Клопиксол-акуфаз (Clopixol-acuphase)

Действующее вещество: зуклопентиксол.

Каждый мл раствора содержит 50 мг зуклопентиксола (в виде ацетата).

Перечень вспомогательных веществ:

Триглицериды среднецепочечные.

Прозрачный, желтоватого цвета масляный раствор.

Зуклопентиксол относится к антипсихотикам (нейролептикам) группы производных тиоксантена.

Антипсихотическое действие нейролептиков связано с блокадой дофаминовых рецепторов, а также, возможно, блокадой 5 НТ (5-гидрокситриптаминовых) рецепторов. In vitro зуклопентиксол обладает высоким сродством к дофаминовым рецепторам D₁ и D₂, а также α₁-адренорецепторам и 5-HT₂-рецепторам и не обладает сродством к мускариновым холинергическим рецепторам.

Зуклопентиксол обладает слабым сродством к гистаминовым (H₁) рецепторам и не обладает α₂- адреноблокирующей активностью.

In vivo сродство к участкам связывания D₂ преобладает над сродством к D₁-рецепторам. Во всех бихевиоральных исследованиях нейролептической активности (блокирование рецепторов дофамина) доказано, что зуклопентиксол является мощным нейролептиком. В экспериментальных моделях in vivo обнаружена корреляция между сродством к участкам связывания дофамина D₂ in vitro и средней суточной пероральной дозой антипсихотика.

Как и большинство других нейролептиков зуклопентиксол повышает уровень пролактина в сыворотке крови.

Фармакологические исследования показали наличие выраженного эффекта через 4 часа после парентерального введения масляного раствора зуклопентиксола ацетата. Несколько более выраженный эффект наблюдался в течение периода от одного до трех дней после инъекции. В течение следующих дней эффект быстро снижался.

Клиническая эффективность и безопасность

В клинической практике зуклопентиксола ацетат предназначен для начального лечения острых психозов, мании и обострений хронических психозов.

Однократная инъекция зуклопентиксола ацетата обеспечивает выраженное и быстрое снижение психотических симптомов. Продолжительность действия составляет 2-3 дня, и обычно достаточно одной или двух инъекций, прежде чем пациентов можно переводить на препарат для приема внутрь или на препарат в форме депо.

Помимо значительного ослабления или полного устранения ядерных симптомов шизофрении, таких как галлюцинации, бред и расстройства мышления, зуклопентиксол также оказывает выраженное действие на сопутствующие симптомы, такие как враждебность, подозрительность, ажитация и агрессивность.

Зуклопентиксол оказывает преходящий, зависимый от дозы седативный эффект. Однако, развитие седативного эффекта в начале терапии обычно является преимуществом при лечении острой фазы психоза, поскольку он успокаивает пациента до начала развития антипсихотического эффекта. Неспецифический седативный эффект наступает быстро после инъекции, становится значительным через 2 часа и достигает своего максимума приблизительно через 8 часов, после чего он значительно снижается и остается слабым несмотря на повторную инъекцию.

Зуклопентиксола ацетат особенно эффективен при лечении психотических больных с ажитацией, беспокойством, враждебностью или агрессивностью.

Данные доклинической безопасности

Острая токсичность

Зуклопентиксол обладает низким уровнем острой токсичности.

Хроническая токсичность

В исследованиях хронической токсичности не было выявлено никаких фактов, вызывающих беспокойство в связи с терапевтическим применением зуклопентиксола.

Репродуктивная токсичность

В исследовании на крысах на протяжении трех поколений отмечалась задержка спаривания. Но после спаривания влияния на фертильность не наблюдалось. В эксперименте, при котором зуклопентиксол вводился с кормом, отмечалось нарушение способности к спариванию и снижение частоты зачатия.

В исследованиях влияния на репродуктивную функцию у животных не получено доказательств эмбриотоксического или тератогенного действия. В пери- и постнатальных исследованиях у крыс дозы в 5 и 15 мг/кг/сутки приводили к увеличению частоты мертворождений, снижению выживаемости помета и задержке развития потомства. Клиническое значение этих данных неясно, и возможно, что воздействие на потомство было обусловлено недостаточным уходом со стороны самок, которые получали зуклопентиксол в дозах, вызывающих материнскую токсичность.

Мутагенность и канцерогенность

Зуклопентиксол не обладает мутагенным или канцерогенным потенциалом. В исследовании онкогенности на крысах введение дозы 30 мг/кг/сутки в течение двух лет (максимальная дозировка) привело к небольшому статистически не значимому увеличению частоты аденокарцином молочных желез, панкреатических аденом островковых клеток, карцином у самок и парафолликулярных карцином щитовидной железы.

