизмененном виде, где максимальные концентрации достигаются через 2-4 ч после введения. Колистин подвергается экстенсивной реабсорбции почечными канальцами и может выводиться как внепочечным путем, так и подвергаться почечному метаболизму с возможностью кумуляции в почках. После введения здоровым добровольцам и пациентам с муковисцидозом период полувыведения колистина составляет примерно 3 ч и 4 ч, соответственно, при общем клиренсе около 3 л/час. У пациентов с жизнеугрожающими инфекциями период полувыведения может быть увеличен до 9-18 часов.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Клиренс колистиметата натрия зависит от клиренса креатинина, поэтому по мере снижения функции почек все большее количество колистиметата натрия превращается в колистин. У пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) степень превращения может достигать 60 %-70 %. Клиренс колистина снижается при почечной недостаточности, вероятно, вследствие увеличения превращения колистиметата натрия.

Препарат Колистиметат натрия показан к применению у взрослых и детей для лечения серьезных инфекций, вызванных определенными чувствительными аэробными грамотрицательными микроорганизмами, у взрослых и детей с ограниченным выбором антибактериальной терапии.

Гиперчувствительность к колистиметату натрия, колистину или полимиксину В.

Беременность

Клиническая безопасность применения колистиметата натрия при беременности не изучена. Колистиметат натрия проникает через плацентарный барьер и может привести к эмбриональной токсичности. Колистиметат натрия не следует использовать во время беременности, только, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация

Колистиметат натрия выделяется с грудным молоком. При необходимости применения препарата Колистиметат натрия грудное вскармливание следует прекратить.

Применять препарат Колистиметат натрия для лечения пациентов с грамотрицательными аэробными инфекциями при ограниченном выборе антибактериальной терапии следует только после консультации с врачом, имеющим соответствующий опыт лечения инфекционных заболеваний. Доза и продолжительность терапии должны устанавливаться в зависимости от типа и тяжести инфекции и состояния пациента. Также следует руководствоваться соответствующими клиническими рекомендациями.

Доза колистиметата натрия должна рассчитываться и назначаться только в ЕД. На этикетке препарата Колистиметат натрия заявлено количество ЕД на флакон. Доза в разных странах может выражаться в миллиграммах активности основания колистина-основания.

Ниже представлена таблица пересчета дозы колистиметата натрия. Указанные величины считаются номинальными и приблизительными.

Таблица 1. Таблица пересчета дозы колистиметата натрия

*Номинальная концентрация лекарственной субстанции = 12 500 ЕД/мг

Режим дозирования

Приведенные далее рекомендации по режиму дозирования основываются на результатах фармакокинетического исследования ограниченной популяции пациентов с жизнеугрожающими инфекциями.

Взрослые и подростки

Поддерживающая суточная доза препарата для взрослых и подростков составляет 9 000 000 ЕД, разделенная на 2-3 введения. Пациентам с жизнеугрожающими инфекциями вводится начальная нагрузочная доза 9 000 000 ЕД. Наиболее приемлемый интервал времени для введения первой поддерживающей суточной дозы не установлен. Фармакокинетическое моделирование показывает, что в некоторых случаях пациентам с нормальной функцией почек могут потребоваться нагрузочная и поддерживающая суточные дозы до 12 000 000 ЕД. Опыт клинического применения подобных доз, однако, крайне ограничен, и их безопасность не установлена. Нагрузочная доза применима для пациентов с нормальной и нарушенной функцией почек, включая пациентов, находящихся на заместительной почечной терапии.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы у пожилых пациентов с нормальной функцией почек не требуется.

Поскольку колистиметат натрия при парентеральном введении выводится главным образом почками, следует учитывать снижение функции почек у пациентов пожилого возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с нарушением функции почек требуется коррекция дозы препарата, но для данной категории пациентов доступно очень мало фармакокинетических данных. Рекомендовано применение 2 раза в сутки.

Приведенные далее сведения по коррекции дозы следует рассматривать как рекомендации. Снижение дозировки рекомендовано для пациентов с клиренсом креатина (КК) менее 50 мл/мин.

Таблица 2. Таблица пересчета дозы колистиметата натрия

Гемодиализ и продолжительная гемодиафильтрация

Колистиметат натрия удаляется во время обычного гемодиализа и продолжительной вено-венозной гемодиафильтрации. Доступно чрезвычайно мало данных о фармакокинетике колистиметата натрия у пациентов, находящихся на заместительной почечной терапии. Невозможно дать какие-либо конкретные рекомендации по дозировке. Можно рассмотреть указанные далее режимы.

