Ко-Расилез® (Co-Rasilez®)

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующие вещества: алискирена гемифумарат 165,75 мг или 331,50 мг (алискирена основания 150 мг или 300 мг, соответственно), гидрохлоротиазид 12,5 мг или 25,0 мг;

вспомогательные вещества для следующих дозировок: 150+12,5мг/150+25мг/300+12,5мг/300+25мг соответственно; целлюлоза микрокристаллическая 120,75 мг/134,25 мг/241,50 мг/241,50 мг, кросповидон 49,70 мг/50,20 мг/100,40 мг/99,40 мг, лактозы моногидрат 25,00 мг/50,00 мг/25,00 мг/50,00 мг, крахмал пшеничный 24,50 мг/49,00 мг/24,50 мг/49,00 мг, повидон 12,00 мг/12,00 мг/24,00 мг/24,00 мг, магния стеарат 5,35 мг/6,70 мг/9,35 мг/10,70 мг, кремния диоксид коллоидный 5,30 мг/8,80 мг/7,10 мг/10,60 мг, тальк 4,15 мг/8,30 мг/4,15 мг/8,30 мг.

Состав оболочки

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150+12,5 мг: смесь для нанесения оболочки белая (титана диоксид, макрогол 4000, тальк, гипромеллоза) -16,00 мг;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150+25 мг: смесь для нанесения оболочки белая (титана диоксид, макрогол 4000, тальк, гипромеллоза) - 17,397 мг, смесь для нанесения оболочки желтая (краситель железа оксид желтый, макрогол 4000, тальк, гипромеллоза) - 0,576 мг, смесь для нанесения оболочки красная (краситель железа оксид красный, макрогол 4000, тальк, гипромеллоза) - 0,027 мг;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300+12,5 мг: смесь для нанесения оболочки черная (краситель железа оксид черный, макрогол 4000, тальк, гипромеллоза) - 0,078 мг, смесь для нанесения оболочки белая (титана диоксид, макрогол 4000, тальк, гипромеллоза) - 25,860 мг, смесь для нанесения оболочки красная (краситель железа оксид красный, макрогол 4000, тальк, гипромеллоза) - 0,062 мг;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300+25 мг: смесь для нанесения оболочки белая (титана диоксид, макрогол 4000, тальк, гипромеллоза) - 23,868 мг, смесь для , нанесения оболочки желтая (краситель железа оксид желтый, макрогол 4000, тальк, гипромеллоза) - 2,080 мг, смесь для нанесения оболочки красная (краситель железа оксид красный, макрогол 4000, тальк, гипромеллоза) - 0,052 мг.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150+12,5 мг: продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с фаской. На одной стороне таблетки выдавлено LCI, на другой - NVR.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150+25 мг: продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-желтого цвета, с фаской. На одной стороне таблетки выдавлено CLL, на другой - NVR.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300+12,5 мг: продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета с фиолетовым оттенком, с фаской. На одной стороне таблетки выдавлено CVI, на другой - NVR.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300+25 мг: продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, с фаской. На одной стороне таблетки выдавлено CW, на другой - NVR.

Препарат Ко-Расилез® является комбинацией двух гипотензивных препаратов с дополняющим друг друга механизмом контроля артериального давления (АД): алискирена, прямого ингибитора ренина, и гидрохлоротиазида, тиазидного диуретика.

Алискирен

Алискирен - селективный прямой ингибитор ренина непептидной природы, обладающий выраженной активностью при приеме внутрь. Ингибируя ренин, алискирен тем самым ингибирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) на этапе активации, блокируя превращение ангиотензиногена в ангиотензин I и снижая тем самым концентрацию ангиотензина I и ангиотензина II (AT II). В то время как другие средства, ингибирующие РААС (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонисты рецепторов AT II (АРА II)), вызывают компенсаторное повышение активности ренина в плазме крови, лечение алискиреном приводит к снижению активности ренина в плазме крови у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) примерно на 50-80%.

Повышение активности ренина плазмы крови связано с увеличением риска сердечнососудистых заболеваний как у пациентов с нормальным АД, так и у пациентов с АГ.

У пациентов с АГ при применении алискирена в дозе 150 и 300 мг 1 раз в сутки отмечается дозозависимое продолжительное снижение как систолического, так и диастолического АД в течение 24 часов, включая ранние утренние часы. При приеме алискирена в дозе 300 мг/сут отношение остаточного антигипертензивного действия препарата к максимальному действию для диастолического АД составляет 98%.

Через 2 недели приема препарата отмечается снижение АД на 85-90% от максимального антигипертензивного эффекта, который сохраняется на достигнутом уровне в ходе длительного (до 1 года) применения. Выраженность антигипертензивного эффекта не зависит от возраста, пола, расовой принадлежности и индекса массы тела.

При применении алискирена в контролируемых исследованиях не отмечалось эффекта приема "первой дозы" (выраженное снижение АД) и влияния препарата на частоту сердечных сокращений (ЧСС). После прекращения терапии алискиреном отмечается медленное возвращение АД к исходному уровню в течение нескольких недель, без развития синдрома "отмены" и повышения активности ренина плазмы крови.

Комбинированная терапия алискиреном с тиазидным диуретиком (гидрохлоротиазидом), ингибитором АПФ (рамиприлом), блокатором "медленных" кальциевых каналов (амлодипином), антагонистом рецепторов AT II (валсартаном) и бета-адреноблокатором (атенололом) хорошо переносится и позволяет достичь дополнительного снижения АД.