Небольшое увеличение частоты возникновения данных опухолей является распространенным явлением для антагонистов D₂-рецепторов, которые увеличивают секрецию пролактина при введении их крысам. Физиологические различия между крысами и людьми в отношении пролактина делают клиническую значимость этих результатов неясной, однако, считается, что они не прогнозируют онкогенный риск у пациентов.

Местная токсичность

После введения водных растворов нейролептиков, в том числе зуклопентиксола, наблюдалось местное повреждение мышц. После введения водных растворов нейролептиков отмечается более высокая степень повреждения мышц, чем после введения масляных растворов зуклопентиксола ацетата и зуклопентиксола деканоата.

Абсорбция

Эстерификация зуклопентиксола с уксусной кислотой преобразует зуклопентиксол в более липофильное вещество, зуклопентиксола ацетат. При растворении в масле и введении внутримышечно сложный эфир достаточно медленно диффундирует из масла в водную среду организма, где он быстро гидролизируется до освобождения активного зуклопентиксола.

После введения внутримышечной инъекции максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 24-48 часов (в среднем через 36 часов).

Средний период полувыведения из плазмы крови (что отражает высвобождение препарата из формы депо) составляет примерно 32 часа.

Распределение

Кажущийся объем распределения (V_d)_β составляет около 20 л/кг.

Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 98-99%.

Биотрансформация

Метаболизм зуклопентиксола происходит тремя главными путями - сульфоксидация, N-деалкилирование боковой цепи и конъюгация с глюкуроновой кислотой. Метаболиты не обладают психофармакологической активностью. Зуклопентиксол преобладает среди метаболитов в головном мозге и других тканях.

Элиминация

Период полувыведения (Т_1/2β) зуклопентиксола составляет примерно 20 часов, а средний системный клиренс (Cl_s) составляет примерно 0,86 л/мин.

Зуклопентиксол выводится преимущественно с калом и, частично (приблизительно 10%), с мочой. Только приблизительно 0,1% дозы выделяется в неизмененном виде с мочой, что означает весьма незначительную нагрузку лекарственного препарата на почки.

У кормящих матерей зуклопентиксол выделяется в небольших количествах с грудным молоком. При пероральном приеме или введении деканоата в равновесной концентрации среднее соотношение концентрации препарата в молоке к концентрации в сыворотке крови у женщин до приема дозы препарата составляло примерно 0,29.

Линейность (нелинейность)

Зуклопентиксол имеет линейную кинетику. Средний максимальный уровень зуклопентиксола в равновесной концентрации, соответствующий дозе 100 мг зуклопентиксола ацетата, составляет 102 нмоль/л (41 нг/мл). Через три дня после инъекции уровень содержания препарата в сыворотке крови составляет около одной трети от максимального, то есть 35 нмоль/л (14 нг/мл).

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Фармакокинетические параметры в основном не зависят от возраста пациентов.

Почечная недостаточность

На основании вышеприведенных данных об элиминации можно предположить, что нарушение функции почек, вероятно, не оказывает особого влияния на концентрацию лекарственного препарата в сыворотке крови.

Печеночная недостаточность

Данные отсутствуют.

Полиморфизм

Исследование in vivo показало, что генетические полиморфизмы, влияющие на окисление спартеина/дебризохина (цитохром изофермента CYP2D6) могут менять пути метаболизма.

Препарат Клопиксол-акуфаз показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет.

Начальное лечение острых психозов, включая маниакальные состояния, и хронических психозов в фазе обострения.

• Гиперчувствительность к зуклопентиксола ацетату или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав».
• Сосудистый коллапс, угнетение сознания любого происхождения (в том числе, интоксикация этанолом, барбитуратами или опиатами), кома.

Беременность

Применение препарата при беременности возможно только в случае крайней необходимости, когда ожидаемая польза для матери существенно превышает потенциальный риск для плода.

Новорожденные, подвергающиеся воздействию антипсихотических средств (включая зуклопентиксола ацетат) во время третьего триместра беременности, подвержены риску развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные расстройства и/или проявления симптомов отмены, интенсивность и продолжительность которых может варьироваться после родов. Имеются сообщения об ажитации, гипертонусе, гипотонусе, треморе, сонливости, респираторном дистрессе и расстройствах питания. Поэтому новорожденные должны находиться под тщательным наблюдением.

В исследованиях на животных было показано наличие токсического действия на репродуктивную функцию.

