Алискирен (Aliskiren)

Алискирен — высокоактивный при применении внутрь селективный ингибитор ренина непептидной природы. Секреция ренина почками и активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) происходит при уменьшении объема циркулирующей крови (ОЦК) и почечного кровотока по механизму отрицательной обратной связи. Ренин воздействует на ангиотензиноген, в результате чего образуется неактивный декапептид — ангиотензин I (AT I), который с помощью ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и частично без его участия преобразуется в активный октапептид ангиотензин II (AT II). AT II является мощным вазоконстриктором, стимулирует высвобождение катехоламинов из мозгового вещества надпочечников и пресинаптических нервных окончаний, а также усиливает секрецию альдостерона и реабсорбцию ионов натрия, что в конечном итоге ведет к повышению артериального давления (АД). Длительное повышение активности AT II стимулирует выработку медиаторов воспаления и фиброза, что приводит к поражению органов-мишеней. При повышении активности AT II в плазме крови отмечается уменьшение секреции ренина по механизму отрицательной обратной связи. Все препараты, ингибирующие РААС (включая ингибиторы ренина), подавляют отрицательную обратную связь, приводя к компенсаторному повышению концентрации ренина в плазме крови, что при лечении ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов к ангиотензину II (АРА II) приводит к повышению активности ренина плазмы крови, однако при лечении алискиреном эффекты отрицательной обратной связи нейтрализуются, в результате чего активность ренина плазмы крови снижается (у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) в среднем на 50–80%). Активность AT I и AT II также снижается, как при монотерапии алискиреном, так и при комбинации его с другими гипотензивными препаратами. Повышение активности ренина плазмы крови напрямую связано с увеличением риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы. У пациентов с АГ при применении препарата в дозе 150 и 300 мг 1 раз в сутки отмечается дозозависимое продолжительное снижение как систолического, так и диастолического АД в течение 24 часов, включая ранние утренние часы. При приеме препарата 300 мг/сут отношение остаточного действия препарата к максимальному для диастолического АД составляет 98%. Через 2 недели регулярного приема препарата отмечается снижение АД на 85–90% от максимального, антигипертензивный эффект сохраняется на достигнутом уровне в ходе длительного (до 1 года) применения. После прекращения лечения наблюдается постепенное возвращение АД к исходному уровню в течение нескольких недель, без развития синдрома «отмены» и повышения активности ренина плазмы крови. Через 4 недели с момента отмены препарата АД остается достоверно ниже в сравнении с плацебо. При применении препарата впервые не наблюдается гипотензивной реакции (эффекта «первой дозы») и рефлекторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС) в ответ на вазодилатацию. При применении препарата в монотерапии и в комбинации с другими гипотензивными средствами чрезмерное снижение АД наблюдается в 0,1% и 1% случаев соответственно. Комбинированная терапия алискиреном с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II, блокаторами «медленных» кальциевых каналов (БМКК) и диуретиками хорошо переносится пациентами и позволяет достичь дополнительного снижения АД. Частота развития «сухого» кашля достоверно ниже у пациентов, получавших комбинацию алискирена с ингибитором АПФ рамиприлом по сравнению с монотерапией рамиприлом (1,8% и 4,7% соответственно). При применении алискирена в комбинации с БМКК амлодипином в дозе 10 мг снижается частота возникновения периферических отеков по сравнению с монотерапией амлодипином (2,1% и 11,4% соответственно). Монотерапия алискиреном при сопутствующем сахарном диабете позволяет достигать эффективного и безопасного снижения АД. У пациентов с сопутствующим сахарным диабетом применение алискирена в комбинации с рамиприлом приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом в отдельности. У пациентов с АГ, ожирением и недостаточным контролем АД на фоне монотерапии гидрохлоротиазидом дополнительное применение алискирена обеспечивает снижение АД, сопоставимое с комбинацией гидрохлоротиазида с ирбесартаном или амлодипином. Выраженность антигипертензивного эффекта препарата не зависит от возраста, пола, расовой принадлежности и индекса массы тела. У пациентов с имеющейся (или в анамнезе) АГ и компенсированной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) стабильного течения, получавших стандартную терапию в связи с ХСН (ингибиторами АПФ или АРА II, бета-адреноблокаторами и для трети пациентов — антагонистами альдостерона), включение в стандартную терапию алискирена в дозе 150 мг/сут хорошо переносится. Концентрация мозгового натрийуретического пептида (МНП) снизилась на 25% в группе пациентов, получавших алискирен, по сравнению с группой плацебо. У пациентов с АГ, сахарным диабетом 2 типа и нефропатией, получавших лозартан в дозировке 100 мг и оптимизированную гипотензивную сопутствующую терапию, добавление алискирена в дозе 300 мг/сут ведет к клинически значимому снижению соотношения альбумин-креатинин в моче на 20% по сравнению с плацебо. Процент пациентов со снижением соотношения альбумин-креатинин в моче минимум на 50% по сравнению с исходным составляет 24,7% и 12,5% в группах алискирена и плацебо соответственно.