Гидрохлоротиазид

Точкой приложения действия тиазидных диуретиков являются дистальные извитые почечные канальцы. При воздействии тиазидных диуретиков на высокочувствительные рецепторы дистальных канальцев коркового слоя почек происходит подавление реабсорбции ионов натрия (Na+) и хлора (Сl^-). Подавление ко-транспортной системы Na⁺ и Сl^-, по- видимому, происходит за счет конкуренции за участки связывания ионов Сl^- в данной системе. В результате этого экскреция ионов натрия и хлора возрастает примерно в одинаковой степени. В результате диуретического действия наблюдается уменьшение объема циркулирующей крови, вследствие чего повышается активность ренина, секреция альдостерона, выведение почками ионов калия и, следовательно, снижение содержания ионов калия в сыворотке крови.

Алискирен/Гидрохлоротиазид

У пациентов с АГ при применении препарата Ко-Расилез® 1 раз в сутки отмечается дозозависимое продолжительное снижение как систолического, так и диастолического АД в течение 24 часов. При применении препарата снижение АД в значительной степени происходит уже в течение первой недели применения и достигает максимального эффекта в течение 4-х недель. Выраженность антигипертензивного эффекта препарата Ко-Расилез® не зависит от возраста, пола, расовой принадлежности и индекса массы тела. После прекращения лечения препаратом Ко-Расилез® отмечается постепенное возвращение АД к исходным значениям в течение 3-4 недель, без развития синдрома "отмены" и повышения активности ренина плазмы крови.

Препарат Ко-Расилез® в дозах 150/12,5 мг и 300/12,5 мг у пациентов с исходным диастолическим артериальным давлением (ДАД) ≥ 95 мм рт. ст. и менее 110 мм рт. ст. вызывал дозозависимое снижение АД (систолического/диастолического) от 17,6/11,9 мм рт. ст. до 21,2/14,3 мм рт. ст. соответственно по сравнению с 7,5/6,9 мм рт. ст. в группе плацебо.

Наибольшее снижение АД при применении препарата Ко-Расилез® было достоверно больше, чем снижение АД на фоне монотерапии алискиреном или гидрохлоротиазидом в соответствующих дозах. Применение препарата Ко-Расилез® нейтрализовало повышение активности ренина плазмы крови, вызванное гидрохлоротиазидом.

Отмечалась также тенденция к большему снижению АД и более высокой степени контроля АД при применении препарата Ко-Расилез® по сравнению с монотерапией каждым из препаратов в отдельности у пациентов с дополнительными факторами риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (сахарный диабет, нарушение функции почек или наличие в анамнезе заболеваний сердечно-сосудистой системы).

Безопасность комбинированной терапии была сходной с соответствующими режимами монотерапии независимо от степени тяжести АГ, а также от отсутствия или наличия дополнительных факторов риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Частота развития выраженного снижения АД и связанных с этим нежелательных явлений у пациентов, получавших препарат Ко-Расилез®, включая пациентов в возрасте старше 65 лет, составляла от 1/1000 до 1/100 (градация частоты - "нечасто").

Алискирен

После приема внутрь время достижения максимальной концентрации (Т_mах) составляло около 1-3 ч. Абсолютная биодоступность - 2,6%. Одновременный прием пищи снижает максимальную концентрацию алискирена в плазме крови (С_mах) и площадь под кривой "концентрация - время" (AUC), однако это не оказывает существенного влияния на фармакодинамику алискирена, поэтому его можно принимать независимо от приема пищи. Равновесная концентрация достигается в пределах 5-7 дней при приеме 1 раз в сутки, плазменная концентрация в равновесном состоянии приблизительно в 2 раза превышает таковую в начале лечения.

По данным доклинических исследований, основными компонентами системы, обеспечивающей всасывание алискирена в кишечнике и выделение его с желчью, являются белки группы Р-гликопротеина (кодируемого генами MDRl/Mdrla/lb). Алискирен равномерно распределяется в системном кровотоке после приема внутрь. После внутривенного введения средний объем распределения в равновесном состоянии составляет около 135 л, указывая на то, что алискирен значительно распределяется во внесосудистом пространстве. Связь с белками плазмы крови умеренная (47-51%) и не зависит от концентрации алискирена в плазме крови.

Средний период полувыведения из плазмы крови составляет около 40 ч (в интервале 34- 41 ч). Алискирен выводится главным образом в неизмененном виде через кишечник. Около 1,4% от общей принятой внутрь дозы метаболизируется. Метаболизм алискирена происходит с участием изофермента CYP3A4. После приема внутрь около 0,6% дозы обнаруживается в моче. После внутривенного введения средний плазменный клиренс составляет около 9 л/ч. С_mах и AUC алискирена линейно возрастают с повышением доз в пределах 75-600 мг.

Гидрохлоротиазид

Абсорбция после приема внутрь быстрая (Т_mах около 2 ч). Кинетика распределения и элиминации в целом описывается как биэкспоненциальная убывающая функция, с конечным периодом полувыведения 6-15 ч.

В среднем повышение AUC носит линейный характер и пропорционально дозе в терапевтическом диапазоне. При многократном применении кинетика гидрохлоротиазида не изменяется, при применении 1 раз в день кумуляция минимальна. Кажущийся объем распределения - 4-8 л/кг. 40-70% циркулирующего в плазме крови гидрохлоротиазида связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбумином.

Гидрохлоротиазид также накапливается в эритроцитах в концентрации примерно в 3 раза превышающих таковую в плазме крови. Абсолютная биодоступность после приема внутрь - 70%; более 95% абсорбированной дозы выводится в неизмененном виде почками.

