Зуклопентиксол (Zuclopenthixol)

Зуклопентиксола ацетат, 50 мг/мл (форма для острого лечения)

Всасывание. Этерификация зуклопентиксола с уксусной кислотой преобразует зуклопентиксол в высокополярное липофильное вещество — зуклопентиксола ацетат. При растворении в масле и введении внутримышечно сложный эфир медленно диффундирует из масла в водную среду организма, где быстро гидролизуется до освобождения активного зуклопентиксола. Фармакологический эффект отмечается уже через 4 часа после парентерального введения. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 24–48 часов (в среднем через 36 часов). Средний период полувыведения из плазмы (отражающий выделение из формы депо) составляет примерно 32 часа. Средний уровень зуклопентиксола в равновесной концентрации, соответствующий дозе 100 мг зуклопентиксола ацетата, составляет 102 нмоль/л (41 нг/мл). Через три дня после инъекции уровень в сыворотке крови составляет примерно одну треть от максимального — около 35 нмоль/л (14 нг/мл).

Распределение. Кажущийся объём распределения (Vdβ) составляет примерно 20 л/кг. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 98–99 %. При пероральном приёме или введении деканоата в равновесной концентрации среднее соотношение концентрации препарата в молоке к концентрации в сыворотке крови у женщин до приёма дозы составляло примерно 0,29.

Биотрансформация. Метаболизм зуклопентиксола происходит тремя главными путями: сульфоксидация, N-деалкилирование боковой цепи и конъюгация с глюкуроновой кислотой. Зуклопентиксол частично метаболизируется изоферментом CYP2D6. Метаболиты лишены психофармакологической активности. Зуклопентиксол преобладает над метаболитами в мозге и других тканях.

Элиминация. Период полувыведения (Т½β) зуклопентиксола составляет примерно 20 часов. Средний системный клиренс (CLs) составляет примерно 0,86 л/мин. Зуклопентиксол выделяется главным образом с калом и частично (около 10 %) с мочой. Лишь около 0,1 % дозы выделяется в неизменённом виде с мочой, что означает весьма незначительную нагрузку на почки.

Зуклопентиксола деканоат, 200 и 500 мг/мл (форма-депо для поддерживающей терапии)

Всасывание. Этерификация зуклопентиксола с декановой кислотой преобразует зуклопентиксол в высокополярное липофильное вещество — зуклопентиксола деканоат. При введении в виде масляного раствора сложный эфир медленно диффундирует из масла в водную среду организма, где быстро гидролизуется до освобождения активного зуклопентиксола. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается в течение 3–7 дней. Учитывая период полувыведения около 3 недель (отражающий выделение из формы депо), равновесная концентрация достигается примерно через 3 месяца периодического введения.

Распределение. Vdβ составляет примерно 20 л/кг. Связывание с белками плазмы — около 98–99 %. Среднее соотношение концентрации в молоке к концентрации в сыворотке крови — примерно 0,29.

Биотрансформация. Аналогична ацетату: три основных пути (сульфоксидация, N-деалкилирование, конъюгация с глюкуроновой кислотой), участие CYP2D6. Метаболиты лишены психофармакологической активности.

Элиминация. Т½β зуклопентиксола составляет примерно 20 часов; CLs — примерно 0,86 л/мин. Выводится преимущественно с калом, около 10 % — с мочой.

Особые группы пациентов. При почечной недостаточности фармакокинетика существенно не изменяется. Фармакокинетические параметры в основном не зависят от возраста пациентов. Генетические полиморфизмы CYP2D6 (спартеин/дебризохин) могут изменять пути метаболизма.

Линейность. Препарат имеет линейную кинетику. Средний уровень зуклопентиксола в равновесной концентрации, соответствующий дозе 200 мг зуклопентиксола деканоата с частотой каждые 2 недели, составляет примерно 10 нг/мл (25 нмоль/л). Фармакокинетически доза 200 мг 1 раз в 2 недели или 400 мг 1 раз в 4 недели эквивалентна суточной дозе 25 мг зуклопентиксола при пероральном приёме.

– Гиперчувствительность к зуклопентиксолу или к любому из вспомогательных веществ (триглицеридам среднецепочечным).

– Коллапс.

– Угнетение сознания любого происхождения (например, интоксикация этанолом, барбитуратами и опиатами).

– Кома.

– Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

– Органические заболевания головного мозга.

– Умственная отсталость.

– Судорожные расстройства (эпилепсия).

– Печёночная недостаточность (при тяжёлых нарушениях).

– Сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, в том числе удлинение интервала QT.

– Значительная брадикардия (менее 50 ударов в минуту).

– Недавно перенесённый острый инфаркт миокарда.

– Декомпенсированная сердечная недостаточность.

– Аритмия.

– Гипокалиемия, гипомагниемия и генетическая предрасположенность к электролитным нарушениям.