Гемодиализ

Доза в дни без гемодиализа: 2 250 000 ЕД/сут (2 200 000-2 300 000 ЕД/сут).

Доза в дни проведения гемодиализа: 3 000 000 ЕД/сут в день проведения гемодиализа, после проведения сеанса гемодиализа. Рекомендовано введение два раза в сутки.

Вено-венозная гемодиафильтрация

Дозы препарата, как для пациентов с нормальной функцией почек. Рекомендовано применение три раза в сутки.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Данные о пациентах с нарушением функции печени отсутствуют. Требуется соблюдать осторожность при применении препарата у этой популяции пациентов.

Дети

Доступно чрезвычайно малое количество данных о режиме дозирования у детей. При выборе дозы следует учитывать степень зрелости почек. Дозу рассчитывают на основании сухой массы тела (без учета жировой ткани).

Дети с массой тела ≤ 40 кг

Доза 75 000-150 000 ЕД/кг/сут, разделенная на три введения.

Для детей с массой тела более 40 кг и подростки

Дозы препарата не отличаются от доз для взрослых. Сообщалось о применении доз свыше 150 000 ЕД/кг/сут у детей с муковисцидозом. Данные в отношении применения или величины нагрузочной дозы у детей с жизнеугрожающими инфекциями отсутствуют. Рекомендации по режиму дозирования у детей с нарушением функции почек отсутствуют.

Способ применения

Внутривенно.

Препарат можно вводить болюсно или в виде медленной инфузии (в течение 30-60 минут).

Пациентам с полностью имплантированным устройством венозного доступа препарат можно вводить в виде болюсной инъекции в течение не менее 5 минут в дозе до 2 000 000 ЕД в 10 мл растворителя.

Колистиметат натрия подвергается гидролизу в водном растворе до колистина.

Приготовление раствора для инъекций, особенно в том случае, когда требуется использование нескольких флаконов, следует выполнять в строго асептических условиях.

Инструкция по приготовлению лекарственного препарата перед применением

Приготовление раствора для болюсного введения

Содержимое флакона растворяют в 0,9 % растворе хлорида натрия или в воде для инъекций путем легкого встряхивания. Сильного взбалтывания следует избегать в связи с избыточным образованием пены. Объем раствора не должен превышать 10 мл.

Приготовление раствора для инфузии

Содержимое флакона растворяют как описано выше. Затем к восстановленному раствору добавляют, как правило, 50 мл 0,9 % раствора хлорида натрия.

Восстановленный раствор представляет собой прозрачную бесцветную или зеленовато-желтая жидкость. Допустимо образование пены. Не допускается применение препарата, содержащего видимые включения или нерастворившиеся частицы.

С микробиологической точки зрения, если метод вскрытия (восстановления, разведения) не препятствует микробной контаминации, лекарственный препарат подлежит немедленному применению.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить (утилизировать) в соответствии с требованиями законодательства государств - членов Евразийского экономического союза.

Резюме нежелательных реакций

Наиболее распространенными побочными реакциями, отмечающимися при системном введении колистиметата натрия, являются нарушения со стороны нервной системы - примерно у 27 % пациентов с муковисцидозом; нефротоксичность - примерно у 20 % пациентов без муковисцидоза.

Представленные ниже нежелательные лекарственные реакции сгруппированы на основании системно-органных классов MedDRA.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: апноэ.

Нарушения со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, такие как сыпь, лекарственная лихорадка.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна - синдром псевдо-Барттера.

Нарушения со стороны нервной системы: лицевая парестезия, вертиго, вазомоторная нестабильность.

Нарушения со стороны психики: нарушение речи, спутанность сознания, психозы.

Нарушения со стороны органа зрения: расстройства зрения.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: острая почечная недостаточность.

Общие нарушения и реакции в месте введения: раздражение в месте введения.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»:

https ://www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Беларусь

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Адрес: 220037, г. Минск, пер. Товарищеский, 2а

Телефон: +375 (17) 242-00-29

Факс: +375 (17) 242-00-29

Электронная почта: rcpl@rceth.by

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.rceth.by

Республика Казахстан

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Адрес: 010000, район Байконыр, г. Астана, ул. А. Иманова, д. 13, БЦ «Нурсаулет 2»

Телефон: +7 (7172) 235-135

Электронная почта: farm@dari.kz

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.ndda.kz

Кыргызская Республика

Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве Здравоохранения Кыргызской Республики

Адрес: 720044, Чуйская область, г. Бишкек, ул. 3-я Линия, 25

Телефон: +996 (312) 21-92-86

Электронная почта: vigilance@dlsmi.kg

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.dlsmi.kg

Республика Армения

ГНКО «Центр экспертизы лекарств и медицинских технологий»

Адрес: 0051, г. Ереван, пр. Комитаса 49/5

Телефоны: (+374 10) 20-05-05, (+374 96) 22-05-05

Электронная почта: vigilance@pharm.am

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://pharm.am.