При одновременном приеме пищи сообщалось как о повышении, так и о снижении системной биодоступности гидрохлоротиазида по сравнению с приемом натощак. Величина этого влияния небольшая и не имеет существенной клинической значимости.

Алискирен/Гидрохлоротиазид

После применения препарата Ко-Расилез® Т_mах находится в пределах 1 ч для алискирена и 2,5 ч - для гидрохлоротиазида. Скорость и степень абсорбции препарата Ко-Расилез® эквивалентна биодоступности алискирена и гидрохлоротиазида в случае их применения в монотерапии. Прием пищи оказывает такое же влияние на биодоступность препарата Ко-Расилез®, как и при монотерапии алискиреном и гидрохлоротиазидом.

Фармакокинетика у пациентов особых групп

Пол, индекс массы тела и расовая принадлежность не оказывают влияния на фармакокинетику препарата Ко-Расилез®.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку фармакокинетика алискирена и гидрохлоротиазида существенно не изменяется у пациентов с нарушением функции печени легкой (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести, коррекции начальной дозы препарата Ко-Расилез® у пациентов данной категории не требуется.

Фармакокинетические особенности применения препарата Ко-Расилез® у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не изучались. Поскольку в состав препарата Ко-Расилез® входит гидрохлоротиазид, препарат не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика алискирена изучалась у пациентов с нарушением функции почек различной степени тяжести. Показатели AUC и Т_mах алискирена у пациентов с нарушением функции почек после однократного применения и после достижения равновесного состояния увеличивались в 0,8 - 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Однако корреляции между вышеуказанными изменениями и степенью тяжести нарушения функции почек не выявлено.

Не требуется изменения начальной дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести (клиренс креатинина более 30 мл/мин.).

При изучении фармакокинетики алискирена у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа, было выявлено, что при однократном приеме 300 мг алискирена фармакокинетика препарата менялась незначительно. Продолжительность гемодиализа не оказывала влияния на фармакокинетику алискирена у пациентов данной категории. Следовательно, не требуется коррекция дозы препарата у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек.

При применении гидрохлоротиазида у пациентов с нарушением функции почек AUC и С_mах гидрохлоротиазида увеличиваются, при этом скорость выведения препарата снижается. У пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести период полувыведения гидрохлоротиазида увеличивается почти в 2 раза, почечный клиренс гидрохлоротиазида снижается в значительной степени по сравнению нормальными значениями около 300 мл/мин.

Пациенты в возрасте старше 65 лет

При применении препарата Ко-Расилез® у пациентов старше 65 лет коррекции дозы препарата не требуется.

Пациенты в возрасте до 18 лет

Фармакокинетические особенности препарата Ко-Расилез® у пациентов младше 18 лет не изучались.

В исследовании фармакокинетики у 39 пациентов с АГ в возрасте от 6 до 17 лет, получавших алискирен в течение 8 дней в суточной дозе 2 мг/кг или 6 мг/кг массы тела в виде мини-таблеток (содержащих 3,125 мг алискирена), не было выявлено отличий фармакокинетических параметров от таковых у взрослых. Результаты данного исследования позволяют предположить, что возраст, вес или пол не оказывают какого- либо существенного влияния на системную биодоступность алискирена.

Результаты in vitro исследования генов MDR1 (кодирующих Р-гликопротеин) тканей человека позволяют предположить наличие зависимости степени "зрелости" данного белка от возраста и характера ткани. Показана высокая межиндивидуальная вариабельность уровня экспрессии мРНК (с разницей в 600 раз). Экспрессия мРНК и гена MDR1 была статистически ниже в ткани печени плода, новорожденного и детей в возрасте младше 23 месяцев.

Возраст, соответствующий "зрелому" гену MDR1 на данный момент не установлен. В связи с наличием "незрелого" гена MDR1 у детей возможен риск развития передозировки алискиреном.

Артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия). Препарат можно применять при недостаточном контроле АД на фоне монотерапии алискиреном или гидрохлоротиазидом, для удобства назначения у больных, которые уже получали алискирен вместе с гидрохлоротиазидом в отдельных таблетках в тех же дозах, а также для начала лечения у пациентов с умеренной и тяжелой артериальной гипертензией (систолическое АД > 160 мм рт ст и/или диастолическое АД > 100 мм рт ст).

- Повышенная чувствительность к алискирену (включая ангионевротический отек на фоне терапии алискиреном в анамнезе), гидрохлоротиазиду, сульфаниламидам или любому компоненту препарата

- Беременность и период грудного вскармливания

- Тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью)

- Анурия, тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин)

- Рефрактерные к адекватной терапии гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, а также гиперурикемия с клиническими проявлениями

- Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены)

- Одновременное применение препарата Ко-Расилез® с ингибиторами АПФ (иАПФ) и антагонистами рецептора ангиотензина II (АРА II) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

- Одновременный прием с сильным ингибитором Р-гликопротеина-циклоспорином, итраконазолом

- Непереносимость лактозы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, дефицит лактазы (препарат содержит лактозу)

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с двусторонним или односторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки (опыт клинического применения отсутствует), сниженным объемом циркулирующей крови (ОЦК), гипонатриемией, гиперкалиемией, с сахарным диабетом (из-за риска развития гиперкалиемии), пациентам, получающим препараты, способные повышать содержание калия в крови (в том числе НПВП, ингибиторами АПФ, АРА II), пациентам с гипокалиемией и гипомагниемией (в том числе на фоне нефропатий, сопровождающихся потерей солей), пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью (III-IV класс по классификации NYHA), пациентам с митральным или аортальным стенозом, и гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, пациентам с отягощенным аллергологическим анамнезом, системной красной волчанкой, пациентам с закрытоугольной глаукомой, гиперурикемией, повышенными уровнями холестерина и триглицеридов, при одновременном применении умеренных ингибиторов Р-гликопротеина (кетоконазол, верапамил).

