Колистиметат натрия (Colistin)

Механизм действия. Колистиметат натрия — циклический полипептидный антибиотик, продуцируемый Bacillus polymyxa var. colistinus, относящийся к группе полимиксинов. Оказывает бактерицидное действие в отношении грамотрицательных бактерий, имеющих гидрофобную внешнюю мембрану, в основе которого лежит изменение структуры и нарушение функции цитоплазматической и наружной мембран вследствие нарушения процессов поляризации мембранных структур [1, 4, 5, 7, 9, 10, 11].

Колистиметат натрия является неактивным пролекарством, которое в организме превращается в активный колистин [4, 7, 9]. Колистиметат натрия влияет на пресинаптическое высвобождение ацетилхолина, чем обусловлен риск блокады нервно-мышечной передачи и удлинения действия недеполяризующих миорелаксантов [7, 9, 11]. Чувствительность. Чувствительные микроорганизмы: Acinetobacter baumannii; Haemophilus influenzae; Klebsiella spp.; Pseudomonas aeruginosa [7, 9, 10, 11]. Микроорганизмы с приобретённой резистентностью: Stenotrophomonas maltophilia; Achromobacter xylosoxidans (ранее Alcaligenes xylosoxidans) [7, 9, 10, 11]. Резистентные микроорганизмы: Burkholderia cepacia и родственные штаммы; Proteus spp.; Providencia spp.; Serratia spp. [7, 9, 10, 11]. Резистентность. Механизм развития резистентности обусловлен модификацией липополисахарида (ЛПС) или других компонентов в мембране бактериальных клеток. Устойчивость к колистину отмечена приблизительно у 3 % Pseudomonas aeruginosa. Однако показатели резистентности могут варьироваться в зависимости от географического положения и с течением времени. При лечении тяжёлых инфекций или неэффективности противомикробного лечения необходимо учитывать местные географические особенности распространения резистентности, а также необходимо микробиологическое выявление патогенного микроорганизма и его тестирование на предмет чувствительности к колистиметату натрия [1, 4, 7, 9, 10, 11]. Перекрёстная резистентность. Между колистиметатом натрия (полимиксин Е) и полимиксином В существует перекрёстная резистентность. Поскольку механизм действия полимиксинов отличается от механизма действия других антибиотиков, резистентность к колистину и полимиксину В не предполагает резистентности к другим группам лекарственных средств (антибиотикам) [1, 4, 7, 9, 10, 11]. Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика. Бактерицидное действие полимиксинов на чувствительные бактерии зависит от концентрации. Отношение AUC/MIC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация — время» / минимальная ингибирующая концентрация) коррелирует с клинической эффективностью [1, 4, 7, 9, 10, 11]. Пограничные значения чувствительности (контрольные точки EUCAST): Acinetobacter spp. — чувствительные ≤ 2 мг/л, резистентные > 2 мг/л; Enterobacteriaceae — чувствительные ≤ 2 мг/л, резистентные > 2 мг/л; Pseudomonas spp. — чувствительные ≤ 4 мг/л, резистентные > 4 мг/л. Пороговые значения применимы для режима дозирования 2 000 000–3 000 000 ЕД 3 раза в сутки; может потребоваться нагрузочная доза, равная 9 000 000 ЕД [7, 9]. Эпидемиологические пороговые величины: пороговое значение МИК для идентификации бактерий, чувствительных к колистиметату натрия, составляет ≤ 4 мг/л [9, 10, 11].

Всасывание. Доступно ограниченное количество данных о фармакокинетике колистиметата натрия (CMS) и колистина. Существуют данные о том, что фармакокинетика у пациентов с жизнеугрожающими инфекциями отличается от фармакокинетики у пациентов с менее серьёзными заболеваниями или здоровых добровольцев. После инфузионного введения неактивное пролекарство — колистиметат натрия — превращается в активный колистин. Максимальные концентрации колистина в плазме отмечаются через 7 ч после введения колистиметата натрия пациентам с жизнеугрожающими инфекциями [4, 7, 9].