Всасывание. После приема внутрь время достижения максимальной концентрации (Cmax) алискирена в плазме крови составляет 1–3 ч, абсолютная биодоступность — 2,6%. Одновременный прием пищи снижает Cmax и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) алискирена, однако это не оказывает существенного влияния на фармакодинамику алискирена, поэтому алискирен можно принимать независимо от приема пищи. Повышение Cmax и AUC алискирена имеет линейную зависимость от дозы алискирена в интервале от 75 до 600 мг. Равновесная концентрация алискирена в плазме крови достигается между 5 и 7 днем при ежедневном приеме 1 раз в сутки. При этом концентрация алискирена в крови в 2 раза превышает таковую после однократного приема. По данным доклинических исследований, основными компонентами системы, обеспечивающей всасывание алискирена в кишечнике и выделение его с желчью, являются белки группы Р-гликопротеина (кодируемого генами MDR1/Mdr1a/1b).

Распределение. После приема внутрь алискирен равномерно распределяется в организме. После внутривенного введения средний объем распределения в равновесном состоянии составляет около 135 л, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении алискирена. Алискирен умеренно связывается с белками плазмы крови (47–51%) независимо от концентрации.

Биотрансформация и элиминация. Средний период полувыведения алискирена составляет 40 ч (варьирует от 34 до 41 ч). Алискирен выводится главным образом в неизмененном виде через кишечник (78%). Около 1,4% принятой внутрь дозы метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. После приема внутрь около 0,6% алискирена выводится почками. После внутривенного введения средний плазменный клиренс составляет около 9 л/ч.

Особые группы.

Пациенты в возрасте старше 65 лет: коррекции дозы препарата не требуется.

Пациенты детского возраста: в исследовании фармакокинетики у 39 пациентов с АГ в возрасте от 6 до 17 лет, получавших алискирен в течение 8 дней в суточной дозе 2 мг/кг или 6 мг/кг массы тела в виде мини-таблеток (содержащих 3,125 мг алискирена), не было выявлено отличий фармакокинетических параметров от таковых у взрослых. Результаты данного исследования позволяют предположить, что возраст, вес или пол не оказывают какого-либо существенного влияния на системную биодоступность алискирена. Результаты in vitro исследования генов MDR1 (кодирующих Р-гликопротеин) тканей человека позволяют предположить наличие зависимости степени «зрелости» данного белка от возраста и характера ткани. Показана высокая межиндивидуальная вариабельность уровня экспрессии мРНК (с разницей до 600 раз). Экспрессия мРНК гена MDR1 была статистически ниже в ткани печени плода, новорожденного и детей в возрасте младше 23 месяцев. Возраст, соответствующий «зрелому» гену MDR1, на данный момент не может быть установлен; в связи с наличием «незрелого» гена MDR1 у детей возможен риск развития передозировки алискиреном.

Пациенты с нарушением функции почек: фармакокинетика алискирена изучалась у пациентов с нарушением функции почек различной степени тяжести. Показатели AUC и Cmax алискирена у пациентов с нарушением функции почек после однократного применения и после достижения равновесной концентрации увеличивались в 0,8–2 раза в сравнении со здоровыми добровольцами; корреляции между вышеуказанными изменениями и степенью нарушения функции почек не выявлено. У пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью, включая находящихся на гемодиализе, при однократном приеме 300 мг алискирена фармакокинетика препарата менялась незначительно; продолжительность гемодиализа не оказывала влияния на фармакокинетику алискирена у данной категории пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени: фармакокинетика алискирена существенно не изменяется у пациентов с нарушением функции печени легкой, умеренной или тяжелой степени тяжести, поэтому нет необходимости в коррекции начальной дозы алискирена.

• Артериальная гипертензия (I10) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)

• Гиперчувствительность к алискирену.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Одновременное применение с ингибиторами АПФ (иАПФ) и антагонистами рецептора ангиотензина II (АРА II) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
• Анурия, нарушение функции почек тяжелой степени тяжести (КК менее 30 мл/мин и/или креатинин >150 мкмоль/л для женщин и >177 мкмоль/л для мужчин).
• Возраст до 18 лет.
• Одновременный прием с мощными ингибиторами Р-гликопротеина — циклоспорином или итраконазолом.
• Наличие в анамнезе ангионевротического отека, связанного с приемом алискирена.
• Наследственный и/или идиопатический ангионевротический отек.