Беременность

Достаточных данных по применению алискирена у беременных нет. В экспериментальных Исследованиях алискирен не оказывал тератогенного действия. Применение при беременности препаратов, оказывающих прямое влияние на РААС, может вызывать развитие патологии плода и новорожденного, а также приводить к их смерти. Алискирен, как и другие средства, оказывающие прямое воздействие на РААС, не следует применять при беременности и у пациенток, планирующих беременность.

Перед применением препаратов, влияющих на РААС, врачу следует проинформировать пациенток репродуктивного возраста о возможности потенциального риска для плода при применении данных лекарственных средств во время беременности. При наступлении беременности в период лечения алискиреном прием препарата следует немедленно прекратить.

Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. При применении тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, при беременности возможно развитие эмбриональной или неонатальной тромбоцитопении, а также других нежелательных реакций, наблюдающихся у взрослых.

Поскольку безопасность применения препарата Ко-Расилез® при беременности не изучалась, препарат противопоказан беременным или пациенткам, планирующим беременность. При наступлении беременности во время лечения препаратом Ко-Расилез®, прием препарата следует прекратить как можно раньше.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли алискирен в грудное молоко. Гидрохлоротиазид экскретируется в грудное молоко.

Если прием препарата Ко-Расилез® необходим в период лактации, то грудное вскармливание необходимо прекратить.

Препарат принимают внутрь, запивая небольшим количеством воды, 1 раз в сутки независимо от приема пищи. В случае если пациент принимает препарат Ко-Расилез® вместе с пищей, количество пищи должно быть небольшим.

Рекомендуемая суточная доза - 1 таблетка препарата Ко-Расилез®, содержащая алискирен/гидрохлоротиазид в дозе 150/12,5 мг, 150/25 мг, 300/12,5 мг или максимально 300/25 мг.

При применении препарата Ко-Расилез® снижение АД в значительной степени происходит уже в течение первой недели применения и достигает максимального значения в течение 4-х недель.

Пациентам с АГ умеренной и тяжелой степени (систолическое АД >160 мм рт. ст. и/или диастолическое АД > 100 мм рт. ст.) лечение препаратом рекомендуется начинать в дозе 150/12,5 мг 1 раз в сутки. При недостаточном контроле АД после 2-4 недель терапии доза препарата может быть постепенно (титрование дозы) увеличена до максимальной суточной дозы 300/12,5 мг (по алискирену) или 300/25 мг (по гидрохлоротиазиду) мг 1 раз в сутки. Дозу препарата подбирают индивидуально в зависимости от клинического эффекта.

При недостаточном контроле АД на фоне монотерапии алискиреном или гидрохлоротиазидом, возможен перевод на комбинированную терапию препаратом Ко-Расилез® в соответствующих дозах.

Для удобства пациенты, получающие терапию алискиреном и гидрохлоротиазидом в отдельных таблетках, могут быть переведены на терапию препаратом Ко-Расилез®, содержащим те же дозы активных компонентов.

Препарат Ко-Расилез® не следует применять в комбинации с иАПФ или АРА II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Применение у пациентов с нарушениями функции почек или печени

У пациентов с нарушениями функции почек (КК более 30 мл/мин) и печени легкой (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется.

Применение у пациентов старше 65 лет

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы препарата не требуется.

Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет

В связи с риском развития передозировки алискиреном, связанной с "незрелостью" системы Р-гликопротеина у пациентов данной категории, применение препарата Ко-Расилез® у детей в возрасте младше 18 лет противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Ко-Расилез® (алискирен+гидрохлоротиазид) Безопасность применения препарата Ко-Расилез® оценивалась более чем у 3900 пациентов. Частота нежелательных явлений (НЯ) не была связана с полом, возрастом, индексом массы тела или расовой принадлежностью. При применении препарата в дозе до 300/25 мг общая частота НЯ была сходной с таковой в группе плацебо. ЫЯ в целом были умеренно выражены, носили временный характер и редко требовали прекращения терапии препаратом. Наиболее часто при применении препарата Ко-Расилез® у пациентов наблюдалась диарея. Диарея является дозозависимым НЯ, связанным с применением алискирена. В контролируемых клинических исследованиях частота диареи у пациентов, получающих препарат Ко-Расилез®, была низкой и сходной с таковой в группе монотерапии алискиреном или гидрохлоротиазидом.

Содержание калия в плазме крови

В крупном плацебо-контролируемом клиническом исследовании взаимопротивоположные эффекты алискирена (в дозах 150 мг или 300 мг в сутки) и гидрохлоротиазида (в дозах 12,5 мг или 25 мг в сутки) на содержание ионов калия в плазме крови практически уравновешивали друг друга у многих пациентов. В остальных случаях у пациентов отмечалась либо гипо-, либо гиперкалиемия. НЯ, возникающие на фоне применения каждого из компонентов в отдельности, НЯ, отмечавшиеся на фоне применения каждого из компонентов в отдельности, могут возникать при приеме препарата Ко-Расилез®, даже если данные НЯ не отмечались в клинических исследованиях препарата.