Всасывание колистиметата натрия после ингаляции имеет сильные индивидуальные различия. Зарегистрированные значения максимальной концентрации колистиметата натрия в плазме крови после ингаляции в дозе 2 000 000 ЕД лежат в пределах от концентрации ниже предела определения до 0,53 мг/л. При сравнении этих показателей с концентрацией препарата в плазме крови после парентерального введения можно сделать вывод о том, что всасывание его незначительно, что также подтверждается тем, что после ингаляции 2 000 000 ЕД колистиметата натрия среднее значение общей почечной экскреции составляет около 4 %. Тем не менее при ингаляционном применении следует всегда иметь в виду вероятность системной абсорбции [5, 7, 9, 10, 11].

Через промежуток времени от 1 до 4 часов после ингаляции 1 000 000–2 000 000 ЕД колистиметата натрия концентрация его в мокроте составляет 16–180 мг/л. В лёгких задерживается около 15 % введённой дозы [5, 7, 9, 10, 11].

Распределение. Объём распределения колистина у здоровых добровольцев является низким и соответствует приблизительно объёму внеклеточной жидкости. Объём распределения пропорционально увеличивается у пациентов с жизнеугрожающими инфекциями. Проникновение колистиметата натрия в ткани и жидкости организма ограничено, в том числе в спинномозговую жидкость через воспалённые мозговые оболочки. Концентрации в моче в 20–40 раз превышают таковые в сыворотке. Связывание с белками плазмы крови невелико (менее 10 %). Период полувыведения из сыворотки крови составляет 2–3 ч. Колистиметат натрия проникает через плаценту [4, 7, 9, 10, 11].

После внутривенного введения колистиметат натрия не проникает через гематоэнцефалический барьер в клинически значимой степени [7, 9].

Биотрансформация. Колистиметат натрия является неактивным пролекарством и превращается в активный колистин; механизм этого превращения не установлен. Колистиметат натрия подвергается гидролизу в водном растворе до колистина. Исследования in vitro на гепатоцитах человека показали, что ни колистиметат натрия, ни колистин не индуцируют активность изоферментов цитохрома P450 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5 [2, 7, 9].

Элиминация. После внутривенного введения около 60 % введённой дозы выводится почками в неизменённом виде, где максимальные концентрации достигаются через 2–4 ч после введения. Это, предположительно, также относится и к части, абсорбировавшейся при ингаляционном пути введения. Колистиметат натрия, не абсорбировавшийся после ингаляции, предположительно, в основном выводится с мокротой. Колистин подвергается экстенсивной реабсорбции почечными канальцами и может выводиться как внепочечным путём, так и подвергаться почечному метаболизму с возможностью кумуляции в почках. Механизм выведения колистина, включая почечный клиренс, неизвестен [4, 7, 9, 10, 11].

После введения здоровым добровольцам и пациентам с муковисцидозом период полувыведения колистина составляет примерно 3 ч и 4 ч соответственно, при общем клиренсе около 3 л/ч. У пациентов с жизнеугрожающими инфекциями период полувыведения может быть увеличен до 9–18 ч [4, 7, 9].

Особые группы. Клиренс колистиметата натрия зависит от клиренса креатинина, поэтому по мере снижения функции почек всё большее количество колистиметата натрия превращается в колистин. У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) степень превращения может достигать 60–70 %. Клиренс колистина снижается при почечной недостаточности, вероятно, вследствие увеличения превращения колистиметата натрия [4, 7, 9].

В связи с низкой системной биодоступностью при ингаляциях колистиметата натрия риск кумуляции препарата в организме пациентов с почечной недостаточностью оценивается как низкий [5, 7, 9, 10, 11].

Колистиметат натрия удаляется во время обычного гемодиализа и продолжительной вено-венозной гемодиафильтрации (CVVHF, CVVHDF) [1, 7, 9].

Поскольку колистин при парентеральном введении выводится главным образом почками, у пациентов пожилого возраста следует учитывать снижение функции почек [1, 7, 9].

Данные о фармакокинетике колистиметата натрия у пациентов с нарушением функции печени отсутствуют [7, 9].