– Наличие факторов риска развития инсульта (включая острый артериосклероз).

– Паркинсонизм.

– Опиоидная и алкогольная зависимость.

– Беременность [1].

– Период грудного вскармливания [1].

– Сахарный диабет (возможное изменение концентрации инсулина и глюкозы в крови).

– Венозная тромбоэмболия в анамнезе или наличие факторов риска её развития.

Примечание: в источнике [1] (50 мг/мл) в перечень с осторожностью включены «беременность» и «период грудного вскармливания», в источнике [2] (200/500 мг/мл) эти позиции не включены в данный раздел, а рассматриваются в разделе 4.6.

Беременность. Применение препарата при беременности возможно только в случае крайней необходимости, с учётом ожидаемой пользы для матери и риска для плода.

Новорождённые, подвергающиеся воздействию антипсихотических средств (включая зуклопентиксол) во время третьего триместра беременности, подвержены риску развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или проявления синдрома отмены, которые могут варьировать по степени тяжести и продолжительности после родов. Были зафиксированы случаи возбуждения, повышенного и пониженного мышечного тонуса, тремора, сонливости, респираторного дистресса, а также нарушений питания. Поэтому за новорождёнными следует тщательно наблюдать. В исследованиях на животных было показано наличие токсического действия на репродуктивную функцию.

Лактация. Зуклопентиксол в незначительных концентрациях присутствует в грудном молоке (соотношение концентрации в молоке к сыворотке крови составляет примерно 0,29). Доза, поступающая перорально в организм ребёнка, составляет менее 1 % от суточной материнской дозы, скорректированной по массе тела (в мг/кг) [1]. В целом рекомендуется, чтобы женщины, принимающие зуклопентиксол, избегали грудного вскармливания [2]. Применение препарата в период грудного вскармливания, особенно в первые 4 недели после родов, возможно только в случае крайней необходимости [2]. Если кормление грудью признано клинически необходимым, рекомендуется наблюдать за состоянием новорождённого, особенно в первые 4 недели [1].

Примечание: источники различаются по строгости рекомендации при лактации. Источник [1] (50 мг/мл) допускает кормление грудью при клинической необходимости с мониторингом; источник [2] (200/500 мг/мл) рекомендует в целом избегать грудного вскармливания. Данные долгосрочных исследований отсутствуют [2].

У человека при применении зуклопентиксола зафиксированы следующие нежелательные реакции, способные оказывать отрицательное влияние на сексуальную функцию и фертильность женщин и/или мужчин: гиперпролактинемия, галакторея, аменорея, эректильная дисфункция и нарушения эякуляции.

В случае появления клинически значимых гиперпролактинемии, галактореи, аменореи или проявлений сексуальной дисфункции необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы (если это возможно) или отмене препарата. Указанные эффекты являются обратимыми после отмены препарата.

В исследованиях на животных (самцы и самки крыс) было показано наличие токсического действия на репродуктивную функцию: введение зуклопентиксола сопровождалось небольшой задержкой спаривания. В экспериментах, когда зуклопентиксол вводился с пищей, отмечалось нарушение способности к спариванию и снижение степени оплодотворения.

Зуклопентиксол, 50 мг/мл (ацетат) — острое/краткосрочное лечение [1]

Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от состояния пациента.

– Стандартный диапазон доз: 50–150 мг (1–3 мл) за одну инъекцию.

– Повторные инъекции проводятся с интервалом 2–3 дня; при необходимости дополнительная инъекция может быть назначена спустя 24–48 часов после первой.

– Продолжительность лечения не должна превышать двух недель.

– Максимальная совокупная доза за курс лечения — 400 мг; максимальное количество инъекций — четыре.

Особые группы:

– Пожилые пациенты: диапазон доз 50–100 мг (1–2 мл); максимальная доза на одну инъекцию — 100 мг.

– Почечная недостаточность: обычные дозы.

– Печёночная недостаточность: половина рекомендуемой дозы; при возможности — контроль концентрации в сыворотке крови.

– Дети и подростки: не применять (безопасность не установлена).

Переход на пероральные формы: спустя 2–3 дня после последней инъекции 100 мг зуклопентиксола ацетата рекомендуется назначить перорально 40 мг/сут, при необходимости с увеличением дозы на 10–20 мг каждые 2–3 дня до 75 мг/сут или более.

Переход на деканоат: одновременно с последней инъекцией ацетата (100 мг) ввести внутримышечно 200–400 мг (1–2 мл) зуклопентиксола деканоата; повторные инъекции деканоата — каждые 2 недели.

Способ введения: глубоко внутримышечно в верхний наружный квадрант ягодичной области. Объёмы инъекции, превышающие 2 мл, должны быть распределены между двумя участками введения. При введении путём аспирации шприцем следует убедиться, что игла не попала в сосуд. Внутрисосудистое введение недопустимо.