Алискирен

При применении препарата в дозе до 300 мг общая частота НЯ была сходной с таковой на фоне применения плацебо. НЯ в целом были умеренно выражены, носили временный характер и редко требовали прекращения терапии препаратом. Наиболее часто при применении алискирена у пациентов наблюдалась диарея. Другие НЯ, наблюдаемые во время лечения алискиреном, включали кожную сыпь и ангионевротический отек. В контролируемых клинических исследованиях ангионевротический отек во время лечения алискиреном наблюдался редко, с частотой, сопоставимой с таковыми в группе плацебо или гидрохлоротиазида. Частота развития кашля на фоне применения плацебо и алискирена почти не отличалась.

Для оценки частоты развития НЯ использованы следующие критерии (согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (не может быть подсчитана по имеющимся данным). ИЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы частота побочных реакций представлены в порядке уменьшения значимости.

НЯ, отмечавшиеся при применении алискирена во время клинических исследований

Нарушение со стороны пищеварительной системы:

часто - диарея.

Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей:

нечасто - кожная сыпь.

Лабораторные и инструментальные данные:

часто - гиперкалиемия.

Гемоглобин и гематокрит: на фоне монотерапии алискиреном наблюдалось незначительное снижение концентрации гемоглобина и снижение гематокрита (в среднем на 0,05 ммоль/л и 0,16 об.% соответственно), не требовавшие отмены препарата. Снижение концентрации гемоглобина и снижение гематокрита наблюдаются также при применении других средств, влияющих на РААС, в частности, ингибиторов АПФ и АРА II.

Содержание калия в плазме крови: на фоне монотерапии алискиреном у пациентов с АГ в редких случаях отмечалось незначительное повышение содержания калия в сыворотке крови. У пациентов с сахарным диабетом при применении алискирена одновременно с ингибиторами АПФ сывороточное содержание калия повышалось чаще (5,5%).

НЯ, отмечавшиеся при применении алискирена в клинической практике, включая спонтанные сообщения и случаи, описанные в литературе

Поскольку спонтанные сообщения о НЯ поступают в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, оценить частоту этих НЯ не представляется возможным (частота неизвестна).

Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей: тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, кожный зуд, покраснение кожи.

Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции, крапивница.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: гипонатриемия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: артралгия.

Нарушения со стороны нервной системы: головокружение.

Нарушения со стороны мочевыделительной системы: нарушения функции почек любой степени тяжести.

Нарушения со стороны сосудов: выраженное снижение АД, периферические отеки.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушение функции печени, в том числе единичный случай развития фульминантного нарушения функции печени (связь с приемом алискирена не может быть исключена).

Лабораторные и инструментальные данные: повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, повышение активности "печеночных" ферментов.

НЯ, отмечавшиеся при применении алискирена в клинических исследованиях у пациентов в возрасте от 6 до 18 лет

Безопасность алискирена исследована у 267 детей с АГ в возрасте от 6 до 17 лет, в т.ч. 208 пациентов, которые получали алискирен в течение 52 недель. Наиболее частыми НЯ у пациентов в возрасте от 6 до 17 лет являлись: головная боль, инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции. Частота, тип, и степень выраженности побочных эффектов у пациентов данной возрастной группы в целом были схожи с таковыми у взрослых пациентов с АГ. По данным оценки нейрокогнитивного и физического развития у пациентов данной возрастной группы не выявлено клинически значимого нежелательного воздействия при терапии алискиреном продолжительностью вплоть до одного года.

В связи с риском развития передозировки алискиреном, связанной с "незрелостью" системы Р-гликопротеина у пациентов данной категории, применение препарата Ко-Расилез® у детей противопоказано.

Гидрохлоротиазид

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

редко - тромбоцитопения иногда в сочетании с пурпурой;

очень редко - агранулоцитоз, угнетение костномозгового кроветворения, гемолитическая анемия, лейкопения.

Нарушения со стороны иммунной системы:

очень редко - реакции гиперчувствительности.

Нарушения психики:

редко - нарушения сна, депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы:

редко - головная боль, парестезия, головокружение.

Нарушения со стороны сосудов:

часто - ортостатическая гипотензия (может усиливаться при употреблении алкоголя, седативных или обезболивающих средств);

очень редко - некротический васкулит.

Нарушения со стороны сердца:

редко - аритмии.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

очень редко - респираторные нарушения (дистресс), включая отек легких и пневмонит.

Нарушения со стороны пищеварительной системы:

часто - снижение аппетита, умеренно выраженная тошнота, рвота;

редко - дискомфорт в животе, запор, диарея;

очень редко - панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

редко - внутрипеченочный холестаз или желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

часто - крапивница и другие виды кожной сыпи;

редко - реакции фотосенсибилизации;

очень редко - токсический эпидермальный некролиз, волчаночноподобные реакции, обострение кожных проявлений системной красной волчанки.

Лабораторные и инструментальные данные:

очень часто - гипокалиемия, повышение концентрации липидов крови;

часто - гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия;

редко - гиперкальциемия, гипергликемия, глюкозурия;

очень редко - гипохлоремический алкалоз.

Нарушения со стороны эндокринной системы:

редко - ухудшение течения сахарного диабета.

Нарушения со стороны органа зрения:

редко - нарушение зрения.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

часто - эректильная дисфункция.

Нежелательные явления по данным пострегистрационных исследований

Следующие НЯ были выявлены по данным пострегистрационных исследований: частота неизвестна - острая почечная недостаточность, нарушения функции почек, апластическая анемия, многоформная экссудативная эритема, повышение температуры тела, мышечный спазм, астения, развитие вторичной закрытоугольной глаукомы.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Алискирен

Имеются ограниченные данные по передозировке алискирена. Наиболее вероятным и основным симптомом передозировки является выраженное снижение АД.

