КЛОПИДОГРЕЛ (Clopidogrel)

Состав на 1 таблетку:

Действующее вещество: клопидогрела гидросульфат - 98,0 мг (в пересчете на клопидогрел - 75,0 мг);

Вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), повидон-К25, магния стеарат;

Пленочная оболочка: гипромеллоза, титана диоксид, макрогол 400, диметикон 100, краситель железа оксид жёлтый, краситель железа оксид красный.

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от жёлто-розового до оранжевого цвета, с риской. На поперечном разрезе видны два слоя: внутренний слой белого или белого с желтоватым или со светло - коричневым оттенком цвета.

Линия разлома (риска) не предназначена для разламывания таблетки.

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидо­грел должен метаболизироваться с помощью изоферментов системы цито­хрома Р450 (CYP450). Активный метаболит клопидогрела селективно инги­бирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с P2Y12 рецептором тромбоци­тов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса гликопро­теина IIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря не­обратимому связыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стиму­ляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (приблизительно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобож­даемым АДФ.

Так как образование активного метаболита происходит при помощи изофер­ментов системы цитохрома Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или ингибироваться другими препаратами, не у всех паци­ентов возможно адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозировке 75 мг 1 раз в сутки с пер­вого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается и затем, в интервале между 3 и 7 днем приема, выходит на постоянный уро­вень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60 %. После прекраще­ния приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения по­степенно возвращаются к исходному уровню, в среднем, в течение 5 дней.

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность клопидогрела оценивалась в следующих исследованиях исследование CAPRIE, сравнение клопидогрела с АСК, а также исследования CURE, CLARITY, COMMIT (дополнительный анализ подгрупп - CLARITY PCI), CURRENT-OASIS-7, ARMYDA-6 MI, HORIZONS-AMI, CHANCE, POINT, ACTIVE-A, ACTIVE-W, в которых сравнивали клопидогрел с плацебо, оба лекарственных препарата назнача­лись в комбинации с АСК и другой стандартной терапией.

Недавно перенесенный инфаркт миокарда, недавно перенесенный инсульт и диагностированное заболевание периферических артерий

В исследование CAPRIE были включены 19 185 пациентов с атеротромбозом, который проявился в виде недавно перенесенного инфаркта миокарда (< 35 дней), недавно перенесенного ишемического инсульта (от 7 дней до 6 ме­сяцев) или установленного заболевания периферических артерий (ЗПА). Па­циенты были рандомизированы по группам, получавшим клопидогрел в су­точной дозе 75 мг, или АСК в суточной дозе 325 мг, и оставались под наблю­дением в течение от 1 года до 3 лет. В подгруппе пациентов, перенесших ин­фаркт миокарда, большинство пациентов получали АСК в течение первых нескольких дней после острого инфаркта миокарда. Клопидогрел значитель­но снижал частоту новых ишемических событий (комбинированная конечная точка - инфаркт миокарда, ишемический инсульт и сосудистая смерть) по сравнению с АСК. Анализ общей смертности как вторичной конечной точки не выявил значимого различия между клопидогрелом (5,8%) и АСК (6,0%). При анализе подгрупп с применением качественной оценки состояния (ин­фаркт миокарда, ишемический инсульт и ЗПА) наибольший эффект терапии наблюдался у пациентов, включенных в исследование в связи с ЗПА (осо­бенно тех, у кого в анамнезе был инфаркт миокарда) и более слабый эффект (незначительно отличающийся от АСК) у пациентов, перенесших инсульт. У пациентов, включенных в исследование только на основании недавно пере­несенного инфаркта миокарда, результат в группе клопидогрела был числен­но хуже, но статистически не отличался от АСК. Кроме того, анализ подгрупп по возрасту позволяет предположить, что благоприятный эффект клопидогрела у пациентов старше 75 лет был менее выражен, чем у пациентов в возрасте ≤ 75 лет.

Острый коронарный синдром

В исследование CURE было включено 12 562 пациента, перенесших острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), у которых в течение последних 24 часов появилась боль в области грудной клетки или симптомы, указывающие на ишемию. Для включения в исследование требовалось, чтобы у пациентов были либо изменения ЭКГ, указывающие на новые ишемические явления, либо повышенный уровень кардиоферментов, либо уровень тропонина I или Т, по крайней мере, в 2 раза превышающий верхний предел нормы. Пациен­ты были рандомизированы в группы лечения клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг/сутки, n = 6 259) или плацебо (n = 6 303), которые принимали в комбинации с АСК (75-325 мг 1 раз в сутки) и другими стан­дартными препаратами. Пациенты получали лечение в течение периода дли­тельностью до одного года. В исследовании CURE 823 пациента (6,6%) по­лучали сопутствующую терапию антагонистами рецепторов гликопротеина IIb/IIIa. Гепарин вводили более чем 90% пациентов. Сопутствующая терапия гепарином не оказывала значимого влияния на относительную частоту раз­вития кровотечений при приеме клопидогрела и плацебо.

Количество пациентов, у которых была первичная конечная точка (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), инфаркт миокарда (ИМ) или ин­сульт), составило 582 (9,3%) в группе, получавшей клопидогрел, и 719 (11,4%) в группе, получавшей плацебо, а относительный риск был снижен на 20% у группы, получавшей клопидогрел (снижение относительного риска на 17% при консервативном лечении пациентов, на 29 % при выполнении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) со стен­том или без него и на 10% при выполнении АКШ). После 3 месяцев лечения преимущество, наблюдавшееся в группе клопидогрел + АСК, больше не увеличивалось, в то время как риск кровотечения сохраняется.

Количество пациентов с комбинированной первичной конечной точкой (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия) составило 1035 человек (16,5%) в группе, полу­чавшей клопидогрел, и 1187 (18,8%) в группе, получавшей плацебо. Влияния на частоту повторных госпитализаций по поводу не наблюдалось. Положительные эффекты, наблюдаемые при применении клопидогрела, не изменялись при кратковременном или длительном применении других сер­дечно-сосудистых препаратов (таких как гепарин/НМГ, антагонисты глико­протеина IIb/IIIa, гиполипидемические препараты, бета-блокаторы и ингиби­торы АПФ). Эффективность клопидогрела не зависела от дозы АСК (75-325 мг 1 раз в сутки).

У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST без­опасность и эффективность клопидогрела оценивалась в 2 рандомизирован­ных плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях CLARITY и COMMIT.

В исследовании CLARITY участвовал 3491 пациент, которые поступили в стационар в течение 12 часов после развития инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST и которым была показана тромболитическая терапия. Пациенты получали клопидогрел (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг/сутки, n = 1752) или плацебо (n = 1739), оба в комбинации с АСК (от 150 до 325 мг в качестве нагрузочной дозы, затем от 75 до 162 мг/сутки), фибринолитический препа­рат и, при необходимости, гепарин. Пациентов наблюдали в течение 30 дней. Первичной конечной точкой являлось наличие окклюзии и инфаркт- связанной коронарной артерии на ангиограмме перед выпиской, смерть или повторный инфаркт миокарда до проведения коронарной ангиографии. Для пациентов, которым не проводилась ангиография, первичной конечной точ­кой была смерть или рецидив инфаркта миокарда ко дню 8 или к выписке из стационара.

Пятнадцать процентов (15,0%) пациентов в группе клопидогрела и 21,7% в группе плацебо достигли первичной конечной точки, что представляет собой абсолютное снижение на 6,7% и разницу снижения в 36% в пользу клопидогрела. Это в основном обусловлено уменьшением окклюзии и инфаркт - зависимых коронарных артериях. Это преимущество оставалось постоянным во всех предварительно определенных по возрасту и полу, локализации ин­фаркта и типу используемого фибринолитика или гепарина подгруппах па­циентов.

Исследование COMMIT с факторным дизайном 2x2 включало 45 852 паци­ента, поступивших в течение 24 часов с момента появления симптомов подо­зреваемого инфаркта миокарда, что подтверждалось отклонениями на ЭКГ (т.е. подъемом сегмента ST, снижением сегмента ST или блокадой левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрел (75 мг/сутки), n = 22 961) или плацебо (n = 22 891) в комбинации с АСК (162 мг/сутки) в тече­ние 28 дней или до выписки из больницы. Комбинированными первичными конечными точками были смерть по любой причине и развитие повторного инфаркта, инсульта или смерть. Популяция включала 27,8% женщин, 58,4% пациентов в возрасте 60 лет и старше (26% ≥ 79 лет) и 54,4% пациентов, по­лучавших фибринолитики.