Лактация

С учетом того, что зуклопентиксол в незначительных концентрациях присутствует в грудном молоке, он вряд ли способен оказывать негативное воздействие на ребенка в случае назначения препарата матери в терапевтических дозах. Доза, принятая внутрь ребенком, составляет менее 1% от суточной материнской дозы в пересчете на вес (в мг/кг).

Во время лечения препаратом Клопиксол-акуфаз допускается кормление грудью, если это признано клинически необходимым. Тем не менее, рекомендуется наблюдать за состоянием новорожденного, особенно в первые 4 недели после рождения.

У человека были зафиксированы такие нежелательные явления, как гиперпролактинемия, галакторея, аменорея, эректильная дисфункция и нарушения эякуляции. Эти явления могут оказывать негативное влияние на женскую и/или мужскую сексуальную функцию и фертильность.

В случае появления клинически значимых гиперпролактинемии, галактореи, аменореи или сексуальной дисфункции необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы (если это возможно) или отмене препарата. Указанные эффекты являются обратимыми после отмены препарата.

Режим дозирования

Дозировку следует подбирать индивидуально в зависимости от состояния пациента.

Диапазон доз обычно составляет 50-150 мг (1-3 мл) внутримышечно. При необходимости повторные инъекции проводятся с интервалом в 2-3 дня. Некоторым пациентам дополнительная инъекция может быть назначена спустя 2448 часов после первой инъекции.

Препарат Клопиксол-акуфаз не предназначен для длительного применения, продолжительность лечения не должна превышать двух недель. Максимальная совокупная доза за курс лечения не должна превышать 400 мг, а количество инъекций не должно превышать четырех.

Поддерживающую терапию следует продолжать лекарственными препаратами Клопиксол таблетки или Клопиксол депо, руководствуясь следующими рекомендациями:

1) Переход от препарата Клопиксол-акуфаз на прием препарата Клопиксол, таблетки, покрытые пленочной оболочкой:

Спустя 2-3 дня после последней инъекции препарата Клопиксол-акуфаз пациенту, получавшему 100 мг зуклопентиксола ацетата, следует назначить перорально суточную дозу препарата Клопиксол 40 мг, по возможности в несколько приемов. При необходимости доза может увеличиваться на 10-20 мг через каждые 2-3 дня до 75 мг/сутки или более.

2) Переход от препарата Клопиксол-акуфаз па препарат Клопиксол депо:

Одновременно с последней инъекцией препарата Клопиксол-акуфаз (100 мг) следует ввести внутримышечно 200-400 мг (1-2 мл) препарата Клопиксол депо. Повторные инъекции препарата Клопиксол депо проводятся каждые 2 недели. Могут потребоваться более высокие дозы препарата или более короткие интервалы между инъекциями.

Препараты Клопиксол-акуфаз и Клопиксол депо могут быть смешаны в одном шприце и введены как одна инъекция (совместная инъекция). Последующие дозы препарата Клопиксол депо и интервалы между инъекциями следует устанавливать в соответствии с реакцией пациента.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста может потребоваться уменьшенный до 50-100 мг (1-2 мл) внутримышечно диапазон доз; при необходимости повторную инъекцию препарата вводят через 2-3 дня.

Максимальная доза на одну инъекцию должна составлять 100 мг.

Пациенты с почечной недостаточностью

Препарат Клопиксол-акуфаз можно назначать в обычных дозах пациентам с почечной недостаточностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациенты с печеночной недостаточностью должны получать половину рекомендуемой дозы препарата.

Если возможно, рекомендуется проверять уровень содержания препарата в сыворотке крови.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Клопиксол-акуфаз у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат Клопиксол-акуфаз вводят глубоко внутримышечно в верхний наружный квадрант ягодичной области. Если объем раствора для введения превышает 2 мл, инъекцию следует вводить в 2 участка введения. Местная переносимость хорошая.

Перед непосредственным введением препарата необходимо потянуть за поршень шприца, чтобы исключить возможность внутрисосудистого введения препарата.

Резюме профиля безопасности

Большинство нежелательных реакций являются дозозависимыми. Частота возникновения нежелательных реакций и их интенсивность наиболее выражены на ранних этапах лечения и снижаются по мере продолжения терапии.

Табличное резюме нежелательных реакций

Информация о частоте возникновения нежелательных реакций представлена на основании данных литературы и спонтанных сообщений.

Частота указана как: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

*Вследствие экстрапирамидных симптомов, а также гиперсаливации, седации и злокачественного нейролептического синдрома может возникнуть дисфагия, которая может привести к угрожающим жизни осложнениям, таким как аспирационная пневмония и удушье.