Гидрохлоротиазид

Передозировка гидрохлортиазида сопровождается потерей электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия) и обезвоживанием, возникающими вследствие массивного диуреза. Наиболее частыми признаками и симптомами передозировки гидрохлортиазида являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может приводить к спазмам мышц и/или усиливать аритмии сердца, вызываемые одновременным применением сердечных гликозидов или некоторых антиаритмических препаратов.

Лечение: симптоматическая, характер которой зависит от времени, прошедшего с момента приема препарата, и от степени тяжести симптомов. При случайной передозировке следует вызвать рвоту (если препарат был принят недавно) или провести промывание желудка. При выраженном снижении АД, вызванном Ко-Расилезом, следует уложить больного с приподнятыми ногами, принять активные меры по поддержанию деятельности сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль функции сердца и дыхательной системы, ОЦК и количества выделяемой мочи. При выраженном снижении АД обычным методом терапии является внутривенное введение 0,9% раствора натрия хлорида.

Одновременный прием алискирена и гидрохлоротиазида не приводил к значимым изменениям показателей AUC в равновесном состоянии и С_mах обоих компонентов у здоровых добровольцев.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)

У пожилых пациентов, пациентов со сниженным ОЦК (включая пациентов на диуретической терапии), пациентов с нарушенной функцией почек одновременное применение НПВП с тиазидными диуретиками и средствами, влияющими на РААС, может привести к ухудшению функции почек, вплоть до развития острой почечной недостаточности, в большинстве случаев обратимой. Антигипертензивный и диуретический эффекты гидрохлоротиазида могут снижаться на фоне приема НПВП.

Алискирен

Одновременное применение алискирена с ингибиторами АПФ и антагонистами рецептора ангиотензина II (АРА II) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и почечной недостаточностью тяжелой степени противопоказано.

Вероятность взаимодействия алискирена с другими лекарственными средствами низкая. Поскольку при одновременном применении алискирен не оказывает значимого влияния на фармакокинетику аценокумарола, атенолола, целекоксиба, фенофибрата, пиоглитазона, аллопуринола, изосорбида 5-мононитрата, ирбесартана, дигоксина, рамиприла, валсартана, метформина, амлодипина, аторвастатина, циметидина и гидрохлоротиазида, при одновременном применении коррекции дозы алискирена или вышеперечисленных препаратов не требуется.

Взаимодействие на уровне системы цитохрома Р450

Алискирен не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 (CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и CYP3A) и не индуцирует изофермент CYP3A4. Поскольку алискирен в незначительной степени метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450, клинически значимое влияние алискирена на биодоступность препаратов, являющихся индукторами или ингибиторами системы цитохрома Р450 или метаболизирующихся с его участием, маловероятно.

Взаимодействие на уровне Р-гликопротеина, кодируемого генами MDR1

Поскольку в исследованиях in vitro было установлено, что Р-гликопротеин (мембранный переносчик молекул) играет важную роль в регуляции абсорбции и распределения алискирена, возможно изменение фармакокинетики последнего при одновременном применении с лекарственными средствами, ингибирующими Р-гликопротеин (в зависимости от степени ингибирования).

Субстраты и слабые ингибиторы Р-гликопротеина

Не установлено значимого взаимодействия алискирена со слабыми ингибиторами Р- гликопротеина, такими, как атенолол, дигоксин, амлодипин и циметидин. При одновременном применении с аторвастатином (в дозе 80 мг) в равновесном состоянии отмечается повышение AUC и С_mах алискирена (доза 300 мг) на 50%.

Умеренные ингибиторы Р-гликопротеина

При одновременном приеме умеренного ингибитора Р-гликопротеина кетоконазола (200 мг) и алискирена (300 мг) наблюдается повышение плазменной концентрации последнего (AUC и С_mах) на 80%. В экспериментальных исследованиях одновременный прием алискирена с кетоконазолом приводил к повышению абсорбции алискирена в желудочно-кишечном тракте и снижению его выведения через кишечник с желчью. При однократном применении верапамила (в дозе 240 мг) вместе с алискиреном (в дозе 300 мг) отмечалось повышение AUC и С_mах алискирена в 2 раза.

Изменения плазменной концентрации алискирена при одновременном применении с кетоконазолом или верапамилом ожидаются в диапазоне концентраций, определяемых при увеличении дозы алискирена в 2 раза. В контролируемых клинических исследованиях была продемонстрирована безопасность применения препарата в дозе 600 мг, то есть при увеличении максимальной рекомендуемой терапевтической дозы в 2 раза. Поэтому при применении алискирена вместе с кетоконазолом или верапамилом коррекции дозы алискирена не требуется.

Сильные ингибиторы Р-гликопротеина

При применении с таким высокоактивным ингибитором Р-гликопротеина, как циклоспорин (200 и 600 мг), у здоровых добровольцев отмечалось повышение С_mах и AUC алискирена (75 мг) в 2,5 и 5 раз, соответственно. У здоровых добровольцев при применении алискирена (в дозе 150 мг) вместе с интраконазолом (в дозе 100 мг) наблюдалось увеличение AUC и С_mах алискирена в 6,5 и 5,8 раз, соответственно.

В связи с этим не рекомендуется применять препарат одновременно с сильными ингибиторами Р-гликопротеина (циклоспорином, итраконазолом).