• Лечение серьёзных инфекций, вызванных определёнными чувствительными аэробными грамотрицательными микроорганизмами, у взрослых и детей с ограниченным выбором антибактериальной терапии (для внутривенного применения) (Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, инфузий и ингаляций [1]; порошок для приготовления раствора для инъекций, инфузий и ингаляций [9]; лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения и ингаляций [7, 8]; порошок для приготовления раствора для внутривенного введения и ингаляций [4]; лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения [6]; порошок для приготовления раствора для внутривенного введения [2, 3])
• Хронические инфекции дыхательных путей, вызванные чувствительными к колистиметату натрия грамотрицательными бактериями, в особенности Pseudomonas aeruginosa, при муковисцидозе (для ингаляционного применения) (Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, инфузий и ингаляций [1]; порошок для приготовления раствора для инъекций, инфузий и ингаляций [9]; лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения и ингаляций [7, 8]; порошок для приготовления раствора для внутривенного введения и ингаляций [4]; лиофилизат для приготовления раствора для ингаляций [10]; порошок для приготовления раствора для ингаляций [5, 11])

• Гиперчувствительность к колистиметату натрия, колистину или полимиксину В
• Злокачественная миастения (myasthenia gravis) [8, 10]
• Нарушение функции почек у детей до 18 лет (для внутривенного применения) [1, 9]
• Детский возраст до 6 лет (для лиофилизата для приготовления раствора для ингаляций) [10]

• Нарушение функции почек
• Нарушение функции печени
• Порфирия
• Миастения (myasthenia gravis) — применять только в случае крайней необходимости, поскольку колистиметат натрия влияет на пресинаптическое высвобождение ацетилхолина
• Одновременное применение потенциально нефротоксических или нейротоксических лекарственных средств
• Одновременное применение разных лекарственных форм колистиметата натрия
• Гиповолемия (дополнительно для внутривенного применения)
• Особые группы пациентов при внутривенном применении (пациенты с нарушением функции почек, дети), а также применение высоких доз (более 6 000 000 ЕД/сут) — в связи с ограниченными клиническими данными о безопасности и эффективности
• Кровохарканье (дополнительно для ингаляционного применения)
• Гиперреактивность бронхов (дополнительно для ингаляционного применения)
• Дети до 1 года — функция почек развита не полностью, влияние неразвитой почечной и метаболической функции на превращение колистиметата натрия в колистин неизвестно

Беременность. Клиническая безопасность применения колистиметата натрия при беременности не изучена. Колистиметат натрия проникает через плацентарный барьер и может привести к эмбриональной токсичности. Применение препарата во время беременности допустимо только в случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11].

Лактация. Колистиметат натрия выделяется с грудным молоком. При необходимости применения колистиметата натрия в период лактации грудное вскармливание следует прекратить [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11].

В источниках данные о влиянии колистиметата натрия на фертильность не представлены.

Общие положения: доза колистиметата натрия (CMS) должна рассчитываться и назначаться только в ЕД. На этикетке препарата указано количество ЕД на флакон. Доза в разных странах может выражаться в миллиграммах активности колистина-основания (CBA). Таблица пересчёта дозы CMS (величины считаются номинальными и приблизительными): 12 500 ЕД ≈ 1 мг CMS ≈ 0,4 мг CBA; 150 000 ЕД ≈ 12 мг CMS ≈ 5 мг CBA; 1 000 000 ЕД ≈ 80 мг CMS ≈ 34 мг CBA; 4 500 000 ЕД ≈ 360 мг CMS ≈ 150 мг CBA; 9 000 000 ЕД ≈ 720 мг CMS ≈ 300 мг CBA. Номинальная концентрация лекарственной субстанции — 12 500 ЕД/мг [2, 3, 4, 7, 9].

