Коэльтези (Coeltesi)

Действующие вещества: ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор

Коэльтези, 37,5 мг + 25 мг + 50 мг и 75 мг, набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой оранжево-розового цвета, содержит 37,5 мг ивакафтора, 25 мг тезакафтора и 50 мг элексакафтора. Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, голубого цвета, содержит 75 мг ивакафтора.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: краситель красный очаровательный (Е129), краситель хинолиновый желтый (Е104), натрий.

Коэльтези, 75 мг + 50 мг + 100 мг и 150 мг, набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой оранжево-розового цвета, содержит 75 мг ивакафтора, 50 мг тезакафтора и 100 мг элексакафтора. Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, голубого цвета, содержит 150 мг ивакафтора.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: краситель красный очаровательный (Е129), краситель хинолиновый желтый (Е104), натрий.

Перечень вспомогательных веществ

Коэльтези, 37,5 мг + 25 мг + 50 мг и 75 мг, набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой

Вспомогательные вещества для таблеток, покрытых пленочной оболочкой оранжево-розового цвета

Ядро

Целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ 102)

Повидон К 30

Натрия лаурилсульфат

Кроскармеллоза натрия

Кремния диоксид коллоидный

Магния стеарат.

Пленочная оболочка

DRCOAT HSP оранжевый *

*– DRCOAT HSP оранжевый содержит поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), макрогол, тальк, краситель лак красный очаровательный (Е129), краситель лак хинолиновый желтый (Е104).

Вспомогательные вещества для таблеток, покрытых пленочной оболочкой голубого цвета

Ядро

Целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ 102)

Повидон К 30

Натрия лаурилсульфат

Кроскармеллоза натрия

Магния стеарат.

Пленочная оболочка

Опадрай^® II 85F605048 синий*

*– опадрай II синий содержит поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), макрогол, тальк, краситель лак алюминиевый на основе FD&C синий № 2/ индигокармин (Е132), краситель лак алюминиевый на основе FD&C красный № 40/ красный очаровательный (Е129).

Коэльтези, 75 мг + 50 мг + 100 мг и 150 мг, набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой

Вспомогательные вещества для таблеток, покрытых пленочной оболочкой оранжево-розового цвета

Ядро

Целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ 102)

Повидон К 30

Натрия лаурилсульфат

Кроскармеллоза натрия

Кремния диоксид коллоидный

Магния стеарат.

Пленочная оболочка

DRCOAT HSP оранжевый *

*– DRCOAT HSP оранжевый содержит поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), макрогол, тальк, краситель лак красный очаровательный (Е129), краситель лак хинолиновый желтый (Е104).

Вспомогательные вещества для таблеток, покрытых пленочной оболочкой голубого цвета

Ядро

Целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ 102)

Повидон К 30

Натрия лаурилсульфат

Кроскармеллоза натрия

Магния стеарат.

Пленочная оболочка

Опадрай^® II 85F605048 синий*

Тезакафтор и элексакафтор связываются с разными участками белка CFTR и оказывают аддитивный эффект, улучшая клеточный процессинг и миграцию отдельных мутантных форм CFTR (включая F508del-CFTR), тем самым увеличивая количество белка CFTR, доставляемого на поверхность клетки, по сравнению с любой из молекул в отдельности. Ивакафтор повышает вероятность открытия канала (или гейтинг) белка CFTR на поверхности клетки.

Совместное действие ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора заключается в увеличении количества и повышения функциональности CFTR на поверхности клетки, что приводит к повышению активности CFTR, которую измеряют на основании CFTR-опосредованного транспорта ионов хлора.

Анализ транспорта ионов хлора в CFTR в клетках щитовидной железы крысы Фишера (FRT), экспрессирующих мутантный CFTR

Реакцию транспорта ионов хлора мутантного белка CFTR на ивакафтор/тезакафтор/элексакафтор определяли в ходе электрофизиологических исследований в камере Уссинга с использованием клеточных линий FRT, трансфицированных отдельными мутациями CFTR. Ивакафтор/тезакафтор/элексакафтор увеличивал транспорт ионов хлора в клетках FRT, экспрессирующих мутации CFTR, что приводило к доставке белка CFTR на поверхность клетки.

В качестве порогового значения ответа на транспорт хлора CFTR в условиях in vitro взяли его чистое увеличение, как минимум на 10 % по сравнению с исходным уровнем, потому что такой уровень предсказуем или ожидаемо продемонстрирует клиническое преимущество. Для отдельных мутаций величина чистого изменения по сравнению с исходным уровнем в CFTR- опосредованном транспорте ионов хлора в ходе исследований в условиях in vitro не коррелирует с величиной клинического ответа.

В таблице 5 перечислены чувствительные мутации CFTR, полученные в условиях in vitro на основании данных клеток FRT, свидетельствующих о том, что ивакафтор/тезакафтор/элексакафтор увеличивают транспорт ионов хлора по крайней мере на 10 % по сравнению с исходным уровнем.

Таблица 5. Перечень мутаций в гене CFTR, чувствительных к препарату Коэльтези

3141del9	E822K	G1069R	L967S	R117L	S912L
546insCTA	F191V	G1244E	L997F	R117P	S945L
A46D	F311del	G1249R	L1077P	R170H	S977F
A120T	F311L	G1349D	L1324P	R258G	S1159F
A234D	F508C	H139R	L1335P	R334L	S1159P
A349V	F508C;S1251N†	H199Y	L1480P	R334Q	S1251N
A455E	F508del*	H939R	M152V	R347H	S1255P
A554E	F575Y	H1054D	M265R	R347L	T338I
A1006E	F1016S	H1085P	M952I	R347P	T1036N
A1067T	F1052V	H1085R	M952T	R352Q	T1053I
D110E	F1074L	H1375P	M1101K	R352W	V201M
D110H	F1099L	I148T	P5L	R553Q	V232D
D192G	G27R	I175V	P67L	R668C	V456A
D443Y	G85E	I336K	P205S	R751L	V456F
D443Y; G576A;R668C†	G126D	I502T	P574H	R792G	V562I
D579G	G178E	I601F	Q98R	R933G	V754M
D614G	G178R	I618T	Q237E	R1066H	V1153E
D836Y	G194R	I807M	Q237H	R1070Q	V1240G
D924N	G194V	I980K	Q359R	R1070W	V1293G
D979V	G314E	I1027T	Q1291R	R1162L	W361R
D1152H	G463V	I1139V	R31L	R1283M	W1098C
D1270N	G480C	I1269N	R74Q	R1283S	W1282R
E56K	G551D	I1366N	R74W	S13F	Y109N
E60K	G551S	K1060T	R74W; D1270N†	S341P	Y161D
E92K	G576A	L15P	R74W; V201M†	S364P	Y161S
E116K	G576A;R668C†	L165S	R74W;V201M;D1270N†	S492F	Y563N
E193K	G622D	L206W	R75Q	S549N	Y1014C
E403D	G628R	L320V	R117C	S549R	Y1032C
E474K	G970D	L346P	R117G	S589N
E588V	G1061R	L453S	R117H	S737F

* F508del является чувствительной мутацией CFTR, что установлено на основании как клинических данных, так и данных, полученных в условиях in vitro.

† Сложные/комбинированные мутации, когда один аллель гена CFTR имеет несколько мутаций; они могут присутствовать независимо от мутаций в другом аллеле.

Оценка концентрации хлоридов в потовой жидкости

В исследовании 1 (пациенты с мутацией F508del в одном аллеле и мутацией во втором аллеле, что приводило либо к отсутствию белка CFTR, либо белок CFTR не был чувствителен к ивакафтору и ивакафтору/тезакафтору) на 4-й неделе наблюдалось снижение концентрации хлоридов в потовой жидкости по сравнению с исходным уровнем и сохранялось в течение 24 недель терапии (см. раздел 5.1). В исследовании 2 (пациенты, гомозиготные по мутации F508del) на 4-й неделе наблюдалось снижение концентрации хлоридов в потовой жидкости по сравнению с исходным уровнем (см. раздел 5.2). В исследовании 3 (пациенты в возрасте от 6 до 12 лет, гомозиготные по мутации F508del или гетерозиготные по мутации F508del и мутации во втором аллеле, в результате которой белок CFTR либо отсутствует, либо не чувствителен к ивакафтору и ивакафтору/тезакафтору) среднее абсолютное изменение концентрации хлоридов в потовой жидкости относительно исходного уровня в течение 24 недель составило – 60,9 ммоль/л (95 % ДИ: –63,7, –58,2).

Электрофизиология сердца

При приеме доз, превышающих максимальную рекомендуемую дозу элексакафтора в 2 раза, а тезакафтора и ивакафтора — в 3 раза, клинически значимого увеличения интервалов QT/QTc у здоровых добровольцев не наблюдалось.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность

Эффективность препарата Коэльтези у пациентов с МВ в возрасте 12 лет и старше оценивали в ходе двух контролируемых исследований с применением двойного слепого метода (исследования 1 и 2).

Исследование 1 представляло собой 24-недельное рандомизированное плацебо- контролируемое исследование с применением двойного слепого метода у пациентов с мутацией F508del в одном аллеле и мутацией во втором аллеле, в результате которой белок CFTR либо отсутствует, либо не чувствителен к ивакафтору и ивакафтор + тезакафтор. Промежуточный анализ планировали провести, когда не менее 140 пациентов завершат терапию продолжительностью 4 недели и не менее 100 пациентов завершат терапию продолжительностью 12 недель.