Двойная блокада РААС

Одновременное применение алискирена с другими препаратами, влияющими на РААС, в том числе с ингибиторами АПФ и АРА II, приводит к повышению частоты возникновения случаев выраженного снижения артериального давления, гиперкалиемии, нарушения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности). Необходимо контролировать показатели артериального давления, функции почек, а также содержание электролитов плазмы крови при применении препарата Ко-Расилез® с другими препаратами, влияющими на РААС.

Фуросемид

При одновременном применении алискирена (300 мг/сут) с фуросемидом (20 мг/сут) у здоровых добровольцев отмечалось снижение AUC и С_mах фуросемида на 28% и 49%, соответственно.

У пациентов с сердечной недостаточностью, одновременное применение алискирена (300 мг/сут) с фуросемидом (60 мг/сут) приводило к снижению AUC и С_mах фуросемида на 17% и 27%, соответственно, а также к уменьшению выведения фуросемида почками на 29% в течение 24 часов после приема. Кроме того, экскреция натрия почками и объем мочи были снижены в течение первых 4 часов после приема на 31% и 24%, соответственно, по сравнению с применением фуросемида в монотерапии. Учитывая возможное снижение системной биодоступности фуросемида, а также для предотвращения возможной задержки жидкости при применении алискирена одновременно с фуросемидом, в начале и в процессе лечения необходимо корректировать дозу фуросемида в зависимости от клинического ответа.

Калий и калийсберегающие диуретики

Учитывая опыт применения других средств, влияющих на РААС, следует с осторожностью применять алискирен вместе с препаратами, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли или любыми другими лекарственными средствами, способными повышать содержание ионов калия в крови.

Грейпфрутовый сок

Поскольку данных о возможном взаимодействии алискирена с грейпфрутовым соком нет, препарат Ко-Расилез® не следует принимать одновременно с грейпфрутовым соком.

Гидрохлоротиазид

Литий

При одновременном применении с ингибиторами АПФ и диуретиками сообщалось о случаях обратимого повышения плазменной концентрации лития и его токсического действия. Поэтому при одновременном применении гидрохлоротиазида и препаратов, содержащих литий, рекомендуется контролировать концентрацию лития в крови. Опыт одновременного применения алискирена и препаратов лития отсутствует.

Другие гипотензивные препараты

Тиазидные диуретики усиливают антигипертензивный эффект других гипотензивных препаратов (в том числе, гуанетидина, метилдопы, бета-адреноблокаторов, вазодилататоров, блокаторов "медленных" кальциевых каналов, ингибиторов АПФ, АРА II, прямых ингибиторов ренина).

Курареподобные миорелаксанты

Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, потенцируют действие курареподобных миорелаксантов (например, тубокурарина хлорид).

Лекарственные препараты, влияющие на содержание калия в крови

Гипокалиемический эффект, вызываемый диуретиками, может усиливаться при одновременном применении с калийуретическими диуретиками, глюкокортикостероидами (ГКС), адренокортикотропным гормоном (АКТГ), амфотерицином, карбеноксолоном, пенициллином, ацетилсалициловой кислотой или ее производными и антиаритмическими препаратами.

Лекарственные препараты, влияющие на содержание натрия в крови

Гипонатриемический эффект, вызываемый диуретиками, может усиливаться при одновременном применении с антидепрессантами, антипсихотическими, противосудорожными препаратами и т.д.

Следует соблюдать осторожность при длительном одновременном применении препарата Ко-Расилез® вместе с вышеуказанными препаратами.

Гипогликемические средства

При применении гидрохлоротиазида отмечается изменение толерантности к глюкозе, в связи с чем у пациентов с сахарным диабетом может потребоваться коррекция доз инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь.

Сердечные гликозиды

Гипокалиемия и гипомагниемия (нежелательные эффекты тиазидных диуретиков) могут способствовать развитию нарушений сердечного ритма у пациентов, получающих сердечные гликозиды.

Н и м-холиноблокаторы

Н- и м-холиноблокаторы (в т.ч. атропин, бипериден) могут повышать биодоступность гидрохлоротиазида, что связано со снижением перистальтики ЖКТ и скорости опорожнения желудка. Соответственно, стимуляторы моторики ЖКТ (цизаприд) могут снижать биодоступность гидрохлоротиазида.

Анионообменные смолы

Всасывание гидрохлоротиазида снижается в присутствии колестирамина и колестипола. Гидрохлоротиазид следует принимать либо за 4 часа, либо через 4-6 часов после приема указанных соединений.

Витамин D и соли кальция

Одновременный прием гидрохлоротиазида с витамином D или препаратами кальция может приводить к повышению содержания кальция в крови.

Циклоспорин

При одновременном применении гидрохлоротиазида и циклоспорина увеличивается риск развития гиперурикемии и появление симптомов, напоминающих подагру.

Метилдопа

Сообщалось о случаях развития гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Другие виды взаимодействия

Одновременное применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, может привести к увеличению частоты реакций гиперчувствительности к аллопуринолу; увеличению риска развития побочных эффектов амантадина; усилить гипергликемический эффект диазоксида, уменьшению выведения почками препаратов, обладающих цитотоксическим действием, (например, циклофосфамида, метотрексата), к потенцированию их миелосупрессивного действия. Также гидрохлоротиазид может снижать ответ организма на введение прессорных аминов (норэпинефрин (норадреналин)), однако этот эффект клинически не значим и не может препятствовать одновременному применению препаратов.

Этанол, барбитураты и наркотические средства: их одновременное применение с гидрохлоротиазидом может потенцировать развитие ортостатической гипотензии.