Описание отдельных нежелательных реакций

Как и при применении других антипсихотических препаратов при применении зуклопентиксола ацетата сообщалось о редких случаях удлинения интервала QT, желудочковой аритмии (желудочковой фибрилляции и желудочковой тахикардии), двунаправленной желудочковой тахикардии и внезапной необъяснимой смерти.

Резкое прекращение применения зуклопентиксола ацетата может сопровождаться возникновением симптомов отмены. Наиболее частыми симптомами являются тошнота, рвота, анорексия, диарея, ринорея, потоотделение, миалгии, парестезии, бессонница, беспокойство, тревога и ажитация. Пациенты также могут испытывать головокружение, чередующиеся ощущения тепла и холода, тремор. Симптомы, как правило, начинаются в течение 1-4 дней после отмены препарата и ослабевают в течение 7-14 дней.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Тел.: + 7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.roszdravnadzor.gov.ru/

Республика Беларусь

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Адрес: 220037, г. Минск, Товарищеский пер., 2а

Тел./факс: +375 (17) 242 00 29

Электронная почта: rcpl@rceth.by

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.rceth.by

Республика Казахстан

РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Адрес: 010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, 13 (БЦ «Нурсаулет 2»)

Тел.:+7 (7172) 235 135

Электронная почта: farm@dari.kz

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.ndda.kz.

В связи с особенностью лекарственной формы симптомы передозировки маловероятны.

Симптомы

Сонливость, кома, двигательные расстройства, судороги, шок, гипертермия/гипотермия.

При передозировке одновременно с приемом препаратов, оказывающих влияние на сердечную деятельность, были зарегистрированы изменения на ЭКГ, удлинение интервала QT, двунаправленная желудочковая тахикардия, остановка сердца и желудочковые аритмии.

Лечение

Лечение симптоматическое и поддерживающее. Должны быть приняты меры, направленные на поддержание деятельности дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Не следует использовать эпинефрин (адреналин), так как это может привести к последующему понижению артериального давления. Судороги можно купировать диазепамом, а двигательные расстройства бипериденом.

Сочетания, требующие осторожности в применении

Зуклопентиксола ацетат может усилить седативное действие алкоголя, действие барбитуратов и других угнетающих ЦНС веществ.

Нейролептики могут усиливать или ослаблять действие гипотензивных средств; гипотензивное действие гуанетидина и аналогично действующих препаратов снижается.

Одновременное применение нейролептиков и лития повышает риск нейротоксичности.

Трициклические антидепрессанты и нейролептики взаимно ингибируют метаболизм друг друга.

Зуклопентиксола ацетат может снижать эффективность леводопы и действие адренергических препаратов.

Одновременное применение с метоклопрамидом и пиперазином увеличивает риск развития экстрапирамидных нарушений.

Поскольку зуклопентиксол частично метаболизируется изоферментом CYP2D6, то одновременный прием с препаратами, ингибирующими этот изофермент, может привести к снижению клиренса зуклопентиксола.

Удлинение интервала QT, характерное для терапии антипсихотическими средствами, может усилиться при одновременном приеме других препаратов, удлиняющих интервал QT: антиаритмических лекарственных средств IA и III классов (например, хинидина, амиодарона, соталола, дофетилида), некоторых антипсихотических средств (например, тиоридазина), некоторых антибиотиков - макролидов (например, эритромицина) и некоторых антибиотиков хинолонового ряда (например, гатифлоксацина, моксифлоксацина), некоторых антигистаминных средств (например, терфенадина, астемизола), и других лекарственных средств, значительно удлиняющих интервал QT (например, цизаприда, лития). Следует избегать одновременного применения препарата Клопиксол-акуфаз с такими препаратами.

Следует с осторожностью применять Клопиксол-акуфаз одновременно с препаратами, вызывающими электролитный дисбаланс, такими как тиазидные и тиазидоподобные диуретики (гипокалиемия), и препаратами, способными повышать концентрацию зуклопентиксола ацетата в сыворотке крови, из-за возможного повышения риска удлинения интервала QT и возникновения злокачественных аритмий.

Несовместимость

Зуклопентиксола ацетат можно смешивать только с зуклопентиксола деканоатом, который также растворяется в триглицеридах среднецепочечных.

Зуклопентиксола ацетат не следует смешивать с депонированными формами препаратов, содержащих в качестве носителя кунжутное масло, поскольку это приведет к определенным изменениям фармакокинетических свойств используемых препаратов.

При терапии любыми нейролептиками существует вероятность развития злокачественного нейролептического синдрома (гипертермия, мышечная ригидность, периодические нарушения сознания, дисфункция вегетативной нервной системы). Риск, возможно, повышается при применении более сильных препаратов.