Исследование 2 представляло собой 4-недельное рандомизированное исследование с применением двойного слепого метода с активным контролем пациентов, гомозиготных по мутации F508del. Пациенты получали ивакафтор 150 мг с интервалом 12 часов/тезакафтор 100 мг 1 р/сут в течение 4-недельного открытого периода приема, а затем их разделили на группы и определили дозы приема препарата Коэльтези или ивакафтора 150 мг с интервалом 12 часов/тезакафтора 100 мг 1 р/сут в течение 4-недельного двойного слепого периода терапии.

Участники исследований 1 и 2 имели подтвержденный диагноз МВ и как минимум одну мутацию F508del. Пациенты отказались от любой предыдущей терапии модулятором CFTR, но продолжали другие стандартные методы терапии МВ (например, бронхолитики, ингаляционные антибиотики, дорназа альфа и гипертонический раствор NaCl). При скрининге пациенты имели ОФВ1 % д.в. в диапазоне от 40 до 90 %. Пациенты с анамнезом колонизации микроорганизмами, ассоциированными с более быстрым снижением легочного статуса, такими как Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa или Mycobacterium abscessus, или у которых на скрининге были отмечены отклонения биохимических показателей печени (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза (ЩФ), гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ) ≥ 3 х ВГН или общий билирубин ≥ 2 х ВГН) были исключены из исследований. Участники исследования 1 и 2 соответствовали критериям отбора для 96-недельного дополнительного открытого исследования.

Исследование 1

В исследовании 1 приняли участие 403 пациента (200 пациентов — группа препарата Коэльтези, 203 — группа плацебо) с МВ в возрасте 12 лет и старше (средний возраст — 26,2 года). Исходное среднее значение ОФВ1 % д.в. составляло 61,4 % (диапазон: 32,3 %, 97,1 %). В качестве первичной конечной точки, оцениваемой в ходе промежуточного анализа, было взято среднее абсолютное изменение ОФВ1 % д.в. по сравнению с исходным уровнем на 4-й неделе. В окончательном анализе у 403 пациентов, которые завершили 24-недельное исследование, оценили все основные вторичные конечные точки, в том числе абсолютное изменение ОФВ1 % д.в. относительно исходного уровня на протяжении 24 недель; абсолютное изменение содержания хлоридов в потовой жидкости относительно исходного уровня на 4-й неделе и на 24-й неделе; количество легочных обострений на 24-й неделе; абсолютное изменение индекса массы тела (ИМТ) относительно исходного уровня на 24-й неделе и абсолютное изменение показателя респираторного домена CFQ-R (показатель респираторных симптомов, актуальных для пациентов с МВ, таких как кашель, отделение мокроты и затрудненное дыхание) относительно исходного уровня на 4-й неделе и на протяжении 24 недель.

Из 403 пациентов, включенных в промежуточный анализ, разница в среднем абсолютном изменении ОФВ1 % д.в. относительно исходного уровня между группами пациентов, принимающих препарат Коэльтези, и пациентов, принимающих плацебо, на 4-й неделе составила 13,8 процентных пункта (95 % ДИ: 12,1, 15,4; P <0,0001).

Разница между группами пациентов, принимающих препарат Коэльтези, и пациентами, принимающих плацебо, для среднего абсолютного изменения ОФВ1 % д.в. от исходного уровня за 24 недели составила 14,3 процентных пункта (95 % ДИ: 12,7, 15,8; P <0,0001). Улучшение среднего значения ОФВ1 % д.в. наблюдалось при первой оценке на 15-й день и сохранялось в течение 24 недель терапии (см. рис. 1). Улучшение ОФВ1 % д.в. наблюдалось независимо от возраста, исходного уровня ОФВ1 % д.в., пола и географического региона. См. таблицу 6 сводных первичных и основных вторичных результатов исследования 1.

В исследовании 1 приняли участие 18 пациентов, принимавших препарат Коэльтези с ОФВ1 % д.в. <40 на исходном уровне. Безопасность и эффективность в этой подгруппе были сопоставимы с теми, которые наблюдались в общей популяции.

Таблица 6. Анализ первичных и основных вторичных критериев эффективности (исследование 1)

Анализ	Статистические данные	Различие между группами лечения* препаратом Коэльтези ((N=200) и плацебо (N=203))
Первичные критерии (промежуточный анализ полной выборки)**
Абсолютное изменение ОФВ1 % д.в. относительно исходного уровня на неделе 4	Разница между группами лечения (95 % ДИ) значение Р	13,8 (12,1, 15,4) Р < 0,0001
Основные вторичные (промежуточный анализ полной выборки)#
Абсолютное изменение ОФВ1 % д.в. относительно исходного уровня до 24-й недели (проценты)	Разница между группами лечения (95 % ДИ) значение Р	14,3 (12,7, 15,8) Р < 0,0001
Количество обострений со стороны органов дыхания от начала до 24-й недели ‡$	Отношение рисков (95 % ДИ) значение Р	0,37 (0,25, 0,55) Р < 0,0001
Абсолютное изменение концентрации хлорида пота относительно исходного уровня на 24 неделе (ммоль/л)	Разница между группами лечения (95 % ДИ) значение Р	– 41,8 (– 44,4, – 39,3) Р < 0,0001
Абсолютное изменение оценки респираторного домена в пересмотренной анкете по муковисцидозу (CFQ-R) относительно исходного значения до 24-й недели (пункты)	Разница между группами лечения (95 % ДИ) значение Р	20,2 (17,5, 23,0) Р < 0,0001
Абсолютное изменение ИМТ относительно исходного уровня на 24-й неделе (кг/м2 )	Разница между группами лечения (95 % ДИ) значение Р	1,04 (0,85, 1,23) P < 0,0001
Абсолютное изменение концентрации хлорида пота относительно исходного уровня на 4-й неделе (ммоль/л)	Разница между группами лечения (95 % ДИ) значение P	– 41,2 (– 44,0, – 38,5) Р < 0,0001
Абсолютное изменение оценки респираторного домена в пересмотренной анкете по муковисцидозу (CFQ-R) относительно исходного значения на 4-й неделе (пунктов)	Разница между группами лечения (95 % ДИ) значение Р	20,1 (16,9, 23,2) Р < 0,0001

ОФВ1 % д.в. — объем форсированного выдоха за первую секунду в процентах от должных величин; ДИ — доверительный интервал; CFQ-R — пересмотренная анкета по муковисцидозу; ИМТ — индекс массы тела.

*Разница в терапии оценивалась по критериям эффективности в отношении изменений ОФВ1 % д.в., концентрации хлорида в потовой жидкости, CFQ-R и ИМТ; отношение частот принято в качестве критерия эффективности для оценки количества легочных обострений.

**Первичные конечные точки определяли по результатам промежуточного анализа у 403 пациентов.

^# Основные вторичные конечные точки проверили в ходе выполнения окончательного анализа у 403 пациентов.

^‡ Легочное обострение определяли, как изменение антибактериальной терапии (внутривенное, ингаляционное или пероральное), для которого характерны 4 и более из 12 заранее определенных сино-легочных признаков/симптомов.

^$ Количество легочных обострений (частота событий в год, рассчитанная, исходя из продолжительности года — 48 недель) в группе препарата Коэльтези составило 41 (0,37) и 113 (0,98) в группе плацебо.

Рис. 1. Абсолютное изменение относительно исходного уровня ОФВ1 % д.в. при каждом визите (исследование 1)

Исследование 2

В исследовании 2 участвовали 107 пациентов с МВ в возрасте 12 лет и старше (средний возраст - 28,4 года). Среднее значение ОФВ1 % д.в. по сравнению с исходным уровнем через 4 недели открытого периода приема ивакафтора/тезакафтора составило 60,9 % (диапазон: 35,0 %, 89,0 %). В качестве первичной конечной точки взяли среднее абсолютное изменение ОФВ1 % д.в. относительно исходного уровня на 4-й неделе двойного слепого исследования. Основными вторичными конечными критериями эффективности были абсолютное изменение концентрации хлоридов в потовой жидкости и оценка респираторного домена CFQ-R по сравнению с исходным уровнем на 4-й неделе. Терапия препаратом Коэльтези по сравнению с ивакафтором/тезакафтором показала статистически значимое улучшение ОФВ1 % д.в. на 10,0 процентных пунктов (95 % ДИ: 7,4, 12,6; P <0,0001). Улучшение среднего показателя ОФВ1 % д.в. наблюдали в ходе первого анализа, проведенного на 15-й день. Улучшение ОФВ1 % д.в. наблюдалось независимо от возраста, пола, исходного уровня ОФВ1 % д.в. и географического региона.

См. таблицу 7 сводных первичных и основных вторичных результатов.

Таблица 7. Анализ первичных и основных вторичных критериев эффективности, полная выборка (исследование 2)

Анализ*	Статистические данные	Различие между группами пациентов, принимавших препарат Коэльтези (N=55), и пациентами, принимавшими ивакафтор/тезакафтор # (N=52)
Первичные критерии
Абсолютное изменение ОФВ1 % д.в. относительно исходного уровня на неделе 4	Разница между группами лечения (95 % ДИ) значение Р	10,0 (7.4, 12.6) Р < 0,0001
Ключевые вторичные конечные точки:
Абсолютное изменение концентрации хлорида пота относительно исходного уровня на 4-й неделе (ммоль/л)	Разница между группами лечения (95 % ДИ) значение Р	–45,1 (–50,1, – 40,1) Р < 0,0001
Абсолютное изменение оценки респираторного домена в пересмотренной анкете по муковисцидозу (CFQ-R) относительно исходного значения. Неделя 4 (пункты)	Разница между группами лечения (95 % ДИ) значение Р	17,4 (11,8, 23,0) Р <0,0001

ОФВ1 % д.в. объем форсированного выдоха за первую секунду в процентах от должных величин; ДИ - доверительный интервал; CFQ-R пересмотренная анкета по муковисцидозу.