Внутривенное применение (взрослые и подростки): применять колистиметат натрия для лечения пациентов с грамотрицательными аэробными инфекциями при ограниченном выборе антибактериальной терапии следует только после консультации с врачом, имеющим соответствующий опыт лечения инфекционных заболеваний. Доза и продолжительность терапии должны устанавливаться в зависимости от вида и тяжести инфекции и состояния пациента; следует руководствоваться соответствующими клиническими рекомендациями. Поддерживающая суточная доза составляет 9 000 000 ЕД, разделённая на 2–3 введения. Пациентам с жизнеугрожающими инфекциями вводится начальная нагрузочная доза 9 000 000 ЕД однократно; наиболее приемлемый интервал времени для введения первой поддерживающей суточной дозы не установлен. Фармакокинетическое моделирование показывает, что в некоторых случаях пациентам с нормальной функцией почек могут потребоваться нагрузочная и поддерживающая суточные дозы до 12 000 000 ЕД; опыт клинического применения подобных доз крайне ограничен, их безопасность не установлена. Нагрузочная доза применима для пациентов с нормальной и нарушенной функцией почек, включая пациентов, находящихся на заместительной почечной терапии [1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9].

Внутривенное применение (пациенты с почечной недостаточностью): требуется коррекция дозы; снижение дозы рекомендовано при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин, рекомендовано применение два раза в сутки. Клиренс креатинина <50–30 мл/мин — 5,5–7,5 млн ЕД/сут; <30–10 мл/мин — 4,5–5,5 млн ЕД/сут; <10 мл/мин — 3,5 млн ЕД/сут. Приведённые сведения следует рассматривать как рекомендации, поскольку фармакокинетических данных для этой категории пациентов доступно очень мало [1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9].

Внутривенное применение (гемодиализ и продолжительная гемодиафильтрация): при гемодиализе доза в дни без гемодиализа — 2,25 млн ЕД в сутки (2,2–2,3 млн ЕД в сутки); в дни проведения гемодиализа — 3 млн ЕД в сутки, после проведения сеанса гемодиализа. При вено-венозной гемодиафильтрации (CVVHF, CVVHDF) применяются дозы, как при нормальной функции почек, рекомендовано введение три раза в сутки [1, 7, 9].

Внутривенное применение (дети): доступно чрезвычайно малое количество данных о режиме дозирования у детей. При выборе дозы следует учитывать степень зрелости почек; дозу рассчитывают на основании сухой массы тела (без учёта жировой ткани). Детям с массой тела ≤ 40 кг — 75 000–150 000 ЕД/кг/сут, разделённые на три введения. Детям с массой тела более 40 кг и подросткам дозы не отличаются от доз для взрослых. Сообщалось о применении доз свыше 150 000 ЕД/кг/сут у детей с муковисцидозом. Данные в отношении применения или величины нагрузочной дозы у детей с жизнеугрожающими инфекциями отсутствуют; рекомендации по режиму дозирования у детей с нарушением функции почек отсутствуют [1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9].

Внутривенное применение (лица пожилого возраста и пациенты с печёночной недостаточностью): пациентам пожилого возраста с нормальной функцией почек коррекция дозы не требуется. Данные о применении колистиметата натрия у пациентов с нарушением функции печени отсутствуют, требуется соблюдать осторожность [1, 7, 9].

Внутривенное применение (способ введения): препарат можно вводить внутривенно болюсно или в виде медленной инфузии в течение 30–60 минут. Пациентам с полностью имплантированным устройством венозного доступа (TIVAD) препарат можно вводить в виде болюсной инъекции в течение не менее 5 минут в дозе до 2 млн ЕД в 10 мл растворителя. Колистиметат натрия подвергается гидролизу в водном растворе до колистина; приготовление раствора для инъекций, особенно при использовании нескольких флаконов, следует выполнять в строго асептических условиях. Гидролиз значительно увеличивается после восстановления и разведения до концентрации ниже критической концентрации мицеллообразования, которая составляет около 80 000 ЕД/мл; растворы с концентрацией ниже указанной следует немедленно использовать [1, 7, 9].

Ингаляционное применение (взрослые): ингаляционное применение рекомендуется проводить под наблюдением врачей с соответствующим опытом его применения. Доза определяется индивидуально и может быть скорректирована в зависимости от тяжести состояния и клинического ответа. Рекомендованная доза — по 1 000 000–2 000 000 ЕД 2 или 3 раза в сутки; максимальная доза составляет 6 000 000 ЕД в сутки. Продолжительность санационной терапии при первичной колонизации/инфекции, вызванной P. aeruginosa, составляет от 3 недель до 3 месяцев; временных ограничений продолжительности терапии при хронической инфекции, вызванной P. aeruginosa, не существует [1, 4, 5, 7, 8, 9, 11].