Алискирен может повышать содержание калия, концентрации креатинина и мочевины в плазме крови. Повышение содержания калия в плазме крови может усиливаться одновременным приемом других средств, влияющих на РААС, или приемом НПВП. Риск развития гиперкалиемии на фоне терапии алискиреном повышен у пациентов с сахарным диабетом.

При применении препарата Ко-Расилез® следует проводить контроль содержания электролитов крови и функции почек перед началом терапии и периодически на фоне лечения. Ухудшение функции почек может возникать у пациентов, получающих алискирен и другие препараты, влияющие на РААС, одновременно с НПВП при наличии у них в анамнезе заболеваний почек, гиповолемии, сердечной недостаточности или патологии печени.

Терапия тиазидными диуретиками может приводить к развитию гипокалиемии или усугублять имеющуюся гипокалиемию. Тиазидные диуретики следует принимать с осторожностью при наличии состояний, сопровождающихся потерей калия (например, нефропатии, кардиогенное нарушение функции почек). Если гипокалиемия сопровождается клинической симптоматикой(например, мышечной слабостью, парестезиями, изменениями на ЭКГ) терапию препаратом Ко-Расилез® следует прервать. До начала терапии гидрохлоротиазидом рекомендована коррекция существующих водно-электролитных нарушений. С целью своевременного выявления возможных нарушений водно-электролитного баланса во время терапии необходимо контролировать содержание калия и магния в плазме крови. При одновременном применении гидрохлоротиазида и алискирена гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида менее выражен, чем при монотерапии.

Терапия тиазидными диуретиками может приводить к развитию гипонатриемии, гипохлоремии или усугублять имеющуюся гипонатриемию. Отмечались отдельные случаи развития неврологической симптоматики у пациентов с гипонатриемией (тошнота, астения, дезориентация, апатия).

У пациентов с выраженным снижением содержания натрия в плазме крови или сниженным ОЦК, а также при применении препарата Ко-Расилез® в комбинации с другими препаратами, влияющими на РААС,

начало терапии препаратом Ко-Расилез® может сопровождаться выраженным снижением АД. Перед применением препарата следует провести коррекцию нарушений водно-электролитного баланса. На фоне терапии рекомендовано контролировать содержание натрия в плазме крови.

Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут вызывать изменение толерантности к глюкозе, а также повышение концентрации холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке крови. Снижение клиренса мочевой кислоты может привести к гиперурикемии и возникновению подагры у предрасположенных пациентов.

Тиазидные диуретики вызывают уменьшение экскреции кальция, и, соответственно, умеренное повышение содержания кальция в крови. Вследствие этого гидрохлоротиазид следует с осторожностью применять у пациентов с гиперкальциемией. Развитие выраженной гиперкальциемии, не проходящей после отмены гидрохлоротиазида (>12 мг/дл) может свидетельствовать о независимой патологии. У нескольких пациентов, длительно получавших тиазидные диуретики, были выявлены патологические изменения в паращитовидных железах, сопровождавшиеся гиперкальциемией и гипофосфатемией. В случае выявления гиперкалыдиемии требуется провести дополнительные обследования с целью уточнения диагноза.

У пациентов с системной красной волчанкой прием тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, может способствовать обострению заболевания.

Развитие острой закрытоугольной глаукомы

На фоне применения гидрохлоротиазида отмечались случаи развития транзиторной миопии и острого развития закрытоугольной глаукомы. Фактором риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут быть анамнестические данные об аллергических реакциях на производные сульфонамида и пенициллин. Симптомы, включая резкое снижение остроты зрения или боль в глазу, обычно возникают в период от нескольких часов до недели после начала терапии. Закрытоугольная форма глаукомы без терапии может привести к стойкому снижению остроты зрения. Лечение должно заключаться в быстрой отмене препарата, содержащего гидрохлоротиазид. При сохранении повышенного внутриглазного давления может потребоваться дополнительное медикаментозное или хирургическое вмешательство.

Гидрохлоротиазид может давать положительные результаты при проведении допинг-контроля.

Анафилактические реакции и ангионевротический отек

Сообщалось о случаях развития анафилактических реакций и ангионевротического отека на фоне терапии препаратами, содержащими алискирен. В контролируемых клинических исследованиях ангионевротический отек на фоне терапии алискиреном развивался редко с частотой, сравнимой с плацебо, или применением гидрохлоротиазида. Анафилактические реакции были выявлены при применении препарата в клинической практике, частота их возникновения неизвестна. Необходимо с особой осторожностью применять алискирен у пациентов с предрасположенностью к реакциям гиперчувствительности.

Прием препарата следует немедленно прекратить при признаках аллергических реакций (например, при затруднении дыхания или глотания, отеке лица, губ, языка, конечностей) и принять необходимые терапевтические меры. Следует предупредить пациентов о необходимости информировать врача о любых проявлениях аллергических реакций.

Пациенты в возрасте младше 18 лет

Учитывая, что алискирен является субстратом системы белка-переносчика Р- гликопротеина, существует риск развития передозировки, связанной с "незрелостью" системы Р-гликопротеина у пациентов данной возрастной категории. Возраст, соответствующий "зрелому" гену MDR1 на данный момент не установлен. В связи с вышесказанным, применение препарата Ко-Расилез® у детей в возрасте младше 18 лет противопоказано.

Влияние препарата Ко-Расилез® на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не изучалось, однако следует соблюдать осторожность (риск головокружения). При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от указанных видов деятельности.

По 7 таблеток в блистере.

По 1, 2, 4, 8 или 14 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке.

При температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2,5 года.

Препарат не следует использовать после истечения срока годности.