*Исходный уровень для первичных и основных вторичных конечных точек определяли, как окончание 4-недельного периода приема ивакафтора/тезакафтора.

# Режим дозирования: ивакафтор 150 мг с интервалом 12 часов/тезакафтор 100 мг 1 р/сут

Дети

На основании исследований, проведенных в условиях in vitro безопасность и эффективность препарата Коэльтези для лечения МВ у пациентов в возрасте от 6 до 18 лет, имеющих хотя бы одну мутацию F508del гена CFTR или мутацию гена CFTR, которая является чувствительной, была подтверждена. Применение препарата Коэльтези по данному показанию было подтверждено результатами двух соответствующим требованиям и строго контролируемых исследований у пациентов с МВ в возрасте 12 лет и старше (исследование 1 и исследование 2) и одного открытого исследования у пациентов с МВ в возрасте от 6 до 12 лет (исследование 3). В ходе этих исследований всего 138 пациентов (в возрасте от 6 до 18 лет) получали препарат Коэльтези, в том числе:

• исследование 1 – 56 подростков в возрасте от 12 до 18 лет с мутацией F508del в одном аллеле и мутацией во втором аллеле, которая приводит либо к отсутствию белка CFTR, либо к белку CFTR, который не чувствителен к ивакафтору и ивакафтору/тезакафтору
• исследование 2 – 16 подростков в возрасте от 12 до 18 лет, гомозиготных по мутации F508del.
• в исследовании 3 приняли участие 66 детей в возрасте от 6 до 12 лет, гомозиготных по мутации F508del или гетерозиготных по мутации F508del с мутацией во втором аллеле, которая приводит либо к отсутствию белка CFTR, либо к его нечувствительности к ивакафтору и ивакафтору/тезакафтору.

Эффективность препарата Коэльтези у пациентов в возрасте от 6 до 12 лет была экстраполирована на пациентов в возрасте от 12 лет и старше с помощью фармакокинетических анализов в группах лечения, которые подтвердили аналогичные уровни экспозиции ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора у пациентов в возрасте от 6 до 12 лет и пациентов в возрасте 12 лет и старше. Безопасность препарата Коэльтези в этой популяции была определена в ходе 24-недельного открытого клинического исследования, в котором приняли участие 66 пациентов в возрасте от 6 до 12 лет (средний возраст до начала терапии – 9,3 года), принимавших либо комбинацию ивакафтор 75 мг + тезакафтор 50 мг + элексакафтор 100 мг утром и ивакафтор 75 мг вечером (для пациентов весом менее 30 кг), либо комбинацию ивакафтор 150 мг + тезакафтор 100 мг + элексакафтор 200 мг утром и ивакафтор 150 мг вечером (для пациентов весом 30 кг и более) (исследование 3). Профиль безопасности препарата для пациентов в этом исследовании был аналогичен тому, который наблюдали в исследовании 1.

У здоровых взрослых добровольцев и пациентов с МВ наблюдается сопоставимая фармакокинетика ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора. Фармакокинетические параметры ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора у пациентов с МВ в возрасте от 12 лет и старше представлены в таблице 8.

Таблица 8. Фармакокинетические параметры компонентов препарата Коэльтези

	Ивакафтор	Тезакафтор	Элексакафтор
Общая информация
AUCss (СО), мкг∙ч/млa	11,7 (4,01)в	89,3 (23,2)б	162 (47,5)б
Cmax, (СО), мкг/млa	1,2 (0,3)	7,7 (1,7)	9,2 (2,1)
Время до достижения равновесного состояния, дни	В течение 3–5 дней	В течение 8 дней	В течение 7 дней
Коэффициент накопления	2,4	2,07	2,2
Абсорбция
Абсолютная биодоступность	Не определено	Не определено	80 %
Медиана Tmax (диапазон), часы	4 (3–6)	3 (2–4)	6 (4–12)
Влияние пищи	Экспозиция увеличивается в 2,5–4 раза	Клинически значимый эффект отсутствует	AUC увеличивается в 1,9–2,5 раза (пища со средним содержанием жиров)
Распределение
Средний (СО) кажущийся объем распределения, Lг	293 (89,8)	82,0 (22,3)	53,7 (17,7)
Связывание с белками д	Приблизительно 99 %	Приблизительно 99 %	>99 %
Элиминация
Среднее (СО) эффективное время полувыведения, часы е	15,0 (3,92)	25,1 (4,93)	27,4 (9,31)
Средний (СО) кажущийся клиренс, л/ч	10,2 (3,13 %)	0,79 (0,10)	1,18 (0,29)
Биотрансформация
Основной путь	CYP3A4/5	CYP3A4/5	CYP3A4/5
Активные метаболиты	Ивакафтор М1	Тезакафтор М1	Элексакафтор М23
Активность метаболитов относительно исходного соединения	примерно 1/6 исходного вещества	Аналогичная	Аналогичная
Элиминацияж
Основной путь	Выведение через кишечник: 87,8 % Выведение почками: 6,6 %	Выведение через кишечник: 72 % (в неизменном виде или в виде M2- TEZ) Выведение почками: 14 % (0,79 % в неизменном виде)	Выведение через кишечник: 87,3 % (в основном в виде метаболитов) Выведение почками: 0,23 %

^a На основе применения тезакафтора 100 мг и элексакафтора 200 мг 1 р/сут или ивакафтора 150 мг каждые 12 часов в равновесном состоянии у пациентов с МВ в возрасте от 12 лет и старше.

^б AUC0–24ч.

^в AUC0–12ч.

^г Ивакафтор, тезакафтор и элексакафтор в целом не разделяются в эритроцитах человека.

^д Тезакафтор и элексакафтор связываются в основном с альбумином. Ивакафтор в первую очередь связывается с альбумином, альфа-1-кислотным гликопротеином и гамма-глобулином человека.

^е Средний (СО) терминальный период полувыведения ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора составляет приблизительно 13,1 (2,98) часа, 60,3 (15,7) часа и 24,7 (4,87) часа соответственно.

^ж После применения доз, меченных радиоактивным изотопом.

AUCss – площадь под кривой зависимости концентрации от времени в равновесном состоянии; СО – стандартное отклонение; Cmax – максимальная наблюдаемая концентрация; Tmax – время достижения максимальной концентрации; AUC – площадь под кривой зависимости концентрации от времени.

Дети

Дети в возрасте от 6 до 12 лет

Воздействие ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора, наблюдаемое у пациентов в возрасте от 6 до 12 лет, определенное с помощью популяционного ФК-анализа, представлено в зависимости от возрастной группы и использованной дозы в таблице 9. Воздействие ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора в этой популяции пациентов находится в пределах диапазона, наблюдаемого у пациентов в возрасте от 12 лет и старше.

Таблица 9. Среднее (СО) воздействие ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора, наблюдаемое в равновесном состоянии, в зависимости от возрастной группы и применяемой дозы

Возрастная группа	Доза	Ивакафтор AUC0–12ч,ss (мкг∙ч/мл)	AUC0–24ч,ss (мкг∙ч/мл) тезакафтора	Элексакафтор AUC0–24ч,ss (мкг∙ч/мл)
Пациенты в возрасте от 6 до 12 лет с массой тела менее 30 кг (N = 36)	ивакафтор 75 мг каждые 12 ч/тезакафтор 50 мг 1 р/сут/элексакафтор 100 мг 1 р/сут	9,78 (4,50)	67,0 (22,3)	116 (39,4)
Пациенты в возрасте от 6 до 12 лет с массой тела 30 кг и выше (N = 30)	ивакафтор 150 мг каждые 12 ч/тезакафтор 100 мг 1 р/сут/элексакафтор 200 мг 1 р/сут	17,5 (4,97)	103 (23,7)	195 (59,4)

СО – стандартное отклонение; AUC_ss – площадь под кривой зависимости концентрации от времени в равновесном состоянии.

Дети в возрасте от 12 до 18 лет

Представленные ниже выводы, полученные в результате сравнения экспозиции у взрослых и детей, основаны на популяционном фармакокинетическом (ФК) анализе.

После перорального применения препарата Коэльтези у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет (ивакафтор 150 мг каждые 12 часов, либо тезакафтор 100 мг 1 р/сут, либо элексакафтор 200 мг 1 р/сут), среднее (±СО) AUCss составило 10,6 (3,35) мкг∙ч/мл, 88,8 (21,8) мкг∙ч/мл и 147 (36,8) мкг∙ч/мл соответственно для ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора, аналогично показателям AUCss у взрослых пациентов.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Почечная экскреция ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора минимальна. Применение элексакафтора отдельно или в комбинации с тезакафтором и ивакафтором не изучали у пациентов с тяжелой (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) степенью почечной недостаточности или терминальной стадией почечной недостаточности. На основе результатов популяционного ФК анализа клиренс тезакафтора и элексакафтора был сопоставимым у пациентов с легкой (рСКФ от 60 до <90 мл/мин/1,73 м²) и средней степенью (рСКФ от 30 до <60 мл/мин/1,73 м²) почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (см. раздел 4.2).