Ингаляционное применение (дети): режим дозирования для детей от 2 до 18 лет не отличается от режима дозирования для взрослых. Рекомендованная доза для детей в возрасте от 0 до 2 лет — по 500 000–1 000 000 ЕД 2 раза в сутки; максимальная доза составляет 2 000 000 ЕД в сутки [1, 4, 5, 7, 8, 9, 11].

Ингаляционное применение (лиофилизат для приготовления раствора для ингаляций): суточная доза для взрослых и детей старше 6 лет составляет от 2 млн ЕД до 6 млн ЕД в зависимости от тяжести заболевания. Обычно применяют по 1 млн ЕД 2 раза в сутки с интервалом 12 часов. При развитии устойчивости патогена доза может быть повышена до 2 млн ЕД 3 раза в сутки [10].

Ингаляционное применение (особые группы пациентов): при почечной недостаточности, печёночной недостаточности и у пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется; при почечной недостаточности рекомендуется соблюдать осторожность [1, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11].

Ингаляционное применение (способ введения): применяется ингаляционно, через небулайзер. Рекомендуются струйные (компрессорные) или мембранные небулайзеры; при использовании и уходе за небулайзером необходимо следовать инструкциям производителя. Стандартные небулайзеры создают непрерывный аэрозольный поток, поэтому частицы распыляемого колистиметата натрия могут испаряться в окружающую среду — рекомендуется пользоваться ими в хорошо проветриваемых помещениях, применение соответствующих фильтров/клапанов минимизирует испарение. К пригодным небулайзерам относятся небулайзеры многократного применения, активируемые вдохом (например, PARI LC PLUS или PARI LC SPRINT), применяемые с пригодным компрессором, либо мембранные небулайзеры (например, eFlow rapid). Для детей младше 6 лет рекомендованы небулайзеры семейства PARI LC Sprint. Процедуру ингаляции пациент выполняет в положении сидя или стоя вертикально, в нормальном спокойном состоянии, производя как можно более глубокие вдохи через мундштук небулайзера; облегчить вдох через рот позволяет использование зажима для носа. Детям младше 6 лет ингаляции проводятся в положении лёжа или сидя на руках у матери или в кроватке, желательно с переходником, удерживающим маску вертикально; у новорождённых на искусственной вентиляции лёгких — через подключение небулайзера в дыхательный контур, также возможно распыление в кислородную палатку. У пациентов, получающих такие виды ингаляционной терапии, как бронходилататоры, ингаляционное применение колистиметата натрия следует проводить непосредственно после их применения, а также после физиотерапевтических процедур на грудной клетке. Раствор следует готовить непосредственно перед ингаляцией; содержимое флакона предназначено только для однократного применения [1, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11].

Инфекции и инвазии

Кандидоз полости рта — Частота неизвестна (Лекарственные формы для ингаляционного применения [1, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11])

Пролиферация резистентных микроорганизмов при длительном применении — Частота неизвестна (Лекарственные формы для ингаляционного применения [1, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11])

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции повышенной чувствительности (сыпь, лекарственная лихорадка) — Частота неизвестна (Лекарственные формы для внутривенного применения [1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9])

Реакции повышенной чувствительности (кожная сыпь, зуд, ангионевротический отёк) — Частота неизвестна (Лекарственные формы для ингаляционного применения [1, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11])

Нарушения метаболизма и питания

Синдром псевдо-Барттера — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11]

Психические нарушения

Нарушение речи — Частота неизвестна (Лекарственные формы для внутривенного применения [1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9])

Спутанность сознания — Частота неизвестна (Лекарственные формы для внутривенного применения [1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9])

Психозы — Частота неизвестна (Лекарственные формы для внутривенного применения [1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9])

Нарушения со стороны нервной системы

Лицевая парестезия — Частота неизвестна (Лекарственные формы для внутривенного применения [1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9])

Вертиго — Частота неизвестна (Лекарственные формы для внутривенного применения [1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9])

Вазомоторная нестабильность — Частота неизвестна (Лекарственные формы для внутривенного применения [1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9])