Клопидогрел значительно снижал относительный риск смерти по любой причине на 7% и относительный риск комбинации повторного инфаркта, ин­сульта или смерти на 9%, что составляло абсолютное снижение на 0,5% и 0,9% соответственно. Это преимущество оставалось постоянным для групп пациентов разного возраста, пола, принимающих или не принимающих фибринолитики, и наблюдалась уже через 24 часа.

В анализ в подгруппах исследования CLARITY PCI были включены 1863 пациента с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, перенесших ЧКВ. У пациентов, получавших нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг (n = 933), наблюдалось статистически значимое снижение частоты смерти от осложне­ний сердечно-сосудистых заболеваний, частоты развития инфаркта миокарда или инсульта после ЧКВ по сравнению с пациентами, получавшими плацебо

(n = 930) (3,6% в группе с предшествующей терапией клопидогрелом по сравнению с 6,2% в группе плацебо, ОШ: 0,54; 95% ДИ: 0,35-0,85; р = 0,008). У пациентов, получавших клопидогрел в нагрузочной дозе 300 мг, наблюда­лось статистически значимое снижение частоты смертельных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, частоты развития инфаркта миокарда или инсульта в течение 30 дней после ЧКВ по сравнению с пациентами, полу­чавшими плацебо (7,5% в группе с предшествующей терапией клопидогре­лом по сравнению с 12,0% при применении плацебо, ОШ: 0,59; 95% ДИ: 0,43-0,81; р = 0,001). Однако эта комбинированная конечная точка при оцен­ке в общей популяции исследования CLARITY не была статистически зна­чимой в качестве дополнительной конечной точки. Статистически значимых различий в частоте развития сильных и незначительных кровотечений между группами лечения не наблюдалось (2,0% в группе с предшествующей тера­пией клопидогрелом по сравнению с 1,9% в группе плацебо, р > 0,99). Ре­зультаты этого исследования подтверждают ранее применение нагрузочной дозы клопидогрела при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST и стра­тегию предварительной терапии клопидогрелом у пациентов, которым пла­нируется выполнение ЧКВ.

Нагрузочная доза клопидогрела 600 мг у пациентов с острым коронарным синдромом, перенесших ЧКВ

Рандомизированное факториальное исследование CURRENT-OASIS-7 включало 25 086 человек с острым коронарным синдромом, которым было показано ранее ЧКВ. Пациентов рандомизировали для получения двойной дозы (600 мг в сутки 1, затем 150 мг в дни 2 - 7, затем 75 мг ежедневно) про­тив стандартной дозы (300 мг в сутки 1, затем 75 мг ежедневно) клопидогрела и высокой дозы (300-325 мг ежедневно) против низкой дозы (75-100 мг ежедневно) АСК. 24 835 пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда, прошли коронарную ангиографию, а 17 263 была выполнена ЧКВ.

Среди 25 086 пациентов, включенных в исследование, частота случаев смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта была одинаковой (4,2% при использовании клопидогрела 600/150/75 мг против 4,4% при использовании клопидогрела 300/75/75 мг, ОР: 0,94; 95% ДИ: 0,83­1,06; р = 0,30). Обширные кровотечения чаще встречались при применении клопидогрела в дозах 600/150/75 мг (2,5%) по сравнению с дозами 300/75/75 мг (2,0%), ОР: 1,24; 95% ДИ: 1,05-1,46; р = 0,01. Тем не менее, среди 17 263 пациентов, которым была проведена ЧКВ, двойная доза клопидогрела снизи­ла частоту возникновения явлений, включенных в первичную конечную точ­ку по сравнению со стандартной дозой (3,9% против 4,5% скорректированное ОР = 0,86, 95% ДИ 0,74-0,00, р = 0,039). Значительное снижение числа случа­ев тромбоза среди 17 263 пациентов, перенесших ЧКВ и получавших двойную дозу клопидогрела, по сравнению со стандартным лечением (1,6% против 2,3%, ОР: 0,68; 95% ДИ: 0,55-0,85; р = 0,001). Обширные кровотече­ния чаще встречались при приеме двойной дозы клопидогрела, чем при при­еме стандартной дозы (1,6% против 1,1%, ОР = 1,41, 95% ДИ 1,09-1,83, р = 0,009).

В рандомизированном проспективном международном многоцентровым ис­следовании ARMYDA-6 MI оценивали эффективность предварительной те­рапии клопидогрелом в дозе 600 мг по сравнению с клопидогрелом в дозе 300 мг в условиях срочного ЧКВ у пациентов с инфарктом миокарда с подъ­емом сегмента ST. Пациенты получали нагрузочную дозу клопидогрела 600 мг (n = 103) или 300 мг (n = 98) до ЧКВ, а затем - клопидрогел в дозе 75 мг/сутки со дня, следующего за ЧКВ в течение 1 года. У пациентов, полу­чавших клопидогрел в дозе 600 мг, размер инфаркта значительно уменьшил­ся по сравнению с пациентами, получавшими клопидогрел в дозе 300 мг. В группе нагрузочной дозы 600 мг реже отмечался тромболизис при инфаркте миокарда степени тяжести < 3 после ЧКВ (5,8% по сравнению с 16,3%, p = 0,031), наблюдалось улучшение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) при выписке (52,1 ± 9,5% по сравнению с 48,8 ± 11,3%, p = 0,026) и снижение частоты развития тяжелых нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы в течение 30 дней (5,8% по сравнению с 15%, р=0,049).

Увеличения частоты развития кровотечений или осложнений в месте прокола (дополнительные конечные точки на 30-й день) не наблюдалось. Исследование с ретроспективным анализом HORIZONS-AMI проводилось с целью оценки того, обеспечивает ли нагрузочная доза клопидрогела 600 мг более быстрое и значимое ингибирование активации тромбоцитов. В ходе анализа изучали влияние нагрузочной дозы 600 мг по сравнению с нагрузоч­ной дозой 300 мг на 30-дневные клинические исходы у 3311 пациентов из основного исследования (n = 1153; группа нагрузочной дозы 300 мг; n = 2158; группа нагрузочной дозы 600 мг) до катетеризации сердца с последу­ющим применением препарата в дозе 75 мг/сутки в течение ≥ 6 месяцев по­сле выписки. Результаты показали значительно более низкую скорректиро­ванную частоту смертельных исходов (1,9% против 3,1%, p = 0,03), повтор­ных инфарктов (1,3% против 2,3%, p = 0,02) и определенных или вероятных тромбозов стента (1,7% против 2,8%, p = 0,04) в течение 30 дней в группе нагрузочной дозы 600 мг без увеличения частоты кровотечений. При много­вариантном анализе применение клопидогрела в нагрузочной дозе 600 мг была независимым предиктором более низкой частоты основных нежелательных реакций со стороны сердца (ОР: 0,72 [95% ДИ: 0,53-0,98], p = 0,04). Частота обширных кровотечений (не связанных с ЧКВ) составила 6,1% в группе нагрузочной дозы 600 мг и 9,4% в группе нагрузочной дозы 300 мг (p = 0,0005). Частота малых кровотечений составила 11,3% в группе нагрузоч­ной дозы 600 мг и 13,8% в группе нагрузочной дозы 300 мг (p = 0,03).