Печёночная недостаточность

Ивакафтор

В исследовании с применением только ивакафтора у пациентов со средней степенью нарушений функции печени показатель Cmax ивакафтора был сопоставимым, но примерно в 2,0 раза выше AUC0–∞ ивакафтора по сравнению с показателями здоровых добровольцев с соответствующими демографическим характеристикам.

Ивакафтор и тезакафтор

После применения нескольких доз ивакафтора и тезакафтора в течение 10 дней у пациентов со средней степенью нарушения функции печени AUC была примерно на 36 % выше, а Cmax при применении тезакафтора – на 10 % выше и в 1,5 раза более высокая AUC, но аналогичная Cmax для ивакафтора по сравнению со здоровыми добровольцами с соответствующими демографическими характеристиками.

Применение элексакафтора отдельно или в комбинации с ивакафтором и тезакафтором не изучали у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлд-Пью, оценка 10–15). В клиническом исследовании после применения нескольких доз ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора в течение 10 дней у пациентов со средней степенью нарушения функции печени (класс B по классификации Чайлд-Пью, оценка от 7 до 9) показатель AUC был на 25 % выше и Cmax на 12 % выше для элексакафтора, AUC на 73 % выше и Cmax на 70 % выше для M23-ELX, AUC на 36 % выше и Cmax на 24 % выше комбинированно для элексакафтора и M23-ELX, AUC на 20 % выше, но аналогичная Cmax для тезакафтора, а также AUC в 1,5 раза выше и Cmax на 10 % выше для ивакафтора по сравнению с показателями здоровых добровольцев с соответствующими демографическим характеристикам.

Пациенты мужского и женского пола

На основе ФК популяционного анализа воздействие ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора у мужчин и женщин одинаково.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость

Исследования взаимодействия с другими лекарственными препаратами проводили при применении ивакафтора и (или) тезакафтора, элексакафтора и другими, которые могут применяться совместно, или препаратами, обычно используемыми в качестве зондов для исследований фармакокинетического взаимодействия.

Потенциальное влияние ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор на другие лекарственные препараты

На основе результатов исследования in vitro, элексакафтор и тезакафтор обладают низким потенциалом ингибирования CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, в то время как ивакафтор может ингибировать CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A. Однако результаты клинических исследований свидетельствовали о том, что комбинированный режим применения ивакафтора/тезакафтора не обладает ингибирующим действием на CYP3A, а ивакафтор не является ингибитором CYP2C8 или CYP2D6.

Согласно результатам исследования in vitro, ивакафтор, тезакафтор и элексакафтор с низкой долей вероятности индуцируют CYP3A, CYP1A2 и CYP2B6.

На основе результатов исследования in vitro, тезакафтор и элексакафтор обладают низким потенциалом ингибирования транспортера P-гликопротеина, в то время как ивакафтор может ингибировать P-гликопротеин.

Совместное применение ивакафтора или тезакафтора с дигоксином, чувствительным субстратом P-гликопротеина, увеличивало воздействие дигоксина в 1,3 при проведении клинического исследования. На основе результатов исследования in vitro, элексакафтор и M23-ELX могут ингибировать поглощение OATP1B1 и OATP1B3. Тезакафтор имеет низкий потенциал ингибирования BCRP, OCT2, OAT1 или OAT3. Ивакафтор не является ингибитором белков-транспортеров OCT1, OCT2, OAT1 или OAT3.

Эффекты ивакафтора и/или тезакафтора, элексакафтора на воздействие применяемых одновременно препаратов представлены в таблице 10

Таблица 10. Влияние ивакафтора и (или) тезакафтора, элексакафтора на другие лекарственные препараты

		Влияние на ФК других лекарственных препаратов	Среднее геометрическое соотношение (90 % ДИ) других лекарственных препаратов. Отсутствие эффекта = 1,0
Доза и схема применения			AUC	Cmax
Мидазолам 2 мг, однократная доза для приема внутрь	ивакафтор 150 мг каждые 12 ч/тезакафтор 100 мг 1 р/сут	↔ Мидазолам	1,12 (1,01 – 1,25)	1,13 (1,01 – 1,25)
Дигоксин 0,5 мг, однократный прием	ивакафтор 150 мг каждые 12 часов/тезакафтор 100 мг 1 р/сут	↑ Дигоксин	1,30 (1,17 – 1,45)	1,32 (1,07 – 1,64)
Пероральные контрацептивы Этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел150 мкг 1 р/сут	ивакафтор 150 мг каждые 12 ч/тезакафтор 100 мг1 р/сут/ элексакафтор 200 мг 1 р/сут	↑ Этинилэстрадиол*	1,33 (1,20 – 1,49)	1,26 (1,14 – 1,39)
		↑ Левоноргестрел*	1,23 (1,10 – 1,37)	1,10 (0,985 – 1,23)
Розиглитазон 4 мг, однократная доза для приема внутрь	ивакафтор 150 мг каждые 12 ч	↔ Розиглитазон	0,975 (0,897 – 1,06)	0,928 (0,858 – 1,00)
Дезипрамин 50 мг, однократный прием	ивакафтор 150 мг каждые 12 ч	↔ Дезипрамин	1,04 (0,985 – 1,10)	1,00 (0,939 – 1,07)

↑ – повышение, ↓ – понижение, ↔ – без изменений. ДИ – доверительный интервал; ФК – фармакокинетика

^* Эффект не является клинически значимым

Вероятность воздействия других препаратов на ивакафтор, тезакафтор и/или элексакафтор. Исследования in vitro продемонстрировали, что ивакафтор, тезакафтор и элексакафтор метаболизируются CYP3A. Действие ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора будет снижаться за счет сопутствующих индукторов CYP3A и увеличиваться сопутствующими ингибиторами CYP3A.

Результаты исследований in vitro свидетельствовали о том, что тезакафтор и элексакафтор являются субстратами для переносчика оттока P-гликопротеина, а ивакафтор – нет. Ивакафтор и элексакафтор не являются субстратами для OATP1B1 или OATP1B3; тезакафтор является субстратом для OATP1B1, но не для OATP1B3. Тезакафтор – это субстрат для BCRP.

Влияние препаратов, применяемых одновременно, на экспозицию ивакафтора и/или тезакафтора, элексакафтора отражено в таблице 11.

Таблица 11. Влияние других препаратов на ивакафтор, тезакафтор и (или) элексакафтор

Доза и план-график		Влияние на ФК других лекарственных средств	Среднее геометрическое соотношение (90 % ДИ) других лекарственных средств Отсутствие эффекта = 1,0
			AUC	Cmax
Итраконазол 200 мг каждые 12 часов в день 1, затем 200 мг 1 р/сут	ивакафтор 50 мг 1 р/сут + тезакафтор 25 мг 1 р/сут	↑ Ивакафтор	15,6 (13,4 – 18,1)	8,60 (7,41 – 9,98)
		↑ Тезакафтор	4,02 (3,71 – 4,63)	2,83 (2,62 – 3,07)
Итраконазол 1 р/сут 200 мг	тезакафтор 50 мг однократно + элексакафтор 20 мг	↑ Тезакафтор	4,51 (3,85 – 5,29)	1,48 (1,33 – 1,65)
		↑ Элексакафтор	2,83 (2,59 – 3,10)	1,05 (0,977 – 1,13)
Кетоконазол 1 р/сут 400 мг	ивакафтор 150 мг однократно	↑ Ивакафтор	8,45 (7,14 – 10,0)	2,65 (2,21 – 3,18)
Ципрофлоксацин 750 мг каждые 12 ч	Ивакафтор 150 мг каждые 12 часов + тезакафтор50 мг каждые 12 часов	↑ Ивакафтор*	1,17 (1,06 – 1,30)	1,18 (1,06 – 1,31)
		↔ Тезакафтор	1,08 (1,03 – 1,13)	1,05 (0,99 – 1,11)
Рифампицин 600 мг1 р/сут	ивакафтор 150 мг однократно	↓ Ивакафтор	0,114 (0,097 – 0,136)	0,200 (0,168 – 0,239)
Флуконазол Разовая доза 400 мг в день 1, затем 200 мг 1 р/сут	ивакафтор 150 мг каждые 12 ч	↑ Ивакафтор	2,95 (2,27 – 3,82)	2,47 (1,93 – 3,17)

↑ – повышение, ↓ – понижение, ↔ – без изменений. ДИ – доверительный интервал; ФК – фармакокинетика

* Эффект не является клинически значимым (раздел Взаимодействие с лекарственными препаратами

Данные доклинической безопасности

Беременность

В исследованиях развития эмбриона и плода (EFD) на животных пероральное введение элексакафтора беременным крысам и кроликам в период органогенеза не было продемонстрировано тератогенного или неблагоприятного воздействия на развитие при дозах, которые приводили к воздействию на материнский организм, и которое у крыс приблизительно в 2 раза превышало воздействие максимальной рекомендуемой дозы для человека (MRHD – Maximum Recommended Human Dose) и в 4 раза – у кроликов (на основании суммарных AUC элексакафтора и его метаболита (для крыс) и AUC элексакафтора (для кроликов). Пероральное введение тезакафтора беременным крысам и кроликам в период органогенеза не продемонстрировало тератогенности или развития нежелательных реакций при воздействии в дозах, которые оказывали влияние на материнский организм, и которые у крыс приблизительно в 3 раза превышали воздействие максимальной рекомендуемой дозы для человека и в 0,2 раза у кроликов (на основании суммарных AUC тезакафтора и метаболита M1–TEZ). Пероральное введение ивакафтора беременным крысам и кроликам в период органогенеза не выявило тератогенности или развития нежелательных реакций воздействия, которые влияли на материнский организм приблизительно в 5 и 14 раз сильнее, чем MRHD соответственно (на основании суммарных AUC ивакафтора и его метаболитов (для крыс) и AUC ивакафтора (для кроликов). После перорального введения ивакафтора, тезакафтора или элексакафтора беременным крысам в период органогенеза и лактации в дозах, которые вызывали воздействие на материнский организм примерно в 1 раз, примерно в 1 раз и в 3 раза сильнее, чем воздействие MRHD, соответственно (на основании суммарных AUC исходного препарата и метаболита(- ов)) (см. данные), никаких неблагоприятных последствий для развития плода не наблюдалось.