Головокружение — Частота неизвестна (Лекарственные формы для ингаляционного применения [1, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11])

Парестезии — Частота неизвестна (Лекарственные формы для ингаляционного применения [1, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11])

Нарушения со стороны органа зрения

Расстройства зрения — Частота неизвестна (Лекарственные формы для внутривенного применения [1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Апноэ — Частота неизвестна (Лекарственные формы для внутривенного применения [1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9])

Бронхоспазм — Очень часто (Лекарственные формы для ингаляционного применения [1, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11])

Одышка — Очень часто (Лекарственные формы для ингаляционного применения [1, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11])

Усиление кашля — Очень часто (Лекарственные формы для ингаляционного применения [1, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11])

Усиление образования мокроты — Очень часто (Лекарственные формы для ингаляционного применения [1, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11])

Мукозит дыхательных путей — Очень часто (Лекарственные формы для ингаляционного применения [1, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11])

Фарингит — Очень часто (Лекарственные формы для ингаляционного применения [1, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11])

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Частота неизвестна (Лекарственные формы для ингаляционного применения [1, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11])

Ощущение жжения языка — Частота неизвестна (Лекарственные формы для ингаляционного применения [1, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11])

Неприятные вкусовые ощущения — Частота неизвестна (Лекарственные формы для ингаляционного применения [1, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11])

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Острая почечная недостаточность — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Раздражение в месте введения — Частота неизвестна (Лекарственные формы для внутривенного применения [1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9])

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. При внутривенном применении возможно развитие нейромышечной блокады (мышечная слабость, апноэ, вероятна остановка дыхания) и острой почечной недостаточности (уменьшение объёма мочеиспускания, увеличение концентрации мочевины в плазме крови и креатинина). Высокие концентрации колистиметата натрия в плазме крови, связанные с передозировкой или невозможностью снизить дозу у пациентов с почечной недостаточностью, вызывали такие нейротоксические эффекты, как парестезия лица, мышечная слабость, вазомоторная нестабильность, нарушение речи, вертиго, расстройства зрения, спутанное сознание, психозы и апноэ; периоральная парестезия и парестезия конечностей являются симптомом передозировки и требуют регулярного мониторинга [1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9].

При ингаляционном применении поступление колистиметата натрия в системный кровоток и, следовательно, риск развития интоксикации крайне незначительны; до настоящего времени не отмечалось сообщений о развитии подобных реакций [1, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11].

Лечение. Специфическое лечение передозировки колистиметатом натрия отсутствует, специфический антидот отсутствует. Рекомендуется проводить поддерживающую терапию. Могут быть применены меры по увеличению скорости выведения препарата, например диурез маннитолом, пролонгированный гемодиализ или перитонеальный диализ, но их эффективность неизвестна [1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9].

Недеполяризующие миорелаксанты

Из-за эффектов воздействия колистиметата натрия на высвобождение ацетилхолина недеполяризующие миорелаксанты должны использоваться с осторожностью, поскольку их воздействие может пролонгироваться [1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11].

Потенциально нейротоксичные лекарственные средства

При одновременном применении потенциально нейротоксичных препаратов (например, аминогликозиды, цефалоспорины, недеполяризующие миорелаксанты), в том числе вводимых внутривенно или внутримышечно, лечение колистиметатом натрия должно проводиться с осторожностью из-за возможности усиления нейротоксичности [1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11].

Потенциально нефротоксичные лекарственные средства

При одновременном применении потенциально нефротоксичных препаратов (аминогликозиды, цефалоспорины, циклоспорин, петлевые диуретики, в том числе фуросемид, этакриновая кислота, и др.) лечение колистиметатом натрия должно проводиться с осторожностью из-за возможности усиления нефротоксичности. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении колистиметата натрия при внутривенном введении с нейротоксичными и/или нефротоксичными препаратами; к таким препаратам относятся аминогликозидные антибиотики — гентамицин, амикацин, нетилмицин и тобрамицин. Необходимо регулярно мониторировать функцию почек [1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11].