Исследования по долгосрочной (12 месяцев) терапии клопидогрелом у паци­ентов, перенесших инфаркт миокарда после ЧКВ

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование CREDO было проведено в США и Канаде для оценки преимуществ длитель­ного (12 месяцев) лечения клопидогрелом после ЧКВ. 2116 пациентов были рандомизированы для приема 300 мг клопидогрела (n = 1053) или плацебо (n = 1063) за 3-24 часа до ЧКВ. Все пациенты также получали АСК в дозе 325 мг. После этого все пациенты получали клопидогрел в дозе 75 мг/сут до 28-го дня в обеих группах. С 29-го дня по 12-й месяц пациенты в группе клопидогрела получали клопидогрел в дозе 75 мг/сутки, а в контрольной группе получали плацебо. Обе группы получали АСК на протяжении всего исследо­вания (81-325 мг/сутки). Через 1 год в группе применения клопидогрела наблюдалось статистически значимое снижение комбинированного риска смерти, развития инфаркта миокарда или инсульта (относительное снижение на 26,9%, 95% ДИ: 3,9-44,4%; p = 0,02; абсолютное снижение на 3%) по сравнению с группой плацебо. Значимого увеличения частоты развития тя­желых кровотечений (8,8% в группе применения клопидогрела по сравнению с 6,7% в группе плацебо, p = 0,07) или незначительного кровотечения (5,3% в группе применения клопидогрела по сравнению с 5,6 % в группе плацебо, p = 0,84) не наблюдалось. Основной вывод этого исследования заключается в том, что продолжение лечения клопидогрелом и АСК в течение по меньшей мере 1 года приводит к статистически и клинически значимому снижению частоты развития серьезных тромботических осложнений.

Проспективное открытое рандомизированное исследование EXCELLENT (n = 1443) было проведено для оценки эффективности 6-месячной ДАТ по срав­нению с 12-месячной ДАТ после имплантации стентов с лекарственным по­крытием. Не наблюдалось существенной разницы в развитии несостоятель­ности целевого сосуда (сочетание сердечной смерти, инфаркта миокарда или реваскуляризации целевого сосуда), которая была первичной конечной точ­кой между 6-месячными и 12-месячными группами ДАТ. Кроме того, иссле­дование не показало значимой разницы в конечной точке безопасности (со­четание смерти, инфаркта миокарда, инсульта, тромбоза стента или большого кровотечения) между 6-месячными и 12-месячными группами ДАТ. Таким образом, было показано, что 6-месячная ДАТ не уступала 12-месячной ДАТ по риску развития несостоятельности целевой артерии.

Деэскалация ингибиторов рецепторов P2Y12 в терапии острого коронарного синдрома

Переход с терапии мощным ингибитором рецепторов P2Y12 на лечение клопидогрелом в сочетании с АСК после завершения острой фазы острого ин­фаркта миокарда изучался в двух рандомизированных инициированных ис­следователем клинических исследованиях (TOPIC и TROPICAL-ACS).

В рандомизированном открытом клиническом исследовании TOPIC прини­мали участие пациенты, перенесшие острый инфаркт миокарда, которым вы­полнялось чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Пациенты, полу­чавшие АСК и один из более мощных ингибиторов рецепторов P2Y12, у ко­торых не развились неблагоприятные события в течение одного месяца, или были переведены на терапию фиксированной комбинацией АСК и клопидогрела (деэскалация двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ)) или про­должили принимать ранее назначенные препараты (неизменная ДАТ). События, включенные в комбинированную первичную конечную точку (смерть от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), инсульт, экстренная реваскуляризация и кровотечения типа 2 или более тяжелые кро­вотечения по шкале BARC (Исследовательского академического консорциу­ма по кровотечениям)), через 1 год после перенесенного острого инфаркта миокарда были зарегистрированы у 43 из 322 пациентов (13,4%) в группе де­эскалации ДАТ и 85 пациентов из 323 (26,3%) в группе неизменной ДАТ (p < 0,01).

Статистически значимое различие в основном обусловлено сокращением ко­личества случаев кровотечения, в том числе кровотечений, которые по шкале BARC более или равны 2 (4% в группе деэскалации и 14,9% в группе, полу­чавшей неизменную ДАТ), при этом не наблюдалось существенных различий в частоте ишемических осложнений (p = 0,36).

В рандомизированное открытое клиническое исследование TROPICAL-ACS были включены 2610 пациентов с острым инфарктом миокарда, подтвер­жденным анализом на биомаркеры, после проведения ЧКВ. Пациенты были рандомизированы в группы для получения прасугрела (дни 0-14) или прасугрела (дни 0-7), а затем клопидогрела (дни 8-14) в комбинации с АСК.

На 14-й день была проведена оценка функции тромбоцитов. Пациенты из первой группы терапии только прасугрелом продолжали принимать прасугрел в течение 11,5 месяца.

У пациентов из группы замены терапии был выполнен анализ на высокую реактивность тромбоцитов (ВРТ). Пациенты с ВРТ ≥ 46 единиц были снова переведены на терапию прасугрелом, которую получали в течение 11,5 меся­ца. Пациенты с ВРТ < 46 единиц продолжили лечение клопидогрелом в дозе 75 мг/сутки в течение 11,5 месяца. Таким образом, в группе управляемой за­мены терапии пациенты получали или прасугрел (40%) или клопидогрел (60%). Все пациенты получали АСК, последующее наблюдение продолжа­лось в течение одного года.

Первичная конечная точка включала комбинацию сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта и кровотечения типа 2 или более тяже­лые кровотечения по шкале BARC. Исследование продемонстрировало от­сутствие различий между группами по первичной конечной точке по крите­рию non inferiority. Управляемая замена терапии не привела к повышению риска развития ишемических осложнений (2,5% в группе деэскалации и 3,2% в контрольной группе), а также частоты кровотечений типа 2 или более по шкале BARC.

Двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТ) при остром малом ИИ или ТИА среднего или высокого риска

Оценка ДАТ в комбинации с клопидогрелом и АСК с целью профилактики инсульта после острого малого ИИ или ТИА среднего или высокого риска проводилась в ходе двух рандомизированных исследований: CHANCE и POINT - с получением данных по исходам для клинической безопасности и эффективности.

Исследование CHANCE (применение клопидогрела у пациентов с высоким риском развития острых нарушений мозгового кровообращения без инвалидизации)

В этом рандомизированном двойном слепом мультицентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании приняли участие 5170 пациен­тов из Китая с острой ТИА (оценка ABCD2 ≥4) или острым малым инсуль­том (NIHSS ≤3).

Пациенты в обеих группах в 1-й день получили дозу АСК в открытом режиме (величина дозы варьировалась в диапазоне от 75 до 300 мг, дозу устанавливал лечащий врач). Пациенты, рандомизированные в группу применения клопидогрела и АСК, получили нагрузочную дозу 300 мг в 1-й день, после чего получали клопидогрел в дозе 75 мг 1 раз в сутки в период со 2-го дня по 90-й день включительно и АСК в дозе 75 мг 1 раз в сутки в пери­од со 2-го дня по 21-й день включительно. Пациенты, рандомизированные в группу применения АСК, получали плацебо-версию клопидогрела в период с 1-го дня по 90-й день включительно и АСК в дозе 75 мг 1 раз в сутки в пери­од со 2-го дня по 90-й день включительно.

Первичной конечной точкой эффективности являлся новый случай инсульта (ишемического или геморрагического) в первые 90 дней после острого мало­го ИИ или ТИА высокого риска. Такие случаи были зарегистрированы у 212 пациентов (8,2%) в группе применения клопидогрела и АСК по сравнению с 303 пациентами (11,7%) в группе применения АСК. Случаи ИИ наблюдались у 204 пациентов (7,9%) в группе применения клопидогрела и АСК по сравне­нию с 295 пациентами (11,4%) в группе применения АСК. Геморрагический инсульт случился у 8 пациентов в каждой из двух групп исследования (0,3% в каждой группе). Среднетяжелое или тяжелое кровоизлияние наблюдалось у 7 пациентов (0,3%) в группе применения клопидогрела и АСК и у 8 пациен­тов (0,3%) в группе применения АСК. Частота развития кровотечений соста­вила 2,3% в группе применения клопидогрела и АСК по сравнению с 1,6% в группе применения АСК.

POINT (тромбоцит-ориентированное ингибирование у пациентов с новыми случаями ТИА или малого ишемического инсульта)

В этом рандомизированном двойном слепом мультицентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании приняли участие 4881 пациен­тов из разных стран с острой ТИА (оценка ABCD2 ≥4) или острым малым инсультом (NIHSS ≤3). Все пациенты в обеих группах получали дозу АСК в открытом режиме в период с 1-го дня по 90-й день (величина дозы варьиро­валась в диапазоне от 50 до 325 мг, дозу устанавливал лечащий врач). Паци­енты, рандомизированные в группу применения клопидогрела, получили нагрузочную дозу клопидогрела 600 мг в 1-й день, после чего получали клопидогрел в дозе 75 мг 1 раз в сутки в период со 2-го дня по 90-й день вклю­чительно. Пациенты, рандомизированные в группу применения плацебо, по­лучали плацебо-версию клопидогрела в период с 1 -го дня по 90-й день вклю­чительно.