Пациенты с ранее существовавшим психоорганическим синдромом, умственной отсталостью и опиатной или алкогольной зависимостью составляют подавляющее большинство среди летальных случаев. В редких случаях может развиться рабдомиолиз, потенциальное серьезное клиническое проявление злокачественного нейролептического синдрома.

Лечение: прекращение приема нейролептиков. Симптоматическое лечение и общеукрепляющая терапия. Рекомендуется применение дантролена и бромокриптина. Симптомы могут сохраняться более недели после прекращения приема пероральных нейролептиков и несколько дольше, если они связаны с приемом препаратов с пролонгированным высвобождением.

Могут возникать экстрапирамидные реакции, особенно в течение первых нескольких дней после инъекции и на ранних этапах лечения. В большинстве случаев эти нежелательные реакции успешно контролируются путем снижения дозы и/или применением антипаркинсонических препаратов. Однако рутинное использование антипаркинсонических средств для профилактики нежелательных реакций не рекомендуется. Они не облегчают проявлений поздней дискинезии и могут их ухудшить. Рекомендуется снижение дозы или, если возможно, прекращение терапии зуклопентиксолом. При персистирующей акатизии могут быть полезны бензодиазепины или пропранолол.

Вследствие экстрапирамидных симптомов, а также гиперсаливации, седации и злокачественного нейролептического синдрома может возникнуть дисфагия, которая может привести к угрожающим жизни осложнениям, таким как аспирационная пневмония и удушье.

Как и другие нейролептики зуклопентиксола ацетат следует с осторожностью назначать пациентам с органическими заболеваниями головного мозга, судорожными расстройствами и тяжелыми нарушениями функции печени.

Как и другие психотропные препараты зуклопентиксола ацетат может изменить концентрацию инсулина и глюкозы в крови, что может потребовать коррекции доз гипогликемических препаратов у пациентов с диабетом.

Как и другие препараты, принадлежащие к терапевтическому классу нейролептиков, зуклопентиксола ацетат может вызвать удлинение интервала QT. Постоянно удлиненные интервалы QT могут повысить риск возникновения злокачественных аритмий. Поэтому зуклопентиксола ацетат следует с осторожностью применять у пациентов с гипокалиемией, гипомагниемией и генетической предрасположенностью к таким состояниям и у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, например, удлинением интервала QT, значительной брадикардией (< 50 ударов в минуту), недавно перенесенным острым инфарктом миокарда, декомпенсированной сердечной недостаточностью или аритмией. Следует избегать одновременного применения с другими антипсихотиками.

Сообщалось о случаях развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) на фоне приема антипсихотических препаратов. В связи с тем, что пациенты, находящиеся на лечении антипсихотиками, часто входят в группу риска развития ВТЭ, до начала и во время лечения зуклопентиксола ацетатом необходимо определить факторы риска развития ВТЭ и принять меры предосторожности.

Лица пожилого возраста

Цереброваскулярные нежелательные реакции

В ходе рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований применения некоторых атипичных антипсихотических препаратов у пациентов с деменцией наблюдалось почти 3-кратное увеличение риска возникновения цереброваскулярных нежелательных реакций. Механизм такого повышения риска неизвестен. Нельзя исключать повышения риска и при применении других антипсихотических средств или у других групп пациентов. У пациентов с риском развития инсульта следует применять зуклопентиксола ацетат с осторожностью.

Повышенная смертность у пожилых пациентов с деменцией

Данные двух больших наблюдательных исследований показали, что у пожилых пациентов с деменцией, принимавших антипсихотические препараты, отмечалось незначительное повышение риска смерти, по сравнению с пациентами, не принимавшими антипсихотики. Достаточных данных для точной оценки величины риска и причин его повышения нет.

Препарат Клопиксол-акуфаз не зарегистрирован для лечения поведенческих расстройств у пожилых пациентов с деменцией.

Препарат Клопиксол-акуфаз обладает седативным действием. У пациентов, которым назначены психотропные препараты, можно ожидать некоторое ухудшение общего уровня внимания и концентрации. Пациентов следует предупредить о том, что им следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

По 1 мл в ампулу из бесцветного стекла типа I (Евр. Фарм.). На ампулу нанесена красная точка, указывающая место разлома.

По 5 ампул с листком-вкладышем в картонной пачке с перфорированным контролем первого вскрытия (язычком для вскрытия) на подложке из картона, приклеенной ко дну пачки.

При температуре не выше 30 °C.

Хранить ампулы в пачке картонной для защиты от света.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить (утилизировать) в соответствии с требованиями законодательства государств - членов Евразийского экономического союза.

3 года.