Фоновый риск развития серьезных врожденных аномалий и выкидыша для указанной популяции неизвестен.

Данные исследований на животных

Ивакафтор

В ходе исследования EFD у беременных крыс, получавших дозу в период органогенеза с 7-го по 17-й день гестации, и у беременных кроликов, получавших дозу в период органогенеза с 7-го по 19-й день гестации, ивакафтор не являлся тератогенным и не влиял на выживаемость плода при воздействии до 5 и 14 раз соответственно, MRHD (на основании суммарных AUC ивакафтора и его метаболитов (для крыс) и AUC ивакафтора (для кроликов). В исследовании пре- и постнатального развития (PPND) на беременных крысах, получавших дозу от 7-го дня беременности до 20-го дня лактации, ивакафтор не оказывал влияния на роды или рост и развитие потомства при экспозиции, в 3 раза превышающей MRHD (на основании суммарных AUC ивакафтора и его метаболитов при пероральной дозе для матери до 100 мг/кг/день). Снижение массы тела плода наблюдали при токсичной для материнского организма дозе, которая вызывала экспозицию в 5 раз, превышающую экспозицию при MRHD (на основании суммарных AUC ивакафтора и его метаболитов). Плацентарный перенос ивакафтора наблюдали у беременных самок крыс и кроликов.

Тезакафтор

В ходе исследования EFD у беременных крыс, получавших дозу в период органогенеза с 6-го по 17-й день гестации, и у беременных кроликов, получавших дозу в период органогенеза с 7- го по 20-й день гестации, тезакафтор не являлся тератогенным и не влиял на выживаемость плода при воздействии до 3 и 0,2 раза соответственно, MRHD (на основании суммарных AUC тезакафтора и его метаболита M1-TEZ). Более низкая масса тела плода наблюдалась у кроликов при токсичной дозе для матери, которая приблизительно 1 раз вызвала большее воздействие, чем MRHD (на основании суммарных AUC тезакафтора и метаболита M1-TEZ при введении матери дозы 50 мг/кг/день). В исследовании пре- и постнатального развития (PPND) на беременных крысах, получавших дозу от 6-го дня беременности до 18-го дня лактации, тезакафтор не оказывал нежелательных реакций на развитие детенышей при однократном воздействии MRHD (на основании суммарных AUC тезакафтора и метаболита M1-TEZ при введении матери дозы 25 мг/кг/сут). Снижение массы тела плода и задержка в раннем развитии (отлипание ушной раковины, открытие глаз и рефлекс выпрямления) наблюдались при токсической дозе для материнского организма (на основании снижения массы тела матери), которая вызвала воздействие на организм, примерно в 2 раза превышающее воздействие MRHD (на основании суммарных AUC тезакафтора и метаболита M1-TEZ при введении внутрь дозы 50 мг/кг/день для матери). Плацентарный перенос тезакафтора наблюдали у беременных самок крыс.

Элексакафтор

В исследовании развития эмбриона и плода у беременных крыс, получавших дозу в период органогенеза с 6-го по 17-й день беременности, элексакафтор не оказал тератогенного эффекта и не влиял на выживаемость плода при воздействии до 9 раз MRHD (на основании суммарных AUC элексакафтора и его метаболита при введении внутрь у самки дозы до 40 мг/кг/день). Снижение средних значений массы тела плода наблюдалось при введении доз ≥25 мг/кг/день, при которых воздействие на материнский организм превышало MRHD в 4 раза. В исследовании EFD на беременных кроликах, которым вводили препарат в период органогенеза с 7-го по 20-й день беременности, элексакафтор не оказывал тератогенного воздействия при применении дозы, в 4 раза превышающей MRHD (на основании AUC элексакафтора при введении матери дозы до 125 мг/кг/день). В ходе исследовании пре- и постнатального развития (PPND) у беременных крыс, получавших дозу с 6 дня беременности по 18 день лактации, элексакафтор не вызвал аномалий развития у детенышей при введении матери доз до 10 мг/кг/день (примерно в 1 раз выше MRHD на основании суммарных AUC элексакафтора и его метаболита). Плацентарный перенос элексакафтора наблюдали у беременных самок крыс.

Лактация

Ивакафтор

Выделение ивакафтора с молоком у крыс наблюдалось после однократного перорального введения (100 мг/кг) ¹⁴C -ивакафтора кормящим крысам через 9–10 дней после родов. Экспозиция ¹⁴C -ивакафтора в молоке была примерно в 1,5 раз выше, чем в плазме крови (на основе значений AUC0-24 ч).

Тезакафтор

Выделение тезакафтора с молоком у крыс наблюдалось после однократного перорального введения (30 мг/кг) ¹⁴C -тезакафтора кормящим крысам через 6–10 дней после родов. Экспозиция ¹⁴C -тезакафтора в молоке была примерно в 3 раза выше, чем в плазме крови (на основе значений AUC0–72 ч).

Элексакафтор

Выделение элексакафтора с молоком у крыс наблюдалось после однократного перорального введения (10 мг/кг) ¹⁴C-элексакафтора кормящим крысам через 6–10 дней после родов. Экспозиция ¹⁴С-элексакафтора в молоке была примерно в 0,4 раза выше, чем в плазме крови (на основе значений AUC0–72 ч).

Канцерогенез, мутагенез и нарушение фертильности

Никаких исследований канцерогенности, мутагенности или ухудшения фертильности при применении комбинации ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора не проводилось, однако отдельные исследования ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора описаны ниже.

Ивакафтор

Двухлетние исследования проводили на мышах CD-1 и на крысах линии Спрег-Доули для оценки канцерогенного потенциала ивакафтора. Не обнаружено доказательств онкогенности ивакафтора у мышей или крыс при пероральных дозах до 200 мг/кг/день и 50 мг/кг/день, соответственно (примерно эквивалентно 2 и 7-кратному MRHD соответственно на основе суммированных AUC ивакафтора и его метаболитов).

Ивакафтор продемонстрировал отрицательные результаты по генотоксичности в следующих анализах: тест Эймса на мутацию бактериального гена, анализ хромосомных аберраций in vitro в клетках яичника китайского хомячка и микроядерный тест на мышах in vivo.

Ивакафтор снижал показатели фертильности и репродуктивной способности у самцов и самок крыс при дозе 200 мг/кг/день (примерно в 7 и 5 раз соответственно MRHD, основанный на суммированных AUC ивакафтора и его метаболитов). Наблюдалось увеличение при продолжительном диэструсе у самок при дозе 200 мг/кг/сут. Ивакафтор также увеличивал количество самок со всеми нежизнеспособными эмбрионами и уменьшал желтые тела, снижал количество имплантаций и жизнеспособных эмбрионов у крыс при дозе 200 мг/кг/сут (примерно в 5 раз MRHD на основе суммированных AUC ивакафтора и его метаболитов) при применении у самок до и во время беременности на ранних сроках. Эти нарушения фертильности и репродуктивной способности самцов и самок крыс при дозе 200 мг/кг/сут были связаны с тяжелой токсичностью.

Тезакафтор

Для оценки канцерогенности тезакафтора было проведено два исследования: двухлетнее исследование на крысах линии Спрег-Доули и 6-месячное исследование на трансгенных мышах линии Tg.rasH2. У самцов и самок крыс при пероральных дозах до 50 и 75 мг/кг/день не обнаружено доказательств онкогенности тезакафтора (примерно в 1 и 2 раза больше MRHD на основе суммированных значений AUC тезакафтора и его метаболитов у самцов и самок соответственно). У самцов и самок трансгенных мышей Tg.rasH2 при дозах тезакафтора до 500 мг/кг/сут доказательств онкогенности обнаружено не было.

Тезакафтор продемонстрировал отрицательные результаты по генотоксичности в следующих анализах: тест Эймса на мутацию бактериального гена, анализ хромосомных аберраций in vitro в клетках яичника китайского хомячка и микроядерный тест на мышах in vivo.

При приеме внутрь тезакафтора в дозах до 100 мг/кг/день (примерно в 3 раза больше MRHD на основе суммарной AUC тезакафтора и метаболита M1) не наблюдалось влияния на фертильность самцов или самок и раннее эмбриональное развитие у крыс.

Элексакафтор

Результаты 6-месячного исследования на трансгенных мышах Tg.rasH2 не предоставили никаких доказательств онкогенности при дозе 50 мг/кг/сут — самой высокой испытанной дозе. Элексакафтор продемонстрировал отрицательные результаты по генотоксичности в следующих анализах: тест Эймса на мутацию бактериального гена, анализ микроядер в клетках млекопитающих in vitro в клетках ТК6 и микроядерный тест на мышах in vivo.