Первичной конечной точкой эффективности являлась комбинация массивных ишемических осложнений (ИИ, инфаркт миокарда или летальный исход в ре­зультате ишемического сосудистого осложнения) к 90-му дню. Такие случаи были зарегистрированы у 121 пациента (5,0%) в группе применения клопи­догрела и АСК по сравнению с 160 пациентами (6,5%) в группе применения только АСК. ИИ, являющийся вторичной конечной точкой, наблюдался у 112 пациентов (4,6%), получавших клопидогрел и АСК, по сравнению со 155 па­циентами, получавшими АСК (6,3%). Большое кровотечение, являющееся первичной конечной точкой оценки безопасности, случилось у 23 из 2432 па­циентов (0,9%), получавших клопидогрел и АСК, и у 10 из 2449 пациентов, получавших АСК (0,4%). Незначительное кровоизлияние случилось у 40 па­циентов (1,6%), получавших клопидогрел и АСК, и у 13 пациентов, полу­чавших АСК (0,5%).

Анализ периода действия препаратов в рамках исследований CHANCE и POINT

Не было преимущества в том, чтобы продолжать ДАТ более 21 дня. Клини­ческая польза от продолжения ДАТ более 3 недель продемонстрирована не была. Целью распределения массивных ишемических осложнений и случаев массивного кровоизлияния по группам лечения в периоде действия препара­тов был анализ влияния краткосрочного периода действия ДАТ.

Фибрилляция предсердий

Исследования ACTIVE-W и ACTIVE-A, отдельные исследования в програм­ме ACTIVE, включали пациентов с фибрилляцией предсердий, у которых имелся хотя бы один фактор риска сосудистых осложнений. На основании критериев включения врачи отбирали пациентов для исследования ACTIVE-W, при условии того, что им подходила терапия АВК (таким как варфарин). В исследование ACTIVE-A включались пациенты, не получавшие терапию АВК, так как они не могли или не хотели принимать эти препараты. В ходе исследования ACTIVE-W было установлено, что антикоагулянтная терапия АВК эффективнее, чем лечение комбинацией клопидогрела и АСК. ACTIVE-A (n = 7554) - это многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в ходе которого было прове­дено сравнение терапии комбинацией клопидогрела в дозе 75 мг/сутки + АСК (n = 3772) и комбинацией плацебо + АСК (n = 3782). Рекомендуемая до­за АСК составляла от 75 мг/сутки до 100 мг/сутки. Лечение продолжалось в течение периода до 5 лет.

У пациентов, рандомизированных в программу ACTIVE, была диагностиро­вана подтвержденная фибрилляция предсердий (либо постоянная фибрилля­ция предсердий, либо как минимум 2 эпизода периодической фибрилляции предсердий за последние 6 месяцев), и имелся как минимум один из следую­щих факторов риска: возраст ≥ 75 лет или возраст от 55 лет до 74 лет при наличии в анамнезе сахарного диабета, требующего лекарственной терапии, либо документально подтвержденного перенесенного инфаркта миокарда или подтвержденной ишемической болезни сердца; лечение системной ги­пертензии; перенесенный инсульт, ТИА или системная эмболия, не связанная с ЦНС; дисфункция левого желудочка с ФВЛЖ менее 45%; или подтвержденное заболевание периферических сосудов. Средняя оценка по шкале оценки риска инсульта CHADS2 составляла 2,0 балла (диапазон 0-6). Основными критериями невключения пациентов были подтвержденная яз­венная болезнь в течение предыдущих 6 месяцев; перенесенное внутримоз­говое кровоизлияние; значимая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 50 х 109/л); потребность в клопидогреле или пероральных антикоагулянтах, или непереносимость любого из двух соединений. 73% пациентов, включенных в исследование ACTIVE-A, не могли принимать АВК по заклю­чению врача, в связи с неспособностью соблюдать назначенный режим мо­ниторинга МНО, предрасположенностью к падениям или риском травмы го­ловы или специфическим риском развития кровотечения; в 26% случаев ре­шение врача основывалось на нежелании пациента принимать АВК. Популяция пациентов включала 41,8% женщин. Средний возраст составил 71 год, 41,6% пациентов были ≥75 лет. В общей сложности 23,0% пациентов по­лучали антиаритмические препараты, 52,1% - бета-адреноблокаторы, 54,6% - ингибиторы АПФ и 25,4% - статины.

Количество пациентов, достигших основной конечной точки (время до воз­никновения первого инсульта, инфаркта миокарда, системной эмболии за пределами ЦНС или смерть от сосудистого заболевания) составило 832 (22,1%) в группе, получавшей клопидогрел + АСК, и 924 (24,4 ) в группе плацебо + АСК (снижение ОР на 11,1%; 95% ДИ от 2,4% до 19,1%; p = 0,013), в первую очередь за счет значительного снижения частоты инсультов. Инсульт перенесли 296 (7,8%) пациентов, получавших клопидогрел + АСК, и 408 (10,8%) пациентов, получавших плацебо + АСК (снижение ОР на 28,4%; 95% ДИ от 16,8% до 38,3%; p = 0,00001).

Дети

В исследовании PICOLO с подбором дозы, в котором участвовали 86 ново­рожденных или младенцев в возрасте до 24 месяцев с риском тромбоза, эф­фективность клопидогрела оценивалась при введении последовательных доз 0,01 мг/кг массы тела, 0,1 мг/кг массы тела и 0,2 мг/кг массы тела новорож­денным и младенцам и 0,15 мг/кг массы тела только новорожденным. Доза 0,2 мг/кг массы тела позволила достичь среднего процента ингибирования 49,3% (5 мкМ АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов), что было со­поставимо с таковым у взрослых, принимавших препарат Клопидогрел в дозе 75 мг/сутки.

В рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельных груп­пах CLARINET 906 детей (новорожденных и младенцев) с цианотическим врожденным пороком сердца, купированным с помощью системного шунти­рования в легочную артерию, были рандомизированы для получения клопидогрела в дозе 0,2 мг/кг (n = 467) или плацебо (n = 439) вместе с сопутству­ющей базисной терапией в период до второго этапа хирургического вмеша­тельства. Среднее время между паллиативным шунтированием и первым введением исследуемого лекарственного препарата составило 20 дней. При­близительно 88% пациентов получали одновременно АСК (в дозах 1-23 мг/кг/сутки). Между группами лечения не наблюдалось статистически зна­чимых различий по основной комбинированной конечной точке, включавшей смертельный исход, тромбоз шунта или хирургическое вмешательство, свя­занное с заболеванием сердца, до достижения возраста 120 дней после собы­тия, считающегося тромботическим осложнением (89 (19,1%) в группе при­менения клопидогрела и 90 (20,5%) в группе применения плацебо). В груп­пах применения клопидогрела и плацебо самой частой нежелательной реак­цией было кровотечение; однако между этими группами не наблюдалось су­щественных различий в частоте кровотечений. При долгосрочном последу­ющем мониторинге безопасности 26 пациентов с наложенным шунтом в воз­расте одного года получали клопидогрел до достижения 18-месячного воз­раста. В ходе периода долгосрочного наблюдения новых проблем по без­опасности выявлено не было. Исследования CLARINET и PICOLO проводи­лись с использованием восстановленного раствора клопидогрела. В исследо­вании относительной биодоступности у взрослых пациентов восстановлен­ный раствор клопидогрела показал аналогичную степень и немного более высокую скорость всасывания основного циркулирующего (неактивного) ме­таболита по сравнению с зарегистрированной таблеткой.

Всасывание

При однократном и повторном приеме внутрь в дозировке 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается.

Среднее значение максимальной концентрации (Сmах) неизмененного клопидогрела в плазме крови (приблизительно 2,2-2,5 мг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигается приблизительно через 45 мин после приема препарата. По данным экскреции метаболитов клопидогрела через почки его абсорбция составляет приблизительно 50 %.