• Односторонний или двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки (безопасность не установлена).
• Сахарный диабет.
• Уменьшение объема циркулирующей крови (ОЦК).
• Гипонатриемия.
• Гиперкалиемия.
• Состояние после трансплантации почки.
• Одновременный прием препаратов, способных повышать содержание калия в крови (в том числе НПВП, иАПФ, АРА II).
• Отягощенный аллергологический анамнез.
• Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) класса III–IV по классификации NYHA.
• Одновременное применение с фуросемидом и торасемидом у пациентов с ХСН.

Беременность. Достаточных данных по безопасности применения алискирена у беременных нет. Применение во время беременности препаратов, оказывающих прямое влияние на РААС, может вызывать развитие патологии плода и новорожденного, а также приводить к их гибели. Алискирен, как и другие средства, оказывающие прямое воздействие на РААС, не следует применять при беременности и у женщин, планирующих беременность. Перед применением препаратов, влияющих на РААС, врачу следует проинформировать пациенток детородного возраста о возможности потенциального риска для плода при применении данных лекарственных средств во время беременности. При наступлении беременности в период лечения алискиреном прием препарата следует немедленно прекратить.

Лактация. Неизвестно, проникает ли алискирен в грудное молоко. Однако алискирен был обнаружен в молоке лактирующих крыс. Если прием препарата необходим в период лактации, то грудное вскармливание необходимо прекратить.

В исследованиях репродуктивной токсичности у крыс не было выявлено нежелательного воздействия алискирена на фертильность. Отсутствуют данные о воздействии алискирена на фертильность у человека.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг и 300 мг (взрослые): препарат можно применять независимо от приема пищи, как в монотерапии, так и в комбинации с другими гипотензивными средствами. Рекомендуемая начальная доза составляет 150 мг 1 раз в сутки. Максимальный антигипертензивный эффект (85–90%) развивается через 2 недели после начала терапии в дозе 150 мг 1 раз в сутки. При недостаточном контроле АД доза может быть увеличена до 300 мг 1 раз в сутки. Препарат противопоказан к применению в комбинации с иАПФ или АРА II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты старше 65 лет: коррекции начальной дозы не требуется.

Дети и подростки в возрасте до 18 лет: в связи с риском развития передозировки алискиреном, связанной с «незрелостью» системы Р-гликопротеина у пациентов данной категории, применение препарата у детей в возрасте младше 18 лет противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушениями функции почек или печени: у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести (при КК более 30 мл/мин) коррекции начальной дозы не требуется. Препарат противопоказан пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени. У пациентов с нарушением функции печени от легкой до тяжелой степени тяжести коррекции начальной дозы не требуется.

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Часто

Тошнота — Частота неизвестна

Рвота — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Нечасто

Тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз — Частота неизвестна

Кожный зуд — Частота неизвестна

Покраснение кожи — Частота неизвестна

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Гиперкалиемия — Часто

Гипонатриемия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности — Частота неизвестна

Анафилактические реакции — Частота неизвестна

Крапивница — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Частота неизвестна

Головная боль (у пациентов в возрасте 6–17 лет) — Не классифицирована (наиболее часто в исследовании у детей)

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушения функции почек легкой и умеренной степени тяжести — Частота неизвестна

Почечная недостаточность, в том числе острая почечная недостаточность — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Выраженное снижение АД — Частота неизвестна

Периферические отеки — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушение функции печени, в том числе единичный случай фульминантного нарушения функции печени — Частота неизвестна

Повышение активности «печеночных» ферментов — Частота неизвестна

Инфекции и инвазии

Инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции (у пациентов в возрасте 6–17 лет) — Не классифицирована (наиболее часто в исследовании у детей)

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение концентрации гемоглобина и гематокрита — Не классифицирована

Повышение концентрации креатинина в сыворотке крови — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Имеются ограниченные данные о передозировке препаратом. Наиболее вероятным и основным симптомом передозировки является выраженное снижение АД.

Лечение. В случае передозировки и развития симптоматической артериальной гипотензии следует проводить поддерживающую терапию. Диализный клиренс алискирена низкий (<2% принятой внутрь дозы), поэтому гемодиализ неэффективен для выведения избытка алискирена из организма.

Вероятность взаимодействия алискирена с другими лекарственными средствами низкая.