Элексакафтор не характеризовался репродуктивной токсичностью у самцов крыс при дозе 55 мг/кг/сут и самок крыс при дозе 25 мг/кг/сут, что примерно в 6 и 4 раза превышает MRHD соответственно (на основе суммированных значений AUC элексакафтора и его метаболита). Применение элексакафтора не вызывало эмбриональную токсичность при дозе 35 мг/кг/сут – самой высокой испытанной дозе, которая примерно в 7 раз превышает MRHD (на основе суммированных AUC элексакафтора и его метаболита). Более низкие показатели мужской и женской фертильности, мужского совокупления и женского оплодотворения наблюдались у самцов при дозе 75 мг/кг/сут и у самок при дозе 35 мг/кг/сут, что примерно в 6 и 7 раз превышает MRHD (на основе суммарного значения AUC элексакафтора и его метаболита).

Данные о токсичности у неполовозрелых животных

Возникновение катаракты наблюдали у неполовозрелых крыс, которым с 7 по 35 сутки послеродового периода вводились дозы ивакафтора 10 мг/кг/день и выше (в 0,21 раза больше MRHD на основе системного воздействия ивакафтора и его метаболитов). Это изменение не наблюдалось у животных более зрелого возраста.

Исследования проводили при применении тезакафтора на неполовозрелых крысах, начиная с 21- го постнатального дня (PND) и до 35–49 PND. Судороги и смерть наблюдались у неполовозрелых крыс, получавших тезакафтор в дозе 100 мг/кг/сут (приблизительно эквивалентно увеличению MRHD в 1,9 раза на основе суммированных AUC тезакафтора и его метаболита, M1-TEZ). Уровень дозы без эффекта был определен как 30 мг/кг/сут (приблизительно эквивалентно 0,8 MRDH на основе суммированных значений AUC тезакафтора и его метаболита, M1-TEZ). Результаты были связаны с дозой и, как правило, были более серьезными, когда применение тезакафтора было начато ранее в постнатальном периоде (PND 7, что было бы приблизительно эквивалентно новорожденному человеку). Тезакафтор и его метаболит M1-TEZ являются субстратами для P-гликопротеина. Более низкие уровни активности P-гликопротеина в головном мозге у молодых крыс приводили к более высоким уровням в мозге тезакафтора и M1- TEZ. Эти результаты не имеют отношения к указанной педиатрической популяции в возрасте от 6 до 11 лет, для которой уровни активности P-гликопротеина эквивалентны уровням, наблюдаемым у взрослых.

Беременность

Имеются ограниченные и неполные данные клинических исследований о риске, связанном с приемом препарата Коэльтези или его отдельных компонентов, ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора, у беременных женщин. Несмотря на отсутствие исследований о влиянии одновременного применения ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора на репродуктивную функцию животных, были проведены отдельные исследования о влиянии каждого активного компонента препарата Коэльтези на размножение и развитие у беременных крыс и кроликов. Поскольку исследования репродуктивной токсичности на животных не всегда предсказывают воздействие на человека, препарат Коэльтези следует применять во время беременности только в случае очевидной необходимости, а ожидаемая польза превышает возможный риск применения.

Лактация

Информация о присутствии ивакафтора, тезакафтора или элексакафтора в материнском молоке, влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока у матери отсутствует. Ивакафтор, тезакафтор и элексакафтор выделяются с молоком у кормящих крыс. Следует учитывать пользу от грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, а также клиническую потребность матери в препарате Коэльтези и любые потенциальные нежелательные реакции для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, от приема препарата Коэльтези или патологического состояния матери.

Препарат Коэльтези следует применять в период грудного вскармливания только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Режим дозирования

Если генотип пациента неизвестен, следует применять точный и проверенный метод генотипирования для подтверждения наличия хотя бы одной мутации F508del или мутации, которая реагирует на препарат на основании исследований, проведенных в условиях in vitro.

Рекомендованная доза для взрослых пациентов и детей в возрасте от 6 лет и старше

Рекомендованная доза для взрослых пациентов и детей в возрасте от 6 лет и старше указана в таблице 1.

Утреннюю и вечернюю дозу следует принимать с интервалом примерно 12 часов.

Таблица 1. Рекомендованная доза для взрослых пациентов и детей в возрасте от 6 лет и старше

Возраст	Утренняя доза	Вечерняя доза
от 6 до 12 лет и весом менее 30 кг	Две таблетки, каждая из которых содержит 37,5 мг ивакафтора + 25 мг тезакафтора + 50 мг элексакафтора	Одна таблетка, содержащая 75 мг ивакафтора
от 6 до 12 лет и весом более 30 кг	Две таблетки, каждая из которых содержит 75 мг ивакафтора + 50 мг тезакафтора + 100 мг элексакафтора	Одна таблетка, содержащая 150 мг ивакафтора
12 лет и старше	Две таблетки, каждая из которых содержит 75 мг ивакафтора + 50 мг тезакафтора + 100 мг элексакафтора	Одна таблетка, содержащая 150 мг ивакафтора

Пропуск дозы

Если с момента пропущенной утренней или вечерней дозы прошло 6 часов или менее, пациенту следует принять пропущенную дозу как можно скорее и продолжить прием по первоначальному графику.

Если прошло более 6 часов:

• с момента пропуска утренней дозы, пациент должен принять пропущенную дозу как можно скорее и не принимать вечернюю дозу. Следующую назначенную дозу необходимо принять в обычное время.
• с момента пропуска вечерней дозы, пациенту не следует принимать пропущенную дозу. Следующую назначенную дозу необходимо принять в обычное время.

Не следует принимать утреннюю и вечернюю дозы в одно и то же время.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Клинические исследования препарата Коэльтези у пациентов в возрасте 65 лет и старше не проводились.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени корректировка дозы не требуется (класс А по классификации Чайлд-Пью) (см. таблицу 2). Необходимо тщательно следить за показателями функциональных печеночных проб.

У пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) лечение препаратом не рекомендуется. В ходе клинического исследования, в котором приняли участие 11 добровольцев с нарушениями функции печени средней степени тяжести, у одного участника отмечено повышение общего и прямого билирубина более, чем в 2 раза относительно верхних границ нормы (ВГН), у второго участника — повышение прямого билирубина более, чем в 4,5 раза относительно ВГН. Применение препарата Коэльтези у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести целесообразно только в том случае, когда существует явная медицинская необходимость, а ожидаемая польза превышает риски. У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести препарат следует применять в уменьшенной дозе, соблюдая меры предосторожности (см. таблицу 2). Необходимо тщательно следить за показателями функциональных «печеночных» проб.

Применение препарата Коэльтези у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью) не изучали, однако ожидается, что экспозиция будет выше, чем у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени применять препарат Коэльтези противопоказано.

Таблица 2. Рекомендованные дозы препарата Коэльтези у пациентов с нарушением функции печени:

Легкая степень (класс А по классификации Чайлд-Пью)	Нарушения средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью)	Тяжелая степень (класс С по классификации Чайлд-Пью)
Коррекция дозы не проводится	Применение препарата Коэльтези целесообразно, только если существует явная медицинская необходимость, а ожидаемая польза превышает риски. При назначении препарат Коэльтези следует принимать с осторожностью в уменьшенной дозе следующим образом: День 1: необходимо принять две таблетки, содержащие ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор утром День 2: необходимо принять одну таблетку, содержащую ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор утром Следует продолжать чередовать схему приема в день 1 и день 2. Не следует принимать вечернюю дозу таблетки, содержащую ивакафтор.	Применение противопоказано

Пациенты, принимающие лекарственные препараты, являющиеся ингибиторами CYP3A

В таблице 3 описана рекомендуемая коррекция дозы препарата Коэльтези при совместном приеме с мощными (например, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин и кларитромицин) или умеренными (например, флуконазол, эритромицин) ингибиторами CYP3A. Во время терапии препаратом Коэльтези следует избегать употребления пищи и напитков, содержащих грейпфрут.

Таблица 3. Коррекция дозы при совместном приеме препарата Коэльтези с умеренными и мощными ингибиторами CYP3A

Умеренные ингибиторы CYP3A
	День 1	День 2	День 3	День 4*
Утренняя доза	Две таблетки, содержащие ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор	Одна таблетка, содержащая ивакафтор	Две таблетки, содержащие ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор	Одна таблетка, содержащая ивакафтор
Вечерняя доза ^	Нет приема
* Следует продолжать чередовать прием двух таблеток, содержащих ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор, и одной таблетки, содержащей ивакафтор, в разные дни. ^ Не следует принимать вечернюю дозу таблетки, содержащей ивакафтор.
Мощные ингибиторы CYP3A
	День 1	День 2	День 3	День 4#
Утренняя доза	Две таблетки, содержащие ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор	Нет приема	Нет приема	Две таблетки, содержащие ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор
Вечерняя доза ^	Нет приема
# Следует продолжать принимать по две таблетки, содержащих ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор, два раза в неделю с интервалом примерно в 3–4 дня. ^ Не следует принимать вечернюю дозу ивакафтора.

Пациенты с почечной недостаточностью

Исследования препарата Коэльтези у пациентов с тяжелым нарушением функции почек и терминальной стадией почечной недостаточности не проводились. Не рекомендуется корректировать дозу у пациентов с легким (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) от 60 до <90 мл/мин/1,73 м²) или умеренным (рСКФ от 30 до <60 мл/мин/1,73 м²) нарушением функции почек. С осторожностью применять у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией почечной недостаточности.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Коэльтези у детей в возрасте от 0 до 6 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Внутрь; таблетки следует проглатывать целиком.