Распределение

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный ме­таболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98 % и 94 %, со­ответственно), и данная связь является ненасыщаемой до концентрации 100 мг/мл.

Метаболизм

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопи­догрел метаболизируется двумя путями: первый осуществляется с помощью эстераз и приводит к гидролизу клопидогрела с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85 % от циркулирующих метаболи­тов); второй путь осуществляется с помощью изоферментов цитохрома Р450. Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, яв­ляющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо- клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro этот активный метаболит об­разуется, главным образом, с помощью изофермента CYP2C19, но в его об­разовании также участвуют некоторые другие изоферменты, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, выделенный в in vitro исследованиях, быстро и необратимо связывается с ре­цепторами тромбоцитов, блокируя таким образом агрегацию тромбоцитов. Сmах активного метаболита клопидогрела после однократного приема его нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает таковую после 4-х дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. Cmax достигается приблизительно в течение 30-60 мин.

Выведение

В течение 120 ч после приема внутрь человеком ¹⁴С-меченого клопидогрела около 50 % радиоактивности выводится через почки и приблизительно 46 % радиоактивности выводится через кишечник. После однократного приема внутрь дозировки в 75 мг период полувыведения (Т1/2) клопидогрела состав­ляет приблизительно 6 ч. После однократного приема и приема повторных доз клопидогрела Т1/2 его основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.

Фармакогенетика

С помощью изофермента CYP2C19 образуются, как активный метаболит, так и промежуточный метаболит - 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследова­нии агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства пред­ставителей европеоидной (85 %) и монголоидной расы (99 %). Другие алле­ли, с которыми связано отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются, аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны об­ладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубли­кованные частоты встречаемости фенотипов пациентов с низкой активно­стью изофермента CYP2C19 у пациентов европеоидной расы составляют 2%, у пациентов негроидной расы - 4% и у монголоидной расы - 14%. Существу­ют специальные тесты для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19.

По данным перекрестного исследования (40 добровольцев) с участием добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции ак­тивного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тром­боцитов (ИАТ), индуцированной АДФ, у добровольцев с очень высокой, вы­сокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспо­зиция активного метаболита снижалась на 63-71 % по сравнению с добро­вольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19. При использовании схемы лечения 300 мг нагрузочная доза/75 мг поддерживающая доза (300 мг/75 мг) у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 антитромбоцитарное действие снижалось со средними значениями ИАТ, составляющими 24 % (через 24 ч) и 37 % (на 5 день исследования) по сравне­нию с ИАТ, составляющими 39 % (через 24 ч) и 58 % (на 5 день исследова­ния), у добровольцев с высокой активностью изофермента CYP2C19 и 37 % (через 24 ч) и 60 % (на 5 день исследования) у добровольцев с промежуточ­ной активностью изофермента CYP2C19.

Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали препарат по схеме лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме по схеме лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ составляло 32 % (через 24 ч) и 61 % (на 5 день исследования), что было больше такового у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19, получавших ле­чение по схеме 300 мг/75 мг, и было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью CYP2C19-метаболизма, получавших лечение по схеме 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исхо­дов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен. Аналогично результатам данного исследования мета-анализ шести исследо­ваний, в который вошли данные 335 добровольцев, получавших клопидогрел и находившихся в состоянии достижения равновесной концентрации, показал, что по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19, у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 28 %, а у добро­вольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 - на 72 %, в то время как ИАТ было снижено с различиями в ИАТ на 5,9 % и 21,4 %, соответствен­но.

Не проводилось оценки влияния генотипа CYP2C19 на клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрел, в проспективных рандомизирован­ных контролируемых исследованиях. Однако на настоящий момент имеется несколько ретроспективных анализов. Результаты генотипирования получе­ны в ходе следующих клинических исследований: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 и ACTIVE-A, а также в нескольких опубликованных когортных исследованиях.

В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3-х когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) пациенты комбинированной группы с промежуточной или низкой активностью изофермента CYP2C19 имели более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с таковыми у пациентов с высокой активно­стью изофермента CYP2C19.

В исследовании CHARISMA и одном когортном исследовании (Simon), уве­личение частоты сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось только у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (при их сравнении с пациентами с высокой активностью изофермента CYP2C19).

В исследовании CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном из когортных иссле­дований (Trenk), не наблюдалось увеличения частоты сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от интенсивности CYP2C19-метаболизма.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в особых группах па­циентов не изучалась.

Пациенты старше 75 лет

У добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

После повторных приемов клопидогрела в дозировке 75 мг/сутки у пациен­тов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) от 5 мл/мин до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тром­боцитов было ниже (на 25 %) по сравнению с таковым у здоровых добро­вольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозировке 75 мг в сут­ки.

Пациенты с нарушением функции печени

Не было значимых отличий в степени ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов после ежедневного приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Среднее время кровоте­чения также сопоставимо в обеих группах.

Расовая принадлежность

Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, обуславливаю­щих промежуточную и низкую активность этого изофермента, отличается у представителей различных расовых групп. Имеются ограниченные литера­турные данные об их распространенности у представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить у них значения генотипирования изофермен­та CYP2C19 для развития ишемических осложнений.

Вторичная профилактика атеротромбических осложнений:

- У взрослых после недавно перенесенного инфаркта миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), недавно перенесенного ишемического инсульта (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или при диагностированном заболевании периферических артерий.

- У взрослых с острым коронарным синдромом:

• острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которые должны получать медикаментозное лечение, и пациентов, ко­торым показано чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) (со стентированием или без стентирования) или аортокоронарное шунти­рование (АКШ);
• острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) у пациентов, перенесших ЧКВ, или у пациентов, получающих медикаментозное лечение, включая тромболитическую/ фибринолитическую терапию.

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмии)

• У взрослых с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), имеющих хотя бы один фактор риска развития сосудистых осложне­ний, которые не могут принимать антагонисты витамина К (АВК) и имеют низкий риск кровотечений, клопидогрел в сочетании с ацетил­салициловой кислотой (АСК) показан для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, включая инсульт.

У взрослых с транзиторной ишемией атакой (ТИА) среднего или высокого риска или с малым ишемический инсультом (ИИ) (в комбинации с АИК)

Клопидогрел в комбинации с АСК показан:

• Взрослым с ТИА среднего или высокого риска (оценка по шкале ABCD2*≥4) или с малым ИИ (NIHSS**≤3) в течение 24 часов после события ТИА или ИИ.

* Шкала для оценки риска раннего инсульта после ТИА, базируется на следующих пара­метрах: возраст, артериальное давление, клинические симптомы, продолжительность ТИА и сахарный диабет.

** Шкала инсульта национального института здоровья.

• Повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомо­гательных веществ препарата.
• Тяжелая печеночная недостаточность.
• Острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние.
• Беременность и период лактации (см. раздел "Беременность и период грудного вскармливания").
• Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

• При умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения).
• При почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт применения).
• При заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к разви­тию кровотечений (в особенности желудочно-кишечных или внутриглазных) и у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, кото­рые могут вызвать повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (таких как ацетилсалициловая кислота [АСК] и нестероидные проти­вовоспалительные препараты [НПВП], в том числе, селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 [ЦОГ-2]).
• У пациентов, у которых имеется повышенный риск развития кровоте­чения: из-за травмы, хирургического вмешательства или других патологиче­ских состояний, а также у пациентов, получающих лечение АСК, гепарином, варфарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа, НПВП, в том числе, се­лективными ингибиторами ЦОГ-2, а также другими лекарственными сред­ствами, применение которых ассоциируется с риском развития кровотечений, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами", "Особые указания").
• При одновременном применении с лекарственными средствами, явля­ющимися субстратами изофермента CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
• У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (см. раздел "Фармакокинетика" подраздел "Фармакогенетика", разделы "Способ приме­нения и дозы", "Особые указания").
• При указаниях анамнеза на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел) (возможность перекрестных аллергических и гематологических реакций, см. раздел "Осо­бые указания"),
• При недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового крово­обращения или ишемическом инсульте (при сочетании с АСК, см. раздел "Особые указания").