Лекарственные средства без клинически значимого взаимодействия

Не было выявлено клинически значимого взаимодействия алискирена с аценокумаролом, атенололом, целекоксибом, фенофибратом, пиоглитазоном, аллопуринолом, изосорбида 5-мононитратом, ирбесартаном, дигоксином, рамиприлом и гидрохлоротиазидом, гипогликемическими средствами для приема внутрь и инсулином.

Лекарственные средства, изменяющие Cmax или AUC алискирена

При применении алискирена с валсартаном (снижение на 28%), метформином (снижение на 28%), амлодипином (повышение на 29%), циметидином (повышение на 19%) возможно изменение Cmax или AUC алискирена. При этом алискирен не оказывает значимого влияния на фармакокинетику аторвастатина, валсартана, метформина, амлодипина, и при их одновременном назначении изменения доз вышеперечисленных препаратов не требуется.

Взаимодействие на уровне цитохрома Р450

Алискирен не ингибирует изоферменты цитохрома Р450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и CYP3A) и не индуцирует изофермент CYP3A4. Поскольку алискирен в незначительной степени метаболизируется изоферментами цитохрома Р450, клинически значимое влияние алискирена на биодоступность препаратов, являющихся индукторами или ингибиторами цитохрома Р450 или метаболизирующихся с его участием, маловероятно.

Взаимодействие на уровне Р-гликопротеина, кодируемого генами MDR1

Р-гликопротеин играет важную роль в регуляции абсорбции и распределения алискирена; возможно изменение фармакокинетики последнего при одновременном применении с лекарственными средствами, ингибирующими Р-гликопротеин, в зависимости от степени ингибирования. Не установлено клинически значимого взаимодействия алискирена со слабо активными ингибиторами Р-гликопротеина, такими как атенолол, дигоксин, амлодипин и циметидин. При одновременном применении с аторвастатином (в дозе 80 мг) в равновесном состоянии отмечается повышение AUC и Cmax алискирена (в дозе 300 мг) на 50%.

При одновременном приеме умеренного ингибитора Р-гликопротеина кетоконазола (200 мг) и алискирена (300 мг) наблюдается повышение Cmax и AUC последнего на 80%. При однократном применении верапамила (240 мг) вместе с алискиреном (300 мг) отмечалось повышение AUC и Cmax алискирена в 2 раза. Поскольку изменения плазменной концентрации алискирена в этих случаях ожидаются в диапазоне, безопасность которого продемонстрирована при дозе 600 мг, коррекции дозы алискирена при применении с кетоконазолом или верапамилом не требуется.

При применении с мощным ингибитором Р-гликопротеина циклоспорином (в дозах 200 и 600 мг) у здоровых добровольцев отмечалось повышение Cmax и AUC алискирена (в дозе 75 мг) в 2,5 и 5 раз соответственно. При применении алискирена (150 мг) вместе с итраконазолом (100 мг) наблюдалось увеличение AUC и Cmax алискирена в 6,5 и 5,8 раз соответственно. В связи с этим не рекомендуется применять алискирен одновременно с мощными ингибиторами Р-гликопротеина (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы белков-переносчиков органических анионов

Доклинические исследования свидетельствуют о том, что алискирен может являться субстратом белков-переносчиков органических анионов, в связи с чем при одновременном применении алискирена с препаратами, являющимися ингибиторами указанных белков, возможно развитие лекарственного взаимодействия.

Двойная блокада РААС

Одновременное применение алискирена с другими препаратами, влияющими на РААС, в том числе с ингибиторами АПФ и АРА II, приводит к увеличению частоты возникновения случаев выраженного снижения АД, гиперкалиемии, нарушения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности). Необходимо контролировать показатели АД, функции почек, а также содержание электролитов плазмы крови.

Фуросемид и торасемид

При одновременном применении алискирена (300 мг/сут) с фуросемидом (20 мг/сут) у здоровых добровольцев отмечалось снижение AUC и Cmax фуросемида на 28% и 49% соответственно. У пациентов с сердечной недостаточностью одновременное применение алискирена (300 мг/сут) с фуросемидом (60 мг/сут) приводило к снижению AUC и Cmax фуросемида на 17% и 27% соответственно, а также к уменьшению выведения фуросемида почками на 29% в течение 24 часов после приема; экскреция натрия почками и объем мочи были снижены в течение первых 4 часов после приема на 31% и 24% соответственно. Необходимо корректировать дозу фуросемида в зависимости от клинического эффекта. Алискирен, являясь субстратом белка-переносчика органических анионов 1А2 (ОАТР1А2), при одновременном применении с торасемидом может снижать плазменную экспозицию последнего, нарушая его всасывание. Рекомендовано контролировать клинические эффекты фуросемида и торасемида в начале одновременного применения и/или при коррекции дозы.