Необходимо сообщить пациентам, что препарат Коэльтези лучше всего усваивается организмом вместе с пищей, содержащей жиры. Типичная диета при МВ удовлетворяет этому требованию. К таким продуктам относятся, например, яйца, сливочное масло, арахисовое масло, молочные продукты (такие как цельное молоко, сыр и йогурт) и т.д.

Следующие клинически значимые нежелательные реакции подробно описаны в других разделах инструкции:

• Повышение уровня «печеночных» трансаминаз и поражение печени.
• Катаракта.

Опыт применения в клинических исследованиях

Поскольку клинические исследования проводятся в разных условиях, частота развития нежелательных реакций, наблюдаемая в рамках клинических исследований лекарственного препарата, не может напрямую сравниваться с частотой, наблюдаемой в рамках клинических исследований другого лекарственного препарата, и может не отражать частоту, наблюдаемую в клинической практике.

Резюме профиля безопасности

Профиль безопасности препарата Коэльтези составлен на основе данных 510 пациентов с МВ в возрасте 12 лет и старше, которые принимали участие в двух контролируемых исследованиях терапии с применением двойного слепого метода в течение 24 недель и 4 недель (исследования 1 и 2). Пациенты, соответствующие критериям отбора, также смогли принять участие в открытом дополнительном исследовании безопасности (до 96 недель приема препарата Коэльтези). В двух контролируемых исследованиях в общей сложности 257 пациентов в возрасте 12 лет и старше получили хотя бы одну дозу препарата Коэльтези.

Дополнительно были проведены следующие клинические исследования.

• 24-недельное открытое исследование с участием 66 пациентов с МВ в возрасте от 6 до 12 лет, гомозиготных по мутации F508del или гетерозиготных по мутации F508del и мутации во втором аллеле, в результате которой либо отсутствует белок CFTR, либо белок CFTR не реагирует на ивакафтор и ивакафтор/тезакафтор (исследование 3).

В исследовании 1 доля пациентов, досрочно прекративших прием препарата из-за развития нежелательных явлений, составила 1 % для пациентов, получавших препарат Коэльтези, и 0 % для пациентов в группе плацебо.

В исследовании 1 среди серьезных нежелательных реакций, которые чаще возникали у пациентов, получавших препарат Коэльтези по сравнению с группой плацебо, отмечались сыпь (1 % по сравнению с <1 %) и грипп (1 % по сравнению с 0). Смертельных исходов в ходе исследований 1, 2 и 3 зарегистрировано не было.

Табличный перечень нежелательных реакций

В таблице 4 приведены нежелательные реакции, возникшие у ≥5 % пациентов, получавших препарат Коэльтези, что превышает показатели в группе плацебо на ≥1 % в ходе 24-недельного плацебо-контролируемого исследования в параллельных группах (Исследование 1). Нежелательные реакции перечислены согласно системно-органному классу MedDRA и частоте их возникновения:

очень часто (≥1/10);

часто (≥ 1/100, но <1/10);

нечасто (≥1/1 000, но <1/100);

редко (≥1/10 000, но <1/1 000);

очень редко (<1/10 000);

частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 4. Нежелательные реакции у ≥5 % пациентов, получавших препарат Коэльтези, их количество выше, чем в группе плацебо на ≥1 % в Исследовании 1

Системно-органный класс	Нежелательные реакции (предпочтительный термин)	Препарат Коэльтези N = 202 n (%)	Плацебо N = 201 n (%)	Частота возникновения (для препарата Коэльтези)
Инфекции и инвазии	Инфекция верхних дыхательных путейа	32 (16)	25 (12)	очень часто
	Ринит	15 (7)	11 (5)	часто
	Грипп	14 (7)	3 (1)	часто
	Синусит	11 (5)	8 (4)	часто
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	35 (17)	30 (15)	очень часто
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Заложенность носа	19 (9)	15 (7)	часто
	Ринорея	17 (8)	6 (3)	часто
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Диарея	26 (13)	14 (7)	очень часто
	Боль в животеb	29 (14)	18 (9)	очень часто
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Сыпьc	21 (10)	10 (5)	очень часто
Лабораторные и инструментальные данные	Повышенный уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ)	20 (10)	7 (3)	часто
	Повышенный уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ)	19 (9)	4 (2)	часто
	Повышенный уровень креатинфосфокиназы (КФК) в плазме крови	19 (9)	9 (4)	часто
	Повышенный уровень билирубина в плазме крови	10 (5)	2 (1)	часто

^a инфекции верхних дыхательных путей и вирусные инфекции верхних дыхательных путей

^b боль в животе, боль в верхней части живота, боль в нижней части живота

^c сыпь, генерализованная сыпь, эритематозная сыпь, макулезная сыпь, зудящая сыпь

Среди других нежелательных реакций, которые возникали у пациентов, получавших препарат Коэльтези, с частотой от 2 до <5 %, что выше, чем в группе плацебо на ≥1 %, отмечались: метеоризм, вздутие живота, конъюнктивит, фарингит, инфекции дыхательных путей, тонзиллит, инфекции мочевыводящих путей, повышение уровня С- реактивного белка, гипогликемия, головокружение, дисменорея, акне, экзема и зуд.

Профиль безопасности у пациентов с МВ, принимавших участие в исследованиях 2 и 3, был аналогичен тому, который наблюдали в исследовании 1.

Описание отдельных нежелательных реакций

Проявления сыпи

В исследовании 1 общая частота возникновения сыпи составила 10 % у пациентов, получавших препарат Коэльтези, и 5 % у пациентов из группы плацебо (см. таблицу 4). Частота возникновения сыпи у пациентов женского пола, получавших препарат Коэльтези была выше (16 %), чем у пациентов мужского пола, получавших препарат Коэльтези (5 %).

Гормональные контрацептивы могут играть определенную роль в возникновении сыпи. У пациентов, принимающих оральные контрацептивы и у которых появилась сыпь, следует прервать прием препарата Коэльтези и оральных контрацептивов. После исчезновения сыпи можно возобновить прием препарата Коэльтези без оральных контрацептивов. Если сыпь больше не появляется, прием оральных контрацептивов можно возобновить.

Отклонения лабораторных анализов и основных показателей жизнедеятельности

Повышение уровня функциональных «печеночных» проб

В исследовании 1 частота повышения «печеночных» трансаминаз до максимального уровня (АЛТ или АСТ) была >8, >5 или >3 раз по сравнению с ВГН и составила 1 %, 2 % и 8 % у пациентов, получавших препарат Коэльтези, и 1 %, 1 % и 5 % у пациентов из группы плацебо. Частота нежелательных реакций, связанных с повышением трансаминаз (АСТ и/или АЛТ), составила 11 % у пациентов, получавших препарат Коэльтези, и 4 % у пациентов в группе плацебо.

В исследовании 1 частота максимального повышения общего билирубина >2 раза по сравнению с ВГН составила 4 % у пациентов, получавших препарат Коэльтези, и <1 % у пациентов, получавших плацебо. Максимальное повышение непрямого и прямого билирубина >1,5 раза по сравнению с ВГН наблюдалось у 11 % и 3 % пациентов, получавших препарат Коэльтези, соответственно. Ни у одного пациента, получавшего препарат Коэльтези, не наблюдалось максимального повышения прямого билирубина >2 раза по сравнению с ВГН.

В ходе исследования 3 у пациентов в возрасте от 6 до 12 лет частота максимального повышения уровня «печеночных» трансаминаз (АЛТ или АСТ) >8, >5 и >3 раз по сравнению с ВГН составила 0 %, 1,5 % и 10,6 % соответственно. Ни у одного пациента, получавшего препарат Коэльтези, не отмечалось повышения уровня «печеночных» трансаминаз, трехкратно превышающего ВГН, в сочетании с повышением общего билирубина в два раза выше ВГН, или прекращения терапии из-за повышения уровня «печеночных» трансаминаз.

Повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК)

В исследовании 1 частота максимального повышения КФК >5 раз по сравнению с ВГН составила 10 % у пациентов, получавших препарат Коэльтези, и 5 % у пациентов, получавших плацебо. Среди пациентов, получавших препарат Коэльтези и у которых было отмечено повышение КФК >5 раз выше ВГН, у 14 % (3/21) требовалось прервать терапию, но ни один из них не прекратил лечение.

Повышенное артериальное давление

В исследовании 1 максимальное повышение среднего систолического и диастолического артериального давления по сравнению с исходным уровнем составило 3,5 мм рт. ст. и 1,9 мм рт. ст. соответственно для пациентов, получавших препарат Коэльтези (исходный уровень: 113 мм рт. ст. систолическое и 69 мм рт. ст. диастолическое давление), и 0,9 мм рт. ст. и 0,5 мм рт. ст. соответственно для пациентов, получавших плацебо (исходный уровень: 114 мм рт. ст. систолическое и 70 мм рт. ст. диастолическое давление).

Доля пациентов, у которых было отмечено систолическое артериальное давление >140 мм рт. ст. и повышение на 10 мм рт. ст. по сравнению с исходным уровнем по крайней мере в двух случаях, составила 4 % среди пациентов, получавших препарат Коэльтези, и 1 % среди пациентов из группы плацебо. Доля пациентов, у которых было отмечено диастолическое артериальное давление >90 мм рт. ст. и повышение на 5 мм рт. ст. по сравнению с исходным уровнем по крайней мере в двух случаях, составила 1 % среди пациентов, получавших препарат Коэльтези, и 2 % среди пациентов, получавших плацебо.