Беременность

Исследования на животных не выявили ни прямых, ни непрямых неблаго­приятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Так как не всегда по результатам исследований на животных можно предсказать реакцию у человека, и вследствие отсутствия данных контролируемых клинических исследований по приему клопидогрела беременными женщинами, в качестве меры предосторожности не рекоменду­ется прием клопидогрела во время беременности, за исключением тех случа­ев, когда, по мнению врача, его применение настоятельно необходимо.

Период грудного вскармливания

В исследованиях на крысах показано, что клопидогрел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком.

Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с грудным молоком человека. Так как многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и существует риск развития потенциальных неблагоприятных эффектов у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует принять решение о пре­кращении грудного вскармливания или об отмене препарата с учетом необ­ходимости его применения для матери.

В исследованиях на животных не было выявлено, что клопидогрел влияет на фертильность.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Недавно перенесенный инфаркт миокарда, недавно перенесенный инсульт и диагностированное заболевание периферических артерий

Рекомендуемая доза - 75 мг 1 раз в сутки.

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная сте­нокардия или инфаркт миокарда без зубца Q)

Лечение клопидогрелом следует начинать с однократного приема нагрузоч­ной дозы 300 мг или 600 мг. Нагрузочную дозу 600 мг можно назначать па­циентам в возрасте менее 75 лет, когда планируется проведение чрескожного коронарного вмешательства. Лечение клопидогрелом следует продолжить в дозировке 75 мг 1 раз в сутки совместно с АСК в дозе 75-325 мг. Поскольку более высокие дозы АСК не превышала 100 мг. Оптимальная продолжитель­ность лечения официально не установлена. Данные клинических исследова­ний подтверждают возможность продолжительности лечения до 12 месяцев; максимальная эффективность терапии наблюдалась через 3 месяца лечения.

Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST

• У пациентов, получающих медикаментозное лечение, включая тромболитическую/фибринолитическую терапию, клопидогрел назначают в дозе 75 мг 1 раз в сутки с или без нагрузочной дозы 300 мг в комбина­ции с АСК, а также с тромболитическими препаратами или без них. У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема нагрузочной дозы. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать не менее 4-х недель.
• При показаниях к ЧКВ:

Применение клопидогрела следует начинать с нагрузочной дозы 600 мг у пациентов, проходящих первичное ЧКВ, и у пациентов, проходящих ЧКВ более чем через 24 часа после получения фибринолитической терапии. Нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг следует назначать пациентам, проходящим ЧКВ в течение 24 часов после получения фибринолитической терапии. Лечение клопидогрелом следует продолжать в дозе 75 мг 1 раз в сутки в комбинации с АСК. В клинической практике поддерживающая до­за АСК составляет 75-325 мг в сутки. Поскольку более высокие дозы АСК были связаны с более высоким риском кровотечения, рекомендуется, что­бы доза АСК не превышала 100 мг. Комбинированную терапию следует начинать по возможности сразу после появления симптомов и продолжать в течение не более 12 месяцев.

Фибрилляция предсердий

Клопидогрел следует принимать в суточной дозе 75 мг. В комбинации с клопидогрелом необходимо принимать АСК в дозировке 75-100 мг ежедневно (см. раздел "Фармакодинамика").

Взрослые с ТИП среднего или высокого риска или с малыми ИИ

Взрослым с ТИА среднего или высокого риска (оценка по шкале ABCD2*≥4) или с малым ИИ (NIHSS** ≤3) назначают нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг, после которой назначают клопидогрел в дозе 75 мг 1 раз в сутки и АСК (75-100 мг 1 раз в сутки). Терапию клопидогрелом и АСК следует начи­нать в течение 24 часов после события и продолжать в течение 21 дня, после чего назначают терапию одним антиагрегантным препаратом.

Фармакогенетика (пациенты с генетически обусловленной сниженной ак­тивностью изофермента CYP2C19)

Низкая активность изофермента CYP2C19 связана с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз (600 мг - нагрузочная доза, затем 150 мг 1 раз в сутки ежедневно у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела (см. раздел "Фармакокинетика" подраздел "Фармако­генетика"). У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 можно рассмотреть вопрос о применении более высоких доз клопидогрела. Точный режим дозирования для данной популяции пациентов в клинических иссле­дованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен.

Пропуск дозы

Если пропущен прием препарата в течение:

• менее 12 часов после запланированного времени: пациенты должны принять дозу немедленно, а затем принять следующую дозу в обычное запланированное время;
• более 12 часов после запланированного времени: пациенты должны принять следующую дозу в обычное запланированное время и не должны удваивать дозу.

Особые группы пациентов

Пациенты старше 75 лет

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная сте­нокардия или инфаркт миокарда без зубца Q)

Пациентам в возрасте старше 75 лет не рекомендуется назначать нагрузоч­ные дозы клопидогрела 600 мг из-за повышенного риска развития кровотече­ния (см. раздел "Особые указания").

Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST

Пациенты, получающие медикаментозное лечение, которым показана тромболитическая/фибринолитическая терапия: применение клопидогрела у па­циентов старше 75 лет следует начинать без нагрузочной дозы.

Пациенты, которым выполняется первичное ЧКВ и ЧКВ более 24 часов по­сле введения тромболитической/фибринолитической терапии

Следует соблюдать осторожность при назначении нагрузочной дозы 600 мг пациентам в возрасте 75 лет и старше (см. раздел "Особые указания").

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции дозы не требуется (см. раздел "Особые указания").

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекции дозы не требуется (см. раздел "Особые указания").

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены (см. раздел "Фармакодинамика").

Данные, полученные в ходе клинических исследований

Безопасность клопидогрела изучена более чем у 44 000 пациентов, в том чис­ле более чем у 12 000 пациентов, получавших лечение в течение года или бо­лее. В целом переносимость клопидогрела в дозе 75 мг в сутки в исследова­нии CAPRIE соответствовала переносимости АСК в дозе 325 мг/сутки, неза­висимо от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов. Ниже пере­числены клинически значимые нежелательные явления, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT, ACTIVE-A и TARDIS.

Кровотечение является наиболее частой реакцией, о которой сообщалось как в клинических исследованиях, так и при пострегистрационном применении препарата. Чаще всего сообщалось о кровотечениях в течение первого месяца лечения.

В клиническом исследовании CAPRIE общая частота всех кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составила 9,3%. Частота тяжелых кровотечений при применении клопидо­грела и АСК была сопоставимой: 1,4 % и 1,6 %, соответственно.

В целом частота развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составляла 2,0% и 2,7%, соответственно.

Общая частота кровотечений другой локализации при приеме клопидогрела по сравнению с приемом АСК была выше (7,3% против 6,5%, соответственно). Однако частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,6% или 0,4%, соответственно). Наиболее часто сообщалось о развитии следующих кровотечений: пурпура/кровоподтеки, носовое кровотечение. Реже сообщалось о развитии гематом, гематурии и глазных кровоизлияний (главным образом, конъюнктивальных).

Частота внутричерепных кровоизлияний при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,4% или 0,5%, соответственно).

В клиническом исследовании CURE у пациентов, принимавших клопидогрел+АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо+АСК, наблюдалось увеличение частоты развития больших кровотечений (3,7% по сравнению 2,7%), и малых кровотечений (5,1% по сравнению 2,4%). В ос­новном, источниками больших кровотечений являлись желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и места пункции артерий.

Частота развития угрожающих жизни кровотечений у пациентов, принимав­ших клопидогрел+АСК по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо+АСК, достоверно не различалась (2,2 % и 1,8 %, соответственно), частота развития фатальных кровотечений была одинаковой (0,2 % при обоих видах терапии).

Частота возникновения не угрожающих жизни больших кровотечений была достоверно выше у пациентов, принимавших клопидогрел+АСК, по сравне­нию с пациентами, принимавшими плацебо+АСК (1,6% и 1%, соответствен­но), но частота развития внутричерепных кровоизлияний была одинаковой (0,1% при обоих видах терапии).

Частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел+АСК зависе­ла от дозы АСК, как и частота развития больших кровотечений в группе плацебо+АСК.