Симптомы

Нейромышечная блокада (мышечная слабость, апноэ с вероятной остановкой дыхания); острая почечная недостаточность (уменьшение объема мочеиспускания, увеличение концентрации мочевины в плазме крови и креатинина).

Лечение

Поддерживающая терапия. Могут потребоваться меры по увеличению скорости выведения колистиметат натрия а, например, диурез маннитолом, пролонгированный гемодиализ или перитонеальный диализ, но их эффективность неизвестна. Специфический антидот отсутствует.

Из-за эффектов воздействия колистиметата натрия на высвобождение ацетилхолина, недеполяризирующие миорелаксанты должны использоваться с осторожностью, поскольку их воздействие может пролонгироваться. При одновременном применении потенциально нейротоксичных препаратов (например, аминогликозиды, цефалоспорины, недеполяризирующие миорелаксанты), в том числе вводимые внутривенно или внутримышечно, лечение препаратом Колистиметат натрия должно проводиться с осторожностью из-за возможности усиления нейротоксичности. При одновременном применении потенциально нефротоксичных препаратов (аминогликозиды, цефалоспорины, циклоспорин, петлевые диуретики, в т.ч. фуросемид, этакриновая кислота и др.) лечение препаратом Колистиметат натрия должно проводиться с осторожностью из-за возможности усиления нефротоксичности.

При одновременном применении препарата Колистиметат натрия со средствами для ингаляционной анестезии (например, галотаном), миорелаксантами центрального и периферического действия и аминогликозидами, возрастает риск блокады нервно-мышечной передачи. При одновременном применении препарата Колистиметат натрия с другими формами колистиметата натрия может усилиться риск развития побочных реакций. Исследований взаимодействия in vivo не проводилось. Механизм превращения колистиметата натрия в колистин, не установлен. Механизм выведения колистина, включая почечный клиренс, также неизвестен. Исследования in vitro на гепатоцитах человека показали, что ни колистиметат натрия, ни колистин не индуцируют активность изоферментов P450 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Следует помнить о потенциальном взаимодействии с другими лекарственными препаратами при одновременном применении препарата Колистиметат натрия с препаратами, которые ингибируют или индуцируют метаболизирующие ферменты или препаратами, которые являются субстратами для механизмов почечного транспорта. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении колистиметата натрия при внутривенном введении с нейротоксичными и/или нефротоксичными препаратами. К таким препаратам относятся аминогликозидные антибиотики: гентамицин, амикацин, нетилмицин и тобрамицин.

Несовместимость

Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением упомянутых.

Как и при лечении другими антибиотиками, на фоне применения препарата Колистиметат натрия могут появляться штаммы устойчивых микроорганизмов. После отмены и/или замены терапии возможно восстановление эффективности препарата.

Когда это возможно, следует рассмотреть возможность одновременного применения колистиметата натрия, вводимого внутривенно, с другим антибактериальным средством, принимая во внимание сохраняющуюся чувствительность патогенных микроорганизмов. Поскольку сообщалось о развитии резистентности к колистину при его внутривенном введении, в частности, при его применении в качестве монотерапии, следует также рассмотреть возможность одновременного применения с другим антибактериальным средством для предотвращения возникновения резистентности.

Доступно ограниченное количество клинических данных по эффективности и безопасности внутривенного введения колистиметата натрия. Все рекомендованные дозы для подгрупп пациентов основываются на ограниченном количестве данных (клинических и фармакокинетических/фармакодинамических данных). В частности, очень мало данных по безопасности применения высоких доз (> 6 000 000 ЕД/сут) и применению нагрузочных доз, а также безопасности применения у особых групп пациентов (пациенты с нарушением функции почек и дети). Применение колистиметата натрия обосновано только в тех случаях, когда применение других, более часто назначаемых антибиотиков неэффективно или неприемлемо.

Контроль функции почек следует проводить в начале лечения и регулярно во время лечения у всех пациентов. При системном применении необходима коррекция дозы препарата в зависимости от КК. У пациентов с гиповолемией или принимающих потенциально нефротоксичные препараты при системном применении колистиметата натрия повышен риск развития нефротоксичности. По результатам некоторых исследований сообщалось, что развитие нефротоксичности связано с кумулятивной дозой и длительностью лечения. Преимущества длительного курса лечения должны оцениваться относительно потенциального повышенного риска развития нефротоксичности.