Другие особые группы пациентов

За исключением половых различий в случаях появления сыпи, профиль безопасности препарата Коэльтези в целом был сходным во всех подгруппах пациентов, независимо от возраста, пола, исходного уровня объема форсированного выдоха за первую секунду в процентах от должных величин (ОФВ1 % д.в.) и географического региона.

Пострегистрационное применение

Следующие нежелательные реакции наблюдались в пострегистрационный период применения комбинации ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор и ивакафтор. Поскольку сообщения о данных реакциях поступают на добровольной основе от популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить частоту их развития или установить причинно-следственную связь с воздействием лекарственного препарата.

• Печёночная недостаточность, которая привела к трансплантации у пациента с ранее существовавшим заболеванием печени на поздней стадии или без него (например, циррозом, портальной гипертензией). Частота неизвестна.

• Поражение печени, характеризующееся сопутствующим повышением «печеночных» трансаминаз (АЛТ и АСТ) и уровня общего билирубина. Частота неизвестна.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, Москва, Славянская площадь, д.4, стр.1

Телефон.: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: http://roszdravnadzor.gov.ru/

Возможное влияние других препаратов на ивакафтор/тезакафтор/элексакафтор

Индукторы CYP3A

Ивакафтор, тезакафтор и элексакафтор являются субстратами CYP3A (ивакафтор является чувствительным субстратом CYP3A). Одновременное использование индукторов CYP3A может привести к снижению экспозиций и, как следствие, снижению эффективности препарата Коэльтези. Совместный прием ивакафтора с рифампицином, мощным индуктором CYP3A, значительно снизил экспозицию ивакафтора (площадь под кривой (AUC)) на 89 %. Предполагается, что экспозиции тезакафтора и элексакафтора будут снижаться при совместном применении с мощными индукторами CYP3A. Поэтому совместное применение препарата Коэльтези с мощными индукторами CYP3A не рекомендуется.

Примеры мощных индукторов CYP3A:

• рифампицин, рифабутин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин и зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Ингибиторы CYP3A

Совместный прием с итраконазолом, сильным ингибитором CYP3A, увеличивал AUC элексакафтора в 2,8 раза и AUC тезакафтора в 4,0–4,5 раза. При совместном применении с итраконазолом и кетоконазолом AUC ивакафтора увеличивалась в 15,6 раза и 8,5 раза соответственно. При совместном приеме с мощными ингибиторами CYP3A доза препарата Коэльтези должна быть уменьшена.

Примеры мощных ингибиторов CYP3A:

• кетоконазол, итраконазол, позаконазол и вориконазол;
• телитромицин и кларитромицин.

Результаты продемонстрировали, что совместное применение с умеренными ингибиторами CYP3A может увеличить AUC тезакафтора и элексакафтора примерно в 1,9–2,3 раза и 2,1 раза соответственно. Совместное применение с флуконазолом увеличило AUC ивакафтора в 2,9 раза. При совместном применении с умеренными ингибиторами CYP3A доза препарата Коэльтези должна быть уменьшена.

Примеры умеренных ингибиторов CYP3A:

• флуконазол;
• эритромицин.

Совместный прием препарата Коэльтези с грейпфрутовым соком, который содержит один или несколько компонентов, умеренно ингибирующих CYP3A, может увеличить экспозицию ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора; поэтому во время лечения препаратом Коэльтези следует избегать приема пищи или напитков, содержащих грейпфрут.

Ципрофлоксацин

Ципрофлоксацин не оказывал клинически значимого эффекта на экспозицию ивакафтора или тезакафтора и, как ожидается, не повлияет на экспозицию элексакафтора. Поэтому корректировка дозы не требуется при одновременном применении препарата Коэльтези с ципрофлоксацином.

Возможность взаимодействия с белками-транспортерами

В исследованиях, проведенных in vitro, было показано, что элексакафтор является субстратом для эффлюксных белков-транспортеров Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), но не является субстратом для OATP1B1 или OATP1B3. Предполагается, что сопутствующее применение ингибиторов Р-гликопротеина и BCRP не окажет существенного влияния на экспозицию элексакафтора из-за его высокой внутренней проникающей способности и низкой вероятности выведения в неизменной форме.

В исследованиях, проведенных in vitro, было показано, что тезакафтор является субстратом для транспортера захвата OATP1B1, эффлюксных транспортеров P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы. Тезакафтор не является субстратом для OATP1B3. Предполагается, что сопутствующее применение ингибиторов OATP1B1, Р-гликопротеина или BCRP не окажет существенного влияния на экспозицию тезакафтора из-за его высокой внутренней проникающей способности и низкой вероятности выведения в неизменной форме. Однако экспозиция M2-TEZ (метаболита тезакафтора) может увеличиваться при применении ингибиторов Р-гликопротеина. Поэтому при применении ингибиторов Р-гликопротеина (например, циклоспорина) с комбинацией ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор следует соблюдать осторожность.

По данным исследований, проведенных in vitro, ивакафтор не является субстратом для OATP1B1, OATP1B3 или P-гликопротеина. В условиях in vitro ивакафтор и его метаболиты являются субстратами BCRP. В связи с высокой внутренней проникающей способностью и низкой вероятностью экскреции в неизменном виде, предполагается, что совместное применение ингибиторов BCRP не повлияет на экспозицию ивакафтора и M1-IVА, в то время как любые потенциальные изменения экспозиции M6-IVА не будут клинически значимыми.

Возможное влияние ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор на другие лекарственные препараты

Субстраты CYP2C9

Ивакафтор может ингибировать CYP2C9, поэтому при совместном применении препарата Коэльтези с варфарином рекомендуется надлежащий мониторинг международного нормализованного отношения (МНО). К другим лекарственным препаратам, экспозиция которых может быть увеличена приемом препарата Коэльтези, относятся глимепирид и глипизид; эти препараты следует применять с осторожностью.

Повышение активности «печеночных» трансаминаз и поражение печени

Случаи печеночной недостаточности, которые привели к трансплантации, были зарегистрированы в течение первых 6 месяцев лечения у пациентов с ранее существовавшим заболеванием печени на поздней стадии или без него.

У пациентов с МВ, принимавших препарат Коэльтези, наблюдалось изолированное повышение активности «печеночных» трансаминаз и билирубина. В некоторых случаях повышение активности «печеночных» трансаминаз было связано с сопутствующим повышением уровня общего билирубина и/или международного нормализованного соотношения (МНО) и привело к госпитализации пациентов для проведения вмешательства, в том числе пациентов, у которых в анамнезе не было ранее существовавшего заболевания печени.

У всех пациентов рекомендуется проводить оценку биохимических показателей функции печени (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и билирубин) до начала терапии препаратом Коэльтези, каждый месяц в течение первых 6 месяцев лечения, каждые 3 месяца в течение следующих 6 месяцев и затем ежегодно. Для пациентов с гепатобилиарным заболеванием в анамнезе или повышением показателей функциональных проб печени следует рассмотреть возможность более частого мониторинга. Необходимо прервать прием препарата Коэльтези и быстро измерить уровень сывороточных трансаминаз и общего билирубина, если у пациента появятся клинические признаки или симптомы, указывающие на повреждение печени (например, желтуха и/или темная моча, необъяснимая тошнота или рвота, боль в правом верхнем квадранте или анорексия). Необходимо прекратить прием препарата в случае значительного повышения показателей функции печени, например, уровень АЛТ/АСТ в пять раз выше ВГН, или АЛТ/АСТ в три раза выше ВГН в сочетании с билирубином, превышающим ВГН в два раза. Следует тщательно наблюдать за результатами лабораторных исследований до нормализации показателей. После разрешения проблемы, необходимо оценить соотношение «польза-риск» от возобновления терапии препаратом. Пациенты, которые возобновят лечение после перерыва, должны находиться под тщательным наблюдением.

У пациентов с уже существующим заболеванием печени на поздней стадии (например, цирроз, портальная гипертензия) препарат Коэльтези следует применять с осторожностью и только в том случае, если ожидаемая польза от лечения превышает риски.

Одновременное использование с индукторами CYP3A

Одновременное применение индукторов CYP3A значительно снижает экспозицию ивакафтора, а также может снизить экспозицию тезакафтора и элексакафтора и привести к снижению терапевтической эффективности препарата Коэльтези. Поэтому совместное применение с мощными индукторами CYP3A не рекомендуется.

Одновременное использование с ингибиторами CYP3A

При совместном применении с мощными и умеренными ингибиторами CYP3A экспозиция ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора повышается. Поэтому при совместном применении с умеренными или мощными ингибиторами CYP3A дозу препарата Коэльтези следует уменьшить.

Пациенты, перенесшие трансплантацию органов

Применение препарата Коэльтези у пациентов с муковисцидозом, перенесших трансплантацию органов, не изучалось. В связи с этим, препарат не рекомендуется назначать пациентам, перенесшим трансплантацию органов.

Катаракта

Известны случаи приобретенного помутнения хрусталика глаза у пациентов детского возраста, получавших терапию препаратами, содержащими ивакафтор. Хотя в некоторых случаях присутствовали и другие факторы риска (такие как использование кортикостероидов, воздействие облучения), нельзя исключать потенциальный риск, связанный с приемом ивакафтора. У пациентов детского возраста, начинающих терапию препаратом Коэльтези, рекомендуется проводить исходные и последующие офтальмологические обследования.