Зуклопентиксол, 200 и 500 мг/мл (деканоат) — поддерживающая терапия (депо) [2]

Дозу и интервал между инъекциями подбирают индивидуально.

– Диапазон доз при поддерживающей терапии: 200–500 мг 1 раз в 1–4 недели в зависимости от индивидуального ответа; некоторым пациентам может требоваться до 600 мг/неделю.

– Максимальная разовая доза: 600 мг.

– Пациентам, ранее не получавшим антипсихотики в форме депо, рекомендуется начинать с низкой дозы (например, 100 мг) с интервалом не менее 1 недели для оценки переносимости.

– Для достижения эффективного контроля тяжёлых симптомов психоза может потребоваться до 4–6 месяцев лечения высокими дозами. После достижения терапевтического эффекта доза может быть снижена.

Переход с пероральных форм зуклопентиксола: пероральная суточная доза (мг) × 8 = доза деканоата в/м каждые 2 недели; пероральная суточная доза (мг) × 16 = доза деканоата в/м каждые 4 недели. Пациенты должны продолжать принимать пероральные формы в течение первой недели после первой инъекции в уменьшенной дозе.

Переход с ацетата: одновременно с последней инъекцией ацетата (100 мг) ввести 200–400 мг (1–2 мл) деканоата, затем — каждые 2 недели.

Переход с других препаратов-депо: 200 мг зуклопентиксола деканоата эквивалентно 25 мг флуфеназина деканоата, 40 мг цис-(Z)-флупентиксола деканоата или 50 мг галоперидола деканоата.

Особые группы:

– Пожилые пациенты: дозы близкие к нижней границе рекомендованного диапазона.

– Почечная недостаточность: обычные дозы.

– Печёночная недостаточность: применять с осторожностью; тщательный подбор дозы; при возможности — контроль концентрации в сыворотке крови.

– Дети и подростки: не применять (безопасность не установлена).

Способ введения: глубоко внутримышечно в верхний наружный квадрант ягодичной области. При введении объёма более 2 мл — разделить между двумя местами введения. При аспирации шприцем убедиться, что игла не попала в сосуд. Внутрисосудистое введение недопустимо.

Алкоголь, барбитураты и другие препараты, угнетающие центральную нервную систему

Зуклопентиксол может усилить седативное действие алкоголя, барбитуратов и других препаратов, угнетающих ЦНС.

Общие анестетики

Зуклопентиксол может потенцировать эффекты общих анестетиков. Следует отметить, что для препарата в форме депо предполагается низкий риск взаимодействия с анестетиками [2].

Антикоагулянты

Зуклопентиксол может потенцировать эффекты антикоагулянтов.

Препараты, блокирующие нейромышечную передачу

Зуклопентиксол может пролонгировать действие препаратов, блокирующих нейромышечную передачу.

Препараты с антихолинергическими свойствами (атропин и другие)

Антихолинергическое действие атропина и других препаратов с антихолинергическими свойствами может быть усилено при применении зуклопентиксола.

Антигипертензивные средства

Нейролептики могут повышать или понижать эффект некоторых антигипертензивных средств. Антигипертензивное действие гуанетидина и аналогично действующих препаратов снижается.

Литий

Одновременное применение нейролептиков и лития повышает риск нейротоксичности. Кроме того, литий может значительно удлинять интервал QT.

Трициклические антидепрессанты

Трициклические антидепрессанты и нейролептики взаимно ингибируют метаболизм друг друга.

Леводопа и адренергические препараты

Зуклопентиксол может снижать эффективность леводопы и действие адренергических препаратов.

Метоклопрамид и пиперазин

Одновременное применение с метоклопрамидом и пиперазином увеличивает риск развития экстрапирамидных нарушений.

Ингибиторы CYP2D6

Поскольку зуклопентиксол частично метаболизируется изоферментом CYP2D6, одновременный приём с ингибиторами этого изофермента может привести к снижению клиренса зуклопентиксола и повышению его концентрации в сыворотке крови.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Увеличение интервала QT, характерное для терапии антипсихотическими средствами, может быть усилено при одновременном приёме препаратов, удлиняющих интервал QT: антиаритмических лекарственных средств IA и III классов (хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид), некоторых антипсихотических средств (тиоридазин), некоторых антибиотиков-макролидов (эритромицин) и антибиотиков хинолонового ряда (гатифлоксацин, моксифлоксацин), некоторых антигистаминных средств (терфенадин, астемизол), а также цизаприда, лития и других лекарственных средств, значительно увеличивающих интервал QT. Следует избегать одновременного применения препарата ЗУКЛОПЕНТИКСОЛ с такими препаратами.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики (и другие препараты, вызывающие нарушения электролитного баланса)

Препараты, вызывающие нарушения электролитного баланса, такие как тиазидные и тиазидоподобные диуретики (гипокалиемия), а также препараты, повышающие концентрацию зуклопентиксола в сыворотке крови, следует применять с осторожностью, так как они могут повысить риск удлинения интервала QT и злокачественных аритмий.

Препараты с миелосупрессивным действием

Следует с осторожностью применять нейролептики длительного действия в форме депо в сочетании с другими лекарственными средствами, обладающими миелосупрессивным действием, поскольку препараты-депо не могут быть быстро выведены из организма при необходимости [2].

Другие антипсихотические средства

Следует избегать одновременного применения с другими антипсихотиками.

Гипогликемические препараты (антидиабетические средства)

Зуклопентиксол может изменить концентрацию инсулина и глюкозы в крови, что может потребовать коррекции доз гипогликемических препаратов у пациентов с сахарным диабетом.

Злокачественный нейролептический синдром. При терапии любыми нейролептиками существует возможность развития злокачественного нейролептического синдрома (гипертермия, мышечная ригидность, периодические нарушения сознания, нестабильность вегетативной нервной системы). Риск, возможно, повышается при использовании более сильных препаратов. У пациентов с психоорганическим синдромом, слабоумием, зависимостью от опиатов и/или алкоголя частота случаев с летальным исходом выше [1]. Для лечения злокачественного нейролептического синдрома следует прекратить приём нейролептиков и назначить симптоматическую и общеукрепляющую терапию. Рекомендуется применение дантролена и бромокриптина. Симптоматика может сохраняться более недели после прекращения приёма пероральных нейролептиков и дольше — при использовании депо-форм.

Экстрапирамидные реакции. Могут возникать особенно в течение первых нескольких дней после инъекции и на ранних стадиях лечения. В большинстве случаев успешно контролируются путём снижения дозы и/или применением антипаркинсонических препаратов. Рутинное использование антипаркинсонических средств для профилактики не рекомендуется: они не облегчают проявлений поздней дискинезии и могут ухудшить её. Рекомендуется снижение дозы или прекращение терапии зуклопентиксолом. При персистирующей акатизии могут быть полезны бензодиазепины или пропранолол.

Дисфагия. Вследствие экстрапирамидных симптомов, гиперсаливации, седации и злокачественного нейролептического синдрома может возникнуть дисфагия, способная привести к угрожающим жизни осложнениям — аспирационной пневмонии и удушью.

Удлинение интервала QT. Зуклопентиксол может вызвать удлинение интервала QT, что повышает риск злокачественных аритмий. Следует с осторожностью применять у пациентов с гипокалиемией, гипомагниемией, генетической предрасположенностью к аритмиям, сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе (удлинение QT, значительная брадикардия, ОИМ, декомпенсированная сердечная недостаточность, аритмия). Следует избегать сочетания с другими препаратами, удлиняющими QT.

Венозная тромбоэмболия. Сообщалось о случаях развития венозной тромбоэмболии на фоне приёма нейролептиков. До начала и во время лечения необходимо определить факторы риска тромбоэмболии и принять профилактические меры.

Нарушения функции печени. Следует с осторожностью назначать пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени. При печёночной недостаточности требуется снижение дозы или тщательный подбор дозы.

Нарушения функции почек. Существенного влияния на фармакокинетику не ожидается; обычные дозы допустимы.

Пожилые пациенты с деменцией. Зуклопентиксол не предназначен для лечения поведенческих расстройств у пациентов с деменцией. В ходе клинических исследований атипичных антипсихотиков у пациентов с деменцией наблюдалось трёхкратное увеличение риска возникновения цереброваскулярных нежелательных реакций; повышенный риск не исключается и при применении зуклопентиксола. Данные наблюдательных исследований показали незначительное повышение риска смерти у пожилых пациентов с деменцией, принимавших антипсихотики.

Сахарный диабет. Как и другие психотропные препараты, зуклопентиксол может изменять концентрацию инсулина и глюкозы в крови, что может потребовать коррекции доз гипогликемических препаратов.

Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз. При применении нейролептиков (в том числе зуклопентиксола деканоата) сообщалось о возникновении лейкопении, нейтропении и агранулоцитоза [2]. Следует с осторожностью применять нейролептики длительного действия в форме депо в сочетании с другими препаратами с миелосупрессивным действием.

Длительная терапия. При длительной терапии высокими дозами необходимо проводить тщательный контроль, периодически оценивая состояние пациентов для принятия решения о возможности уменьшения поддерживающей дозы [2].

Препарат Зуклопентиксол обладает седативным действием, что может быть особенно выражено в начале лечения и при увеличении дозы. У пациентов, которым назначены психотропные препараты, можно ожидать некоторое ухудшение общего уровня внимания и концентрации, снижение чёткости зрения. Пациентов следует предупредить о том, что следует воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами во время применения препарата.