Средства для ингаляционной анестезии, миорелаксанты центрального и периферического действия, аминогликозиды

При одновременном применении колистиметата натрия со средствами для ингаляционной анестезии (например, галотаном), миорелаксантами центрального и периферического действия и аминогликозидами возрастает риск блокады нервно-мышечной передачи [1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11].

Другие лекарственные формы колистиметата натрия

При одновременном применении колистиметата натрия с другими лекарственными формами колистиметата натрия может усилиться риск развития побочных реакций [1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 11].

Лекарственные средства, влияющие на метаболизирующие ферменты, и субстраты почечного транспорта

Исследований взаимодействия in vivo не проводилось. Механизм превращения колистиметата натрия в колистин не установлен, механизм выведения колистина, включая почечный клиренс, также неизвестен. Исследования in vitro на гепатоцитах человека показали, что ни колистиметат натрия, ни колистин не индуцируют активность изоферментов цитохрома P450 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Следует помнить о потенциальном взаимодействии при одновременном применении колистиметата натрия с препаратами, которые ингибируют или индуцируют метаболизирующие ферменты, или с препаратами, которые являются субстратами для механизмов почечного транспорта [1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9].

Дорназа альфа

При проведении ингаляционного лечения дорназой альфа и колистиметатом натрия необходимо сделать перерыв между ингаляциями [1, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11].

Бронхолитические средства для ингаляционного применения

У пациентов, получающих такие виды ингаляционной терапии, как бронходилататоры, ингаляционное применение колистиметата натрия следует проводить непосредственно после их применения. Введению первой дозы колистиметата натрия для ингаляций должно предшествовать применение бронхолитика, если это входит в режим лечения данного пациента [1, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11].

Обоснованность применения. Доступно ограниченное количество клинических данных по эффективности и безопасности внутривенного введения колистиметата натрия. Все рекомендованные дозы для подгрупп пациентов основываются на ограниченном количестве данных (клинических, фармакокинетических и фармакодинамических). В частности, очень мало данных по безопасности применения высоких доз (более 6 000 000 ЕД/сут) и применению нагрузочных доз, а также безопасности применения у особых групп пациентов (пациенты с нарушением функции почек и дети). Применение колистиметата натрия обосновано только в тех случаях, когда применение других, более часто назначаемых антибиотиков неэффективно или неприемлемо [1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9].

Резистентность и комбинированная терапия. Как и при лечении другими антибиотиками, на фоне применения колистиметата натрия могут появляться штаммы устойчивых микроорганизмов; после отмены и/или замены терапии возможно восстановление эффективности препарата. Когда это применимо, следует рассмотреть возможность одновременного применения колистиметата натрия, вводимого внутривенно, с другим антибактериальным средством, принимая во внимание сохраняющуюся чувствительность патогенных микроорганизмов. Поскольку сообщалось о развитии резистентности к колистину при его внутривенном введении, в частности при применении в качестве монотерапии, следует также рассмотреть возможность одновременного применения с другим антибактериальным средством для предотвращения возникновения резистентности [1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11].

Контроль функции почек и нефротоксичность. Контроль функции почек следует проводить в начале лечения и регулярно во время лечения у всех пациентов. При внутривенном применении необходима коррекция дозы в зависимости от клиренса креатинина. У пациентов с гиповолемией или принимающих потенциально нефротоксичные препараты при внутривенном применении колистиметата натрия повышен риск развития нефротоксичности. По результатам некоторых исследований сообщалось, что развитие нефротоксичности связано с кумулятивной дозой и длительностью лечения; преимущества длительного курса лечения должны оцениваться относительно потенциального повышенного риска развития нефротоксичности [1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9].

Нейротоксичность. У пациентов с нарушением функции почек следует тщательно следить за возможностью развития побочных эффектов со стороны нервной системы и регулярно контролировать функцию почек. Совместное применение нейротоксичных препаратов следует проводить с осторожностью под наблюдением врача. Высокие концентрации колистиметата натрия в плазме крови, которые могут быть связаны с передозировкой или невозможностью снизить дозу у пациентов с почечной недостаточностью, вызывали такие нейротоксические эффекты, как парестезия лица, мышечная слабость, вазомоторная нестабильность, нарушение речи, вертиго, расстройства зрения, спутанное сознание, психозы и апноэ. Для контроля возможного развития парестезии (периоральной парестезии и парестезии конечностей), которая является симптомом передозировки, необходим регулярный мониторинг [1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11].