Калий и калийсберегающие диуретики

Следует с осторожностью применять алискирен вместе с солями калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли или любыми другими лекарственными средствами, способными повышать содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин).

Нестероидные противовоспалительные препараты, в том числе селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)

У пожилых пациентов, пациентов со сниженным ОЦК (включая пациентов на диуретической терапии), пациентов с нарушенной функцией почек одновременное применение НПВП с препаратами, влияющими на РААС, может привести к ухудшению функции почек, вплоть до развития острой почечной недостаточности, в большинстве случаев обратимой. Антигипертензивный эффект препаратов, влияющих на РААС, может снижаться на фоне приема НПВП.

Варфарин

Влияние алискирена на фармакокинетику варфарина не изучалось.

Риск симптоматической артериальной гипотензии. В начале лечения препаратом у пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией (в том числе на фоне высоких доз диуретиков), а также при применении препарата в комбинации с другими препаратами, влияющими на РААС, возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Перед применением препарата следует провести коррекцию нарушений водно-электролитного баланса. У пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией лечение должно проводиться под тщательным медицинским наблюдением.

Нарушения функции почек. Клинических исследований по применению препарата у пациентов с АГ с нарушением функции почек тяжелой степени (концентрация креатинина >150 мкмоль/л для женщин и >177 мкмоль/л для мужчин и/или КК <30 мл/мин), гемодиализом в анамнезе, нефротическим синдромом или реноваскулярной гипертензией не проводилось. Применение алискирена в монотерапии и в комбинации с другими препаратами, влияющими на РААС, у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК <30 мл/мин) противопоказано.

Стеноз почечных артерий. Нет данных по применению препарата у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки. Поскольку другие препараты, влияющие на РААС, могут вызывать увеличение концентрации мочевины и креатинина сыворотки крови у пациентов с двусторонним или односторонним стенозом почечной артерии, алискирен следует с осторожностью применять у пациентов данной категории.

Водно-электролитные нарушения. Как и другие препараты, оказывающие влияние на РААС, алискирен может повышать содержание калия, концентрации креатинина и мочевины в плазме крови. Повышение содержания калия в плазме крови может потенцироваться одновременным приемом других средств, влияющих на РААС, или приемом НПВП. Риск развития гиперкалиемии на фоне терапии алискиреном повышен у пациентов с сахарным диабетом. Ухудшение функции почек может возникать у пациентов, получающих алискирен и другие препараты, влияющие на РААС, одновременно с НПВП, при наличии у них в анамнезе заболеваний почек, гиповолемии, сердечной недостаточности или патологии печени. Для выявления возможных водно-электролитных нарушений рекомендован регулярный контроль электролитов плазмы крови, как в начале терапии, так и периодически во время терапии.

Анафилактические реакции и ангионевротический отек. Сообщалось о случаях развития анафилактических реакций и ангионевротического отека на фоне терапии препаратами, содержащими алискирен. В контролируемых клинических исследованиях ангионевротический отек на фоне терапии алискиреном развивался редко, с частотой, сравнимой с плацебо или применением гидрохлоротиазида. Анафилактические реакции были выявлены при применении препарата в клинической практике, частота их возникновения неизвестна. Необходимо с особой осторожностью применять алискирен у пациентов с предрасположенностью к реакциям гиперчувствительности. Прием препарата следует немедленно прекратить при признаках аллергических реакций (например, при затруднении дыхания или глотания, отеках лица, губ, языка, конечностей) и принять необходимые терапевтические меры; в случае если отек затрагивает гортань и голосовые связки, рекомендовано применение адреналина, а также обеспечение проходимости дыхательных путей. Следует предупредить пациентов о необходимости информировать врача о любых проявлениях аллергических реакций.

Пациенты в возрасте младше 18 лет. Учитывая, что алискирен является субстратом системы белка-переносчика Р-гликопротеина, существует риск развития передозировки, связанной с «незрелостью» системы Р-гликопротеина у пациентов данной возрастной категории; возраст, соответствующий «зрелому» гену MDR1, на данный момент не может быть установлен. В связи с вышесказанным применение препарата у детей в возрасте младше 18 лет противопоказано.

Влияние алискирена на способность управлять транспортными средствами и механизмами не изучалось. Однако, принимая во внимание риск развития головокружения во время лечения, следует соблюдать осторожность при выполнении указанных видов деятельности.