У пациентов с нарушением функции почек следует тщательно следить за возможностью развития побочных эффектов со стороны нервной системы и регулярно контролировать функцию почек.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, принимающих совместно нефротоксичные препараты, необходимо регулярно мониторировать функцию почек.

Совместное применение нейротоксичных препаратов следует проводить с осторожностью под наблюдением врача.

Высокие концентрации колистиметата натрия в плазме крови, которые могут быть связаны с передозировкой или невозможностью снизить дозу у пациентов с почечной недостаточностью, вызывали, как сообщалось, такие нейротоксические эффекты, как парестезия лица, мышечная слабость, вазомоторная нестабильность, нарушение речи, вертиго, расстройства зрения, спутанное сознание, психозы и апноэ. Для контроля возможного развития парестезии («периоральной парестезии и парестезии конечностей»), которая является симптомом передозировки, необходим регулярный мониторинг. Сообщалось о случаях остановки дыхания после внутримышечного применения колистиметата натрия. Нарушение функции почек увеличивает риск развития апноэ и нейромышечной блокады после применения колистиметата натрия.

В случае развития аллергической реакции, лечение препаратом следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с миастенией (myasthenia gravis).

После внутривенного введения колистиметат натрия не проникает через гематоэнцефалический барьер в клинически значимой степени. При порфирии необходимо принимать во внимание то, что применение препарата Колистиметат натрия может усилить клинические проявления этого заболевания, поэтому у таких пациентов колистиметат натрия следует применять с особой осторожностью.

Колит, связанный с приемом антибиотиков, включая псевдомембранозный колит, наблюдается при приеме практически всех противомикробных средств, и может возникнуть после применения колистиметата натрия. Симптомы по степени тяжести могут варьировать от легких до угрожающих жизни. Очень важно учитывать этот диагноз у пациентов, у которых развивается диарея в ходе применения или после применения колистиметата натрия. Следует рассмотреть возможность прерывания курса лечения и приема специфических лекарственных средств для лечения колита, вызванного Clostridium difficile. Запрещено принимать лекарственные средства, которые подавляют перистальтику.

Синдром псевдо-Барттера

Сообщалось о случаях синдрома псевдо-Барттера у детей и взрослых при внутривенном введении колистиметата натрия. В случае подозрения на развитие синдрома псевдо-Барттера следует проводить мониторинг электролитов сыворотки крови и назначать соответствующее лечение, однако нормализация электролитного дисбаланса не может быть достигнута без отмены колистиметата натрия.

Натрий

Колистиметат натрия, 3 000 000 ЕД, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 1 флаконе, то есть по сути, «не содержит натрия».

Колистиметат натрия, 4 500 000 ЕД, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения

Данный лекарственный препарат содержит 26,0 мг натрия на флакон, что эквивалентно 1,3 % от рекомендуемого ВОЗ для взрослого человека максимального ежедневного поступления, равного 2 г натрия.

Дети

Следует соблюдать особую осторожность при применении колистиметата натрия у детей до 1 года, так как у этой группы пациентов еще не полностью развита функция почек, а влияние неразвитой почечной и метаболической функции на превращение колистиметата натрия в колистин неизвестно.

Исследования влияния колистиметата натрия на способность управлять автомобилем и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводилось.

Однако возможные нежелательные побочные реакции, такие как измененное состояние сознания, головокружение, спутанность сознания или галлюцинации, могут повлиять на способность управлять транспортом и работать с механизмами. Пациентам следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и не работать с механизмами при плохом самочувствии.

По 240 мг (3 000 000 ЕД) или 360 мг (4 500 000 ЕД) лиофилизата во флакон вместимостью 13,5 мл из прозрачного бесцветного стекла I гидролитического класса, укупоренный пробкой для лиофилизации из бромбутилкаучука, и обкатанный алюминиевым колпачком с пластиковой крышкой типа «флип-офф». На флакон наклеивают этикетку.

По 1 или 20 флаконов с лиофилизатом вместе с листком-вкладышем в картонную пачку с вкладышем картонным. На картонную пачку может быть нанесена этикетка контроля первого вскрытия.

Упаковка для стационаров: по 100 флаконов с лиофилизатом и 100 листками-вкладышами с картонными разделителями (вкладышами) или без разделителей в короб картонный с печатью или короб картонный с наклеенной этикеткой.

На короб картонный может быть нанесена этикетка контроля первого вскрытия.

Хранить в оригинальной упаковке (флакон в пачке или коробе) для защиты от света при температуре не выше 25 °C.

2 года.