У пациентов, прекративших терапию клопидогрелом+АСК более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев развития больших кровотечений в течение 7 дней после вмешательства. У пациентов, продолжавших антитромбоцитарную терапию в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла 9,6 % (в группе клопидогрел+АСК) и 6,3 % (в группе плацебо+АСК).

В клиническом исследовании CLARITY частота больших кровотечений в обеих группах (клопидогрел+АСК и плацебо+АСК) была сопоставимой в обеих группах лечения (1,3% против 1,1% в группе клопидогрел+АСК и группе плацебо+АСК, соответственно). Она была одинаковой в подгруппах пациентов, разделенных по исходным характеристикам и по видам фибрино­литической терапии или гепаринотерапии.

Частота возникновения фатальных кровотечений (0,8% против 0,6%) и внут­ричерепных кровоизлияний (0,5% против 0,7%) при лечении клопидогрел+АСК и плацебо+АСК, соответственно, была низкой и сопоставимой в обеих группах лечения.

В клиническом исследовании COMMIT общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и оди­наковой (0,6% в группе клопидогрел+АСК и 0,5% в группе плацебо+АСК).

В клиническом исследовании ACTIVE-A частота развития больших кровоте­чений в группе клопидогрел+АСК была выше, чем в группе плацебо+АСК (6,7% против 4,3%, соответственно). Большие кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5,3% против 3,5%), главным образом, из же­лудочно-кишечного тракта (3,5% против 1,8%). В группе клопидогрел+АСК внутричерепных кровоизлияний было больше по сравнению с группой плацебо+АСК (1,4% против 0,8%, соответственно). Отсутствовали статистиче­ски значимые различия между этими группами лечения в частоте возникно­вения фатальных кровотечений (1,1% против 0,7%) и геморрагического ин­сульта (0,8% против 0,6%).

В исследовании TARDIS у пациентов с недавно перенесенным ишемическим инсультом, получавших интенсивную антитромбоцитарную терапию тремя лекарственными препаратами (АСК + клопидогрел + дипиридамол), наблю­дались более частые кровотечения и кровотечения большей степени тяжести по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию клопидогрелом или комбинированную терапию АСК и дипиридамолом (скорректированное об­щее отношение шансов (ОШ) 2,54, 95% ДИ 2,05-3,16, р < 0,0001).

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, которые возникли во время клинических исследо­ваний или о которых сообщалось спонтанно, представлены в таблице ниже. Их частота определяется с использованием следующих условных обозначе­ний: (от ≥1/100, но <1/10); нечасто (от ≥1/1000, но <1/100); редко (от ≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В каждом системно-органном классе нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезно­сти.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нейтропения

В исследовании CAPRIE, тяжелая нейтропения (< 0,45 х 10⁹/л) наблюдалась у 4 пациентов (0,04 %), принимавших клопидогрел, и у 2 пациентов (0,02%), принимавших АСК.

У двух пациентов из 9599 пациентов, принимавших клопидогрел, наблюда­лось полное отсутствие нейтрофилов в периферической крови, которого не наблюдалось ни у одного из 9586 пациентов, принимавших АСК. Несмотря на то, что риск развития миелотоксического действия при приеме клопидогрела является достаточно низким, в случае если у пациента, принимающего клопидогрел, наблюдается повышение температуры или появляются другие признаки инфекции, следует обследовать пациента на предмет возможной нейтропении.

Апластическая анемия

При лечении клопидогрелом в одном случае наблюдалось развитие апласти­ческой анемии.

Тромбоцитопения

Частота возникновения тяжелой тромбоцитопении (< 80 х 10⁹/л) составила 0,2% у пациентов, принимавших клопидогрел и 0,1% у пациентов, прини­мавших АСК, сообщалось об очень редких случаях снижения числа тромбо­цитов ≤ 30 х 10⁹/л.

В исследованиях CURE и CLARITY наблюдалось сопоставимое количество пациентов с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах лечения.

Симптомы

Передозировка клопидогрела может привести к увеличению времени крово­течения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.

Лечение

При появлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечеб­ных мероприятий. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы.

Лекарственные средства, применение которых связано с риском развития кровотечения

Имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие их потенци­ального аддитивного эффекта с клопидогрелом. Лечение следует проводить с осторожностью (см. раздел "Особые указания").

Пероральные антикоагулянты (например, варфарин)

Одновременное применение клопидогрела и пероральных антикоагулянтов не рекомендуется, так как данная комбинация может усилить кровотечение (см. раздел "Особые указания"). Хотя прием клопидогрела 75 мг в сутки не изменял фармакокинетику варфарина (субстрата изофермента CYP2C19) или МНО у пациентов, длительно получающих лечение варфарином, одновре­менный прием клопидогрела увеличивает риск кровотечения в связи с его не­зависимым дополнительным влиянием на свертываемость крови. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном приеме варфарина и клопидогрела.

Блокаторы гликопротеина IIb/IIIa

В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия между клопидогрелом и блокаторами гликопротеина IIb/IIIa, их одновременное приме­нение требует осторожности, особенно у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. раздел "Особые указания").

Ацетилсалициловая кислота (АСК)

АСК не изменяет ингибирующее действие клопидогрела на АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует влия­ние АСК на коллаген-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием АСК по 500 мг 2 раза в сутки в тече­ние одних суток не вызывал существенного увеличения времени кровотече­ния, вызываемого приемом клопидогрела. При одновременном приеме клопидогрела и АСК следует соблюдать осторожность, так как между ними воз­можно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повыше­нию риска кровотечения (см. раздел "Особые указания"). Тем не менее, в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и АСК (75-325 мг 1 раз в сутки) до 1 года.

Гепарин

По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы ге­парина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло антиагрегантное действие клопидогрела.

Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаи­модействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений. При одновременном применении следует соблюдать осторожность (см. раздел "Особые указания").

Тромболитики

Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибрин­специфических или фибрин-неспецифических тромболитических средств и гепарина была изучена у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюда­лась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с АСК (см. раздел "Побочное действие").

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых доброволь­цев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скры­тые потери крови через ЖКТ. Однако, в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время не из­вестно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому при одновре­менном применении НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2 с клопидогре­лом следует соблюдать осторожность (см. раздел "Особые указания").

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Так как СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и увеличивают риск раз­вития кровотечения, при одновременном применении следует соблюдать осторожность.

Индукторы изофермента CYP2C19

Так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита ча­стично с помощью изофермента CYP2C19, ожидается, что применение ле­карственных средств, которые индуцируют активность этого изофермента, может приводить к увеличению концентрации активного метаболита клопидогрела.

Рифампицин, являясь мощным индуктором изофермента CYP2C19, при одновременном применении с клопидогрелом, приводит как к увеличению концентрации активного метаболита клопидогрела, так и к ингибированию тромбоцитов, что может повышать риск возникновения кровотечения. В ка­честве меры предосторожности не рекомендуется применять одновременно мощные индукторы изофермента CYP2C19 и клопидогрел (см. раздел "Осо­бые указания").

Ингибиторы изофермента CYP2C9

Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного ме­таболита частично при помощи изофермента CYP2C19, применение лекар­ственных средств, ингибирующих этот изофермент, может привести к уменьшению образования активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия не установлено. В качестве меры предосто­рожности следует избегать одновременного применения клопидогрела и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C19. Мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол.

Ингибиторы протонной помпы

Одновременный прием клопидогрела с омепразолом в дозе 80 мг (одновре­менно или с перерывом в 12 ч между приемами двух препаратов) снижает экспозицию активного метаболита клопидогрела на 45 % при приеме нагру­зочной дозы и на 40 % при приеме поддерживающей дозы. Снижение было связано с уменьшением ингибирования агрегации тромбоцитов на 39 % при приеме нагрузочной дозы и на 21 % при приеме поддерживающей дозы. Предполагается, что эзомепразол взаимодействует с клопидогрелом анало­гичным образом.

Данные наблюдений и клинических исследований о клинических послед­ствиях этих фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с точки зрения развития основных кардиоваскулярных событий противоре­чивы. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременный прием клопидогрела с омепразолом или эзомепразолом.

При одновременном приеме пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки концен­трация активного метаболита клопидогрела снижалась на 20 % при приеме нагрузочной дозы и на 14 % при приеме поддерживающей дозы. Это сопро­вождалось снижением среднего уровня ингибирования агрегации тромбоци­тов на 15 % и 11 % соответственно. Полученные результаты указывают на возможность совместного применения клопидогрела и пантопразола.

Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими, од­новременно применяемыми лекарственными средствами, с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:

• при одновременном применении клопидогрела с атенололом и/или нифедипином клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;
• одновременной применение фенобарбитала и эстрогенов не оказывало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;
• фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменя­лись при их одновременном применении с клопидогрелом;
• доказательств того, что другие лекарственные средства, понижающие кислотность в желудке, такие как блокаторы Н2-гистаминовых рецеп­торов или антациды, препятствуют антитромбоцитарной активности клопидогрела, нет; антацидные средства не снижают абсорбцию клопидогрела;
• фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновре­менно с клопидогрелом (исследование CAPRIE). Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других лекарственных средств, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВП, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9 цитохрома Р450;
• ингибиторы АПФ, диуретики, бета-адреноблокаторы, блокаторы "медленных" кальциевых каналов, гиполипидемические средства, коро­нарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия и блокаторы гликопротеина IIb/IIIa: в клинических исследованиях кли­нически значимых нежелательных взаимодействий не выявлено.

Лекарственные средства, являющиеся субстратами изофермента CYP2C8

Показано, что клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение системной экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела) в связи с риском увеличения их плазменных концентраций (см. раздел "Особые указания").

Опиоидные агонисты

Как и в случае других пероральных ингибиторов P2Y12, одновременное применение опиоидных агонистов может задерживать и уменьшать абсорб­цию клопидогрела, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническое значение данного взаимодействия неизвестно. Следует рас­смотреть возможность назначения парентерального антиагрегантного препа­рата у пациентов с острым коронарным синдромом, требующих одновремен­ного применения морфина или других опиоидных агонистов.

Розувастатин

Было показано, что клопидогрел увеличивает экспозицию розувастатина в 2 раза (AUC) и в 1,3 раза (Cmax) после приема клопидогрела в дозе 300 мг и в 1,4 раза (AUC) без влияния на показатель Cmax после повторного приема кло­пидогрела в дозе 75 мг.

Кровотечения и гематологические нарушения

В связи с риском развития кровотечения и нежелательных реакций со стороны крови (см. раздел "Побочное действие") в случае появления в ходе лече­ния клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотече­ния, следует срочно сделать общий клинический анализ крови, определить активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и прове­сти другие необходимые исследования.

Клопидогрел, как и другие антитромбоцитарные средства, следует применять с осторожность у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровоте­чения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или други­ми патологическими состояниями, а также у пациентов, принимающих АСК, НПВП (в том числе ингибиторы ЦОГ-2), гепарин, блокаторы гликопротеина IIb/IIIa, СИОЗС и мощные индукторы изофермента CYP2C19. В связи с по­вышенным риском кровотечения тройная антитромбоцитарная терапия (клопидогрел+АСК+дипридамол), применяемая для вторичной профилактики инсульта, не рекомендуется пациентам с острым некардиоэмболическим ишемическим инсультом или ТИА.

При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмеша­тельства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на пред­мет исключения признаков кровотечения, в том числе, и скрытого. Не реко­мендуется одновременный прием клопидогрела с пероральными антикоагу­лянтами, поскольку это может увеличить интенсивность кровотечений (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Одновре­менное применение клопидогрела с варфарином может усилить риск крово­течения, поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном при­менении клопидогрела и варфарина (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Если пациенту предстоит плановая хирургическая операция, и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 7 дней до операции прием клопидогрела следует прекратить.

Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осто­рожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно, желудочно-кишечных и внутриглазных). Препара­ты, которые могут вызывать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (такие как АСК, НПВП) у пациентов, принимающих клопидогрел, следует приме­нять с осторожностью.

Пациенты должны быть предусмотрены о том, что при приеме клопидогрела (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потре­боваться больше времени, а также о том, что, в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения, им сле­дует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного препарата пациенты должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела.

Пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в воз­расте старше 75 лет не рекомендуется назначать нагрузочные дозы клопидогрела 600 мг из-за повышения риска развития кровотечения у этой группы пациентов.

Из-за ограниченности клинических данных у пациентов в возрасте 75 лет и старше с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, которым было вы­полнено ЧКВ, а также из-за повышенного риска развития кровотечений при­менение нагрузочной дозы клопидогрела 600 мг следует рассматривать толь­ко после индивидуальной оценки риска развития кровотечения у пациента.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжитель­ного) отмечались случаи развития ТТП, которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

Приобретенная гемофилия

Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ, сопро­вождающемся или не сопровождающемся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретенной гемофилии. Па­циенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистами по этому заболеванию и прекратить прием клопидогрела.

Недавно перенесенный ишемический инсульт

Начало терапии

• У пациентов с острым малым ИИ или с ТИА среднего или высокого риска двойная антиагрегантная терапия (клопидогрел и АСК) должна начаться не позднее чем через 24 часа после появления симптомов со­бытия.
• Данные о соотношении пользы и риска краткосрочной двойной антиагрегантной терапии у пациентов с острым малым ИИ или с ТИА среднего или высокого риска с внутричерепным кровоизлиянием (не­травматическим) в анамнезе отсутствуют.
• Монотерапия клопидогрелом у пациентов с ИИ, не являющимся ма­лым, должна начаться через 7 дней после начала события.

Пациенты с ИИ, не являющимся малым (NIHSS > 4)

Ввиду отсутствия данных не рекомендуется назначать двойную антиагрегантную терапию.

Пациенты, недавно перенесшие малый ИИ или ТИА среднего или высокого риска, которым показано или которым запланировано вмешательство

Данные в поддержку применения двойной антиагрегантной терапии у паци­ентов, которым показана каротидная эндартерэктомия или внутрисосудистая тромбэктомия, или у пациентов, которым запланированы тромболизис или антикоагулянтная терапия, отсутствуют. В указанных ситуациях не рекомен­дуется назначать двойную антиагрегантную терапию.

Функциональная активность изофермента CYP2C19

У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метабо­лита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие в связи с чем при приеме обычно рекомендуемых доз клопидогрела при остром коро­нарном синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве возможна бо­лее высокая частота развития сердечно-сосудистых осложнений, чем у паци­ентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19.

Ожидается, что применение лекарственных средств, которые индуцируют активность изофермента CYP2C19, может приводить к увеличению концен­трации активного метаболита клопидогрела и повышать риск возникновения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять одновре­менно мощные индукторы изофермента CYP2C19 и клопидогрел.

Имеются тесты для определения генотипа CYP2C19, которые могут быть использованы для помощи в выборе терапевтической стратегии. Следует рас­смотреть вопрос о применении более высоких доз клопидогрела у пациентов с низкой активностью CYP2C19 (см. раздел "Фармакокинетика" подраздел "Фармакогенетика", раздел "Способ применения и дозы").

Перекрестные аллергические и/или гематологические реакции между тиенопиридинами

У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллерги­ческих и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел), так как сообщалось о наличии перекрестных аллер­гических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами (см. раз­дел "Побочное действие"). Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тя­желые аллергические реакции (такте как кожная сыпь, ангионевротический отек) или гематологические реакции (такие как тромбоцитопения и нейтропения). Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов могут иметь повышенный риск развития подобных реакций на другой препарат группы тиенопиридинов. Рекомендуется мониторинг перекрестных аллерги­ческих и/или гематологических реакций.

Почечная недостаточность

Опыт применения клопидогрела у пациентов с тяжелой почечной недоста­точностью ограничен. Поэтому следует с осторожностью применять клопидогрел у этой группы пациентов.

Печеночная недостаточность

Имеется ограниченный опыт применения клопидогрела у пациентов с тяже­лыми заболеваниями печени, которые могут быть предрасположены к разви­тию геморрагического диатеза. Поэтому следует с осторожностью применять клопидогрел у данной группы пациентов.

Препарат КЛОПИДОГРЕЛ не оказывает существенного влияния на способ­ности, необходимые для управления автомобилем или занятия другими по­тенциально опасными видами деятельности.

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхло­ридной и алюминиевой фольги печатной лакированной.

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкци­ей по применению помещают в пачку из картона.

Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности.