Клопиксол (Clopixol)

Действующее вещество: зуклопентиксол.

Клопиксол, 2 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2 мг зуклопентиксола (в виде дигидрохлорида).

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза.

Клопиксол, 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг зуклопентиксола (в виде дигидрохлорида).

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза.

Перечень вспомогательных веществ

Клопиксол, 2 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Ядро таблетки

Крахмал картофельный

Лактозы моногидрат

Целлюлоза микрокристаллическая

Коповидон

Глицерол (85 %)

Тальк

Касторовое масло гидрогенизированное

Магния стеарат

Оболочка таблетки

Гипромеллоза 5 мПа.с

Макрогол 6000

Титана диоксид (E171)

Железа оксид красный (Е172)

Клопиксол, 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Ядро таблетки

Крахмал картофельный

Лактозы моногидрат

Целлюлоза микрокристаллическая

Коповидон

Глицерол (85 %)

Тальк

Касторовое масло гидрогенизированное

Магния стеарат

Оболочка таблетки

Гипромеллоза 5 мПа.с

Макрогол 6000

Титана диоксид (E171)

Железа оксид красный (Е172)

Клопиксол, 2 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-розового цвета.

Клопиксол, 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розовато-коричневого цвета.

Зуклопентиксол относится к антипсихотикам (нейролептикам) группы производных тиоксантена.

Антипсихотическое действие нейролептиков связано с блокадой дофаминовых рецепторов, а также, возможно, блокадой 5 HT (5-гидрокситриптаминовых) рецепторов. In vitro зуклопентиксол обладает высоким сродством к дофаминовым рецепторам D₁ и D₂, а также α₁-адренорецепторам и 5-HT₂-рецепторам и не обладает сродством к мускариновым холинергическим рецепторам. Зуклопентиксол обладает слабым сродством к гистаминовым (H₁) рецепторам и не обладает α₂-адреноблокирующей активностью.

In vivo сродство к участкам связывания D₂ преобладает над сродством к D₁-рецепторам. Во всех бихевиоральных исследованиях нейролептической активности (блокирование рецепторов дофамина) доказано, что зуклопентиксол является мощным нейролептиком. В экспериментальных моделях in vivo обнаружена корреляция между сродством к участкам связывания дофамина D₂ in vitro и средней суточной пероральной дозой антипсихотика.

Угнетение двигательной активности и удлинение времени сна, вызванного алкоголем и барбитуратами, указывают на седативное действие зуклопентиксола.

Как и большинство других нейролептиков зуклопентиксол повышает уровень пролактина в сыворотке крови.

Клиническая эффективность и безопасность

В клинической практике зуклопентиксол предназначен для лечения острых и хронических психозов и для лечения умственно отсталых пациентов с гиперактивным и агрессивным поведением.

Помимо значительного ослабления или полного устранения ядерных симптомов шизофрении таких как галлюцинации, бред и расстройства мышления, зуклопентиксол также оказывает выраженное действие на сопутствующие симптомы, такие как враждебность, подозрительность, ажитация и агрессивность.

Зуклопентиксол оказывает преходящий, зависимый от дозы седативный эффект. Однако, развитие седативного эффекта в начале терапии обычно является преимуществом при лечении острой фазы психоза. Толерантность к неспецифическому седативному эффекту препарата развивается быстро. Специфическое тормозящее действие Клопиксола особенно благоприятно при лечении пациентов с ажитацией, беспокойством, враждебностью или агрессивностью.

Абсорбция

При пероральном приеме максимальная концентрация в сыворотке крови достигается примерно через 4 часа. Зуклопентиксол можно принимать независимо от приема пищи. Биодоступность при пероральном приеме составляет около 44 %.

Распределение

Кажущийся объем распределения (V_d)_β составляет около 20 л/кг. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 98–99 %.

Биотрансформация

Метаболизм зуклопентиксола происходит тремя главными путями – сульфоксидация, N-деалкилирование боковой цепи и конъюгация с глюкуроновой кислотой. Метаболиты не обладают психофармакологической активностью. Зуклопентиксол преобладает среди метаболитов в головном мозге и других тканях.

Элиминация

Период полувыведения (T_{½ β}) зуклопентиксола составляет примерно 20 часов, а средний системный клиренс (Cl_s) составляет примерно 0,86 л/мин.

Зуклопентиксол выводится преимущественно с калом и, частично (приблизительно 10 %), с мочой. Только приблизительно 0,1 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой, что означает весьма незначительную нагрузку лекарственного препарата на почки.

У кормящих матерей зуклопентиксол выделяется в небольших количествах с грудным молоком. При пероральном приеме или введении деканоата в равновесной концентрации среднее соотношение концентрации препарата в молоке к концентрации в сыворотке крови у женщин до приема дозы препарата составляло примерно 0,29.

Линейность (нелинейность)

Зуклопентиксол имеет линейную кинетику. Равновесные концентрации в плазме крови достигаются примерно через 3–5 дней. Средний минимальный уровень в равновесном состоянии, соответствующий 20 мг зуклопентиксола при приеме внутрь один раз в день, составил около 25 нмоль/л.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Фармакокинетические параметры в основном не зависят от возраста пациентов.

Почечная недостаточность

На основании вышеприведенных данных об элиминации можно предположить, что нарушение функции почек, вероятно, не оказывает значимого влияния на концентрацию лекарственного препарата в сыворотке крови.

Печеночная недостаточность

Данные отсутствуют.

Полиморфизм

Исследование in vivo показало, что генетические полиморфизмы, влияющие на окисление спартеина/дебризохина (цитохром изофермента CYP2D6) могут менять пути метаболизма.

Соотношение фармакокинетических/фармакодинамических параметров

Концентрация препарата в сыворотке крови (плазме) до его введения на уровне 2,8–12 нг/мл (7- 30 нмоль/л) рекомендуется в качестве целевого для поддерживающей терапии пациентов с шизофренией легкой/умеренной степени тяжести.

Данные доклинической безопасности

Острая токсичность

Зуклопентиксол обладает низким уровнем острой токсичности.

Хроническая токсичность

В исследованиях хронической токсичности не было выявлено никаких фактов, вызывающих беспокойство в связи с терапевтическим применением зуклопентиксола.

Репродуктивная токсичность

В исследовании на крысах на протяжении трех поколений отмечалась задержка спаривания. Но после спаривания влияния на фертильность не наблюдалось. В эксперименте, при котором зуклопентиксол вводился с кормом, отмечалось нарушение способности к спариванию и снижение частоты зачатия.

В исследованиях влияния на репродуктивную функцию у животных не получено доказательств эмбриотоксического или тератогенного действия. В пери- и постнатальных исследованиях у крыс дозы в 5 и 15 мг/кг/сутки приводили к увеличению числа мертворождений, снижению выживаемости помета и задержке развития потомства. Клиническое значение этих данных неясно, и возможно, что воздействие на потомство было обусловлено недостаточным уходом со стороны самок, которые получали зуклопентиксол в дозах, вызывающих материнскую токсичность.

Мутагенность и канцерогенность

Зуклопентиксол не обладает мутагенным или канцерогенным потенциалом. В исследовании онкогенности на крысах введение дозы 30 мг/кг/сутки в течение двух лет (максимальная дозировка) привело к небольшому статистически не значимому увеличению частоты аденокарцином молочных желез, панкреатических аденом островковых клеток, карцином у самок и парафолликулярных карцином щитовидной железы. Небольшое увеличение частоты возникновения данных опухолей является распространенным явлением для антагонистов D₂-рецепторов, которые увеличивают секрецию пролактина при введении их крысам. Физиологические различия между крысами и людьми в отношении пролактина делают клиническую значимость этих результатов неясной, однако, считается, что они не прогнозируют онкогенный риск у пациентов.

Препарат Клопиксол показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет.

Острая и хроническая шизофрения и иные психотические расстройства, особенно протекающие с галлюцинациями, параноидальным бредом и нарушениями мышления, а также состояниями ажитации, повышенного беспокойства, враждебности или агрессивности.

Маниакальная фаза маниакально-депрессивного психоза.

Ажитация и другие расстройства поведения у пациентов c умственной отсталостью.

Гиперчувствительность к зуклопентиксола дигидрохлориду или к любому из вспомогательных веществ.

Известная повышенная чувствительность к препаратам группы тиоксантенов.

Сосудистый коллапс, угнетение сознания любого происхождения (в том числе, острая интоксикация этанолом, барбитуратами или опиатами), кома.

Предполагаемое или установленное субкортикальное повреждение мозга.

Беременность

Во время беременности препарат Клопиксол рекомендуется назначать только в случае крайней необходимости, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Новорожденные, подвергающиеся воздействию антипсихотических средств (включая зуклопентиксол) во время третьего триместра беременности, подвержены риску развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные расстройства и/или проявления симптомов отмены, интенсивность и продолжительность которых может варьироваться после родов. Имеются сообщения об ажитации, гипертонусе, гипотонусе, треморе, сонливости, респираторном дистрессе и расстройствах питания. Поэтому новорожденные должны находиться под тщательным наблюдением.

В исследованиях на животных было показано наличие токсического действия на репродуктивную функцию.

Лактация

С учетом того, что зуклопентиксол в незначительных концентрациях присутствует в грудном молоке, он вряд ли способен оказывать негативное воздействие на ребенка в случае назначения препарата матери в терапевтических дозах. Доза, принятая внутрь ребенком, составляет менее 1 % от суточной материнской дозы в пересчете на вес (в мг/кг). Во время лечения препаратом Клопиксол допускается кормление грудью, если это признано клинически необходимым. Тем не менее, рекомендуется наблюдать за состоянием новорожденного, особенно в первые 4 недели после рождения.

У человека были зафиксированы такие нежелательные явления, как гиперпролактинемия, галакторея, аменорея, эректильная дисфункция и нарушения эякуляции. Эти явления могут оказывать негативное влияние на женскую и/или мужскую сексуальную функцию и фертильность.

В случае появления клинически значимых гиперпролактинемии, галактореи, аменореи или сексуальной дисфункции необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы (если это возможно) или отмене препарата. Указанные эффекты являются обратимыми после отмены препарата.

Режим дозирования

Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от состояния пациента. Как правило, первоначально следует использовать небольшие дозы (от 2–10 мг и выше в зависимости от показания), которые затем быстро наращиваются до оптимальных в зависимости от клинического эффекта. Поддерживающая доза может быть назначена один раз в сутки перед сном.

Острый приступ шизофрении, другие острые психотические расстройства, выраженная ажитация и мания

Обычно 10–50 мг/сутки. При выраженных расстройствах и состояниях средней степени тяжести начальная доза 20 мг/сутки может при необходимости увеличиваться на 10–20 мг каждые 2–3 дня. Максимальная однократная доза составляет 40 мг. Максимальная суточная доза – 150 мг.

Хронические психотические состояния при шизофрении и другие хронические психозы

Поддерживающая доза составляет 20–40 мг/сутки.

Ажитация у пациентов с умственной отсталостью

Обычно 6–20 мг/сутки. При необходимости доза может увеличиваться до 40 мг/сутки.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста должны получать минимальные дозы из возможного диапазона доз (2–6 мг и выше).

Пациенты с почечной недостаточностью

Клопиксол можно назначать в обычных дозах пациентам с почечной недостаточностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Клопиксол следует с осторожностью применять у пациентов с печеночной недостаточностью. Пациентам с нарушенной функцией печени следует назначать половину рекомендуемых доз, а также по возможности проводить мониторинг уровня препарата в сыворотке крови.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Клопиксол у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат Клопиксол принимают внутрь, запивая водой. Таблетки можно принимать независимо от приема пищи.

Резюме профиля безопасности

Большинство нежелательных реакций являются дозозависимыми. Частота возникновения нежелательных реакций и их интенсивность наиболее выражены на ранних этапах лечения и снижаются по мере продолжения терапии.

Табличное резюме нежелательных реакций

Информация о частоте возникновения нежелательных реакций представлена на основании данных литературы и спонтанных сообщений.

Частота указана как: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

* Вследствие экстрапирамидных симптомов, а также гиперсаливации, седации и злокачественного нейролептического синдрома может возникнуть дисфагия, которая может привести к угрожающим жизни осложнениям, таким как аспирационная пневмония и удушье.

Описание отдельных нежелательных реакций

Как и при применении других антипсихотических препаратов при приеме зуклопентиксола сообщалось о редких случаях удлинения интервала QT, желудочковой аритмии (желудочковой фибрилляции и желудочковой тахикардии), двунаправленной желудочковой тахикардии и внезапной необъяснимой смерти.

Резкое прекращение приема зуклопентиксола может сопровождаться возникновением симптомов отмены. Наиболее частыми симптомами являются тошнота, рвота, анорексия, диарея, ринорея, потоотделение, миалгии, парестезии, бессонница, беспокойство, тревога и ажитация. Пациенты также могут испытывать головокружение, чередующиеся ощущения тепла и холода, тремор. Симптомы, как правило, начинаются в течение 1–4 дней после отмены препарата и ослабевают в течение 7–14 дней.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Симптомы

Сонливость, кома, двигательные расстройства, судороги, шок, гипертермия/гипотермия.

При передозировке одновременно с приемом препаратов, оказывающих влияние на сердечную деятельность, были зарегистрированы изменения на ЭКГ, удлинение интервала QT, двунаправленная желудочковая тахикардия, остановка сердца и желудочковые аритмии.

Максимальная доза зуклопентиксола при приеме внутрь в клинических исследованиях составляла 450 мг в сутки.

Лечение

Лечение симптоматическое и поддерживающее. Должны быть приняты меры, направленные на поддержание деятельности дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Не следует использовать эпинефрин (адреналин), так как это может привести к последующему понижению артериального давления. Судороги можно купировать диазепамом, а двигательные расстройства бипериденом.

Сочетания, требующие осторожности в применении

Зуклопентиксол может усилить седативное действие алкоголя, действие барбитуратов и других угнетающих ЦНС веществ.

Нейролептики могут усиливать или ослаблять действие гипотензивных средств; гипотензивное действие гуанетидина и аналогично действующих препаратов снижается.

Одновременное применение нейролептиков и лития повышает риск нейротоксичности.

Трициклические антидепрессанты и нейролептики взаимно ингибируют метаболизм друг друга.

Зуклопентиксол может снижать эффективность леводопы и действие адренергических препаратов.

Одновременное применение с метоклопрамидом и пиперазином увеличивает риск развития экстрапирамидных нарушений.

Поскольку зуклопентиксол частично метаболизируется изоферментом CYP2D6, то одновременный прием с препаратами, ингибирующими этот изофермент, может привести к снижению клиренса зуклопентиксола.

Удлинение интервала QT, характерное для терапии антипсихотическими средствами, может усилиться при одновременном приеме других препаратов, удлиняющих интервал QT: антиаритмических лекарственных средств IА и III классов (например, хинидина, амиодарона, соталола, дофетилида), некоторых антипсихотических средств (например, тиоридазина), некоторых антибиотиков - макролидов (например, эритромицина) и некоторых антибиотиков хинолонового ряда (например, гатифлоксацина, моксифлоксацина), некоторых антигистаминных средств (например, терфенадина, астемизола), и других лекарственных средств, значительно удлиняющих интервал QT (например, цизаприда, лития). Следует избегать одновременного применения Клопиксола с такими препаратами.

Следует с осторожностью применять Клопиксол одновременно с препаратами, вызывающими электролитный дисбаланс, такими как тиазидные и тиазидоподобные диуретики (гипокалиемия), и препаратами, способными повышать концентрацию зуклопентиксола в сыворотке крови, из-за возможного повышения риска удлинения интервала QT и возникновения злокачественных аритмий.

При терапии любыми нейролептиками существует вероятность развития злокачественного нейролептического синдрома (гипертермия, мышечная ригидность, периодические нарушения сознания, дисфункция вегетативной нервной системы). Риск, возможно, повышается при приеме более сильных препаратов. Пациенты с ранее существовавшим психоорганическим синдромом, умственной отсталостью и опиатной или алкогольной зависимостью составляют подавляющее большинство среди летальных случаев. В редких случаях может развиться рабдомиолиз, потенциальное серьезное клиническое проявление злокачественного нейролептического синдрома.

Лечение: прекращение приема нейролептиков. Симптоматическое лечение и общеукрепляющая терапия. Рекомендуется применение дантролена и бромокриптина. Симптомы могут сохраняться более недели после прекращения приема пероральных нейролептиков и несколько дольше, если они связаны с приемом препаратов с пролонгированным высвобождением.

Могут возникать экстрапирамидные реакции, особенно на ранних этапах лечения. В большинстве случаев эти нежелательные реакции успешно контролируются путем снижения дозы и/или применением антипаркинсонических препаратов. Однако рутинное использование антипаркинсонических средств для профилактики нежелательных реакций не рекомендуется. Они не облегчают проявлений поздней дискинезии и могут их ухудшить. Рекомендуется снижение дозы или, если возможно, прекращение терапии зуклопентиксолом. При персистирующей акатизии могут быть полезны бензодиазепины или пропранолол.

Вследствие экстрапирамидных симптомов, а также гиперсаливации, седации и злокачественного нейролептического синдрома может возникнуть дисфагия, которая может привести к угрожающим жизни осложнениям, таким как аспирационная пневмония и удушье.

Как и другие нейролептики зуклопентиксол следует с осторожностью назначать пациентам с органическими заболеваниями головного мозга, судорожными расстройствами и тяжелыми нарушениями функции печени.

Как и другие психотропные препараты зуклопентиксол может изменить концентрацию инсулина и глюкозы в крови, что может потребовать коррекции доз гипогликемических препаратов у пациентов с диабетом.

При длительной терапии, особенно высокими дозами (выше 25–40 мг/сутки), необходимо проводить тщательный контроль, периодически оценивая состояние пациентов, чтобы принять решение о возможности уменьшения поддерживающей дозы.

Как и другие препараты, принадлежащие к терапевтическому классу нейролептиков, зуклопентиксол может вызвать удлинение интервала QT. Постоянно удлиненные интервалы QT могут повысить риск возникновения злокачественных аритмий. Поэтому зуклопентиксол следует с осторожностью применять у пациентов с гипокалиемией, гипомагниемией и генетической предрасположенностью к таким состояниям и у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, например, удлинением интервала QT, значительной брадикардией (<50 ударов в минуту), недавно перенесенным острым инфарктом миокарда, декомпенсированной сердечной недостаточностью или аритмией. Следует избегать одновременного приема с другими антипсихотиками.

Сообщалось о случаях развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) на фоне приема антипсихотических препаратов. В связи с тем, что пациенты, находящиеся на лечении антипсихотиками, часто входят в группу риска развития ВТЭ, до начала и во время лечения зуклопентиксолом необходимо определить факторы риска развития ВТЭ и принять меры предосторожности.

При употреблении алкоголя на фоне лечения зуклопентиксолом возможно усиление угнетающего действия на ЦНС.

Лица пожилого возраста

Цереброваскулярные нежелательные реакции

В ходе рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований применения некоторых атипичных антипсихотических препаратов у пациентов с деменцией наблюдалось почти 3-кратное увеличение риска возникновения цереброваскулярных нежелательных реакций. Механизм такого повышения риска неизвестен. Нельзя исключать повышения риска и при применении других антипсихотических средств или у других групп пациентов. У пациентов с риском развития инсульта следует применять зуклопентиксол с осторожностью.

Повышенная смертность у пожилых пациентов с деменцией

Данные двух больших наблюдательных исследований показали, что у пожилых пациентов с деменцией, принимавших антипсихотические препараты, отмечалось незначительное повышение риска смерти, по сравнению с пациентами, не принимавшими антипсихотики. Достаточных данных для точной оценки величины риска и причин его повышения нет.

Препарат Клопиксол не зарегистрирован для лечения поведенческих расстройств у пожилых пациентов с деменцией.

Вспомогательные вещества

Таблетки содержат лактозу. Данный лекарственный препарат не следует принимать пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Таблетки содержат касторовое масло гидрогенизированное, которое может вызывать расстройство желудка и диарею.

Препарат Клопиксол обладает седативным действием. У пациентов, которым назначены психотропные препараты, могут наблюдаться некоторые нарушения общего внимания и концентрации. Пациентов следует предупредить о возможном влиянии на их способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

По 50 таблеток в контейнер из полиэтилена высокой плотности с завинчивающейся крышкой из полипропилена, содержащей влагопоглотитель (гель белого цвета), защитой от вскрытия детьми и контролем первого вскрытия. На крышку методом тиснения нанесена схема вскрытия контейнера.

Контейнер с листком-вкладышем помещают в картонную пачку.

При температуре не выше 25 ºC.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить (утилизировать) в соответствии с требованиями законодательства государств – членов Евразийского экономического союза.

2 года.