Апноэ и нейромышечная блокада. Сообщалось о случаях остановки дыхания после внутримышечного применения колистиметата натрия. Нарушение функции почек увеличивает риск развития апноэ и нейромышечной блокады после применения колистиметата натрия [1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9].

Миастения. У пациентов с миастенией (myasthenia gravis) препарат следует применять с особой осторожностью и только в случае крайней необходимости, поскольку колистиметат натрия влияет на пресинаптическое высвобождение ацетилхолина [2, 7, 9, 11].

Аллергические реакции. В случае развития аллергической реакции лечение препаратом следует прекратить и назначить соответствующее лечение [1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9].

Синдром псевдо-Барттера. Сообщалось о случаях синдрома псевдо-Барттера у детей и взрослых при внутривенном введении колистиметата натрия. В случае подозрения на развитие синдрома псевдо-Барттера следует проводить мониторинг электролитов сыворотки крови и назначать соответствующее лечение, однако нормализация электролитного дисбаланса не может быть достигнута без отмены колистиметата натрия [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11].

Порфирия. При порфирии необходимо принимать во внимание то, что применение колистиметата натрия может усилить клинические проявления этого заболевания, поэтому у таких пациентов колистиметат натрия следует применять с особой осторожностью [1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11].

Антибиотик-ассоциированный колит. Колит, связанный с приёмом антибиотиков, включая псевдомембранозный колит, наблюдается при приёме практически всех противомикробных средств и может возникнуть после применения колистиметата натрия. Симптомы по степени тяжести могут варьировать от лёгких до угрожающих жизни. Очень важно учитывать этот диагноз у пациентов, у которых развивается диарея в ходе применения или после применения колистиметата натрия. Следует рассмотреть возможность прерывания курса лечения и приёма специфических лекарственных средств для лечения колита, вызванного Clostridium difficile. Запрещено принимать лекарственные средства, которые подавляют перистальтику [1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9].

Проникновение через гематоэнцефалический барьер. После внутривенного введения колистиметат натрия не проникает через гематоэнцефалический барьер в клинически значимой степени [1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9].

Ингаляционное применение: бронхоспазм и контроль функции дыхания. Колистиметат натрия в качестве ингаляционной монотерапии не следует применять для лечения обострений хронической инфекции, вызванной P. aeruginosa. Ингаляционное применение может вызвать острый бронхоспазм у пациентов с повышенной чувствительностью; в связи с этим введение первой дозы для ингаляций следует осуществлять под наблюдением опытного медицинского персонала, имеющего опыт в лечении муковисцидоза, при этом ингаляции должно предшествовать применение бронхолитика, если это входит в режим лечения данного пациента. До и после ингаляции следует измерить объём форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁). Если у пациента, не получающего бронхолитики, имеются признаки медикаментозно обусловленной бронхиальной обструкции, при следующем применении следует повторить пробу ОФВ₁, добавив бронхолитик [1, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11].

Ингаляционное применение: кровохарканье. В случае применения при кровохарканье необходимо учитывать соотношение риска и пользы, так как ингаляции колистиметата натрия могут усилить кашель [1, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11].

Дети. Следует соблюдать особую осторожность при внутривенном применении колистиметата натрия у детей до 1 года, так как у этой группы пациентов ещё не полностью развита функция почек, а влияние неразвитой почечной и метаболической функции на превращение колистиметата натрия в колистин неизвестно [1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 11].

Колистиметат натрия оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Колистиметат натрия может изменить быстроту реакции, например из-за возможности развития головокружения, спутанности сознания, расстройства зрения, поэтому в период лечения пациентам необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [1, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11].

Исследования влияния колистиметата натрия на способность управлять автомобилем и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводились. Однако возможные нежелательные реакции, такие как изменённое состояние сознания, головокружение, спутанность сознания или галлюцинации, могут повлиять на способность управлять транспортом и работать с механизмами [2, 3, 6].