Клопидогрел (Clopidogrel)

Механизм действия

Клопидогрел является пролекарством. Один из активных метаболитов — тиольное производное — избирательно и необратимо ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецептором P2Y12 на тромбоцитах и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса гликопротеина GPIIb/IIIa, что приводит к подавлению агрегации тромбоцитов. Образование активного метаболита происходит при участии изоферментов системы цитохрома P450 (CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4). Вследствие необратимого связывания тромбоциты остаются нечувствительными к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (приблизительно 7–10 дней). Восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется вследствие блокирования усиленной активации тромбоцитов, опосредованной высвобождаемым АДФ. Поскольку образование активного метаболита происходит при участии изоферментов системы цитохрома P450, часть из которых может проявлять полиморфизм или ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов. Фармакодинамические эффекты При ежедневном приёме клопидогрела в дозировке 75 мг 1 раз в сутки с первого дня приёма отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается и в интервале между 3-м и 7-м днём выходит на постоянный уровень (равновесное состояние). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40–60 %. После прекращения приёма клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходным значениям в среднем в течение 5 дней. Клиническая эффективность Острый коронарный синдром без подъёма сегмента ST (исследование CURE): у пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, отмечалось снижение частоты сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта по сравнению с плацебо+АСК. Острый инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST (исследования COMMIT, CLARITY): добавление клопидогрела к стандартной терапии (в т.ч. тромболитической) достоверно снижало смертность, а также частоту нефатального инфаркта миокарда и инсульта. ТИА среднего или высокого риска / малый ишемический инсульт (исследования CHANCE, POINT): двойная антиагрегантная терапия (клопидогрел 300 мг нагрузочная доза, затем 75 мг/сут + АСК 75–100 мг/сут в течение 21 дня) достоверно снижала частоту нового инсульта в первые 90 дней по сравнению с монотерапией АСК. Клиническая польза от продолжения ДАТ более 21 дня не была подтверждена. Фибрилляция предсердий (исследование ACTIVE-A): у пациентов с фибрилляцией предсердий, не способных принимать антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с АСК снижал частоту суммарной первичной конечной точки (инсульт, инфаркт миокарда, системная тромбоэмболия вне ЦНС, сосудистая смерть) главным образом за счёт снижения частоты инсультов. Деэскалация терапии (исследования TOPIC, TROPICAL-ACS): перевод с мощного ингибитора P2Y12 на клопидогрел+АСК после завершения острой фазы инфаркта миокарда не приводил к повышению риска ишемических осложнений и уменьшал частоту кровотечений.

Всасывание

При однократном и повторном приёме внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается. Среднее значение максимальной концентрации (Cmax) неизменённого клопидогрела в плазме крови (приблизительно 2,2–2,5 нг/мл после приёма разовой дозы 75 мг) достигается приблизительно через 45 мин после приёма препарата. По данным экскреции метаболитов через почки абсорбция клопидогрела составляет приблизительно 50 %.

Cmax активного метаболита после однократного приёма нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает Cmax после 4-х дней приёма поддерживающей дозы 75 мг. Cmax активного метаболита достигается приблизительно в течение 30–60 мин.

Приём пищи не оказывает значимого влияния на всасывание клопидогрела. Опиоидные агонисты могут задерживать и уменьшать абсорбцию клопидогрела вследствие замедления опорожнения желудка.

Распределение

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98 % и 94 % соответственно); данная связь является ненасыщаемой до концентрации 100 мг/мл.

Биотрансформация

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени по двум путям:

• Первый путь: гидролиз с помощью эстераз с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85 % от циркулирующих метаболитов).
• Второй путь: окисление с помощью изоферментов цитохрома P450. Первоначально клопидогрел метаболизируется до промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела, который затем превращается в активный тиольный метаболит. Активный метаболит образуется главным образом с участием CYP2C19, а также CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4.

Активный тиольный метаболит быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя агрегацию.

Выведение

В течение 120 ч после приёма внутрь ¹⁴C-меченого клопидогрела около 50 % радиоактивности выводится через почки и приблизительно 46 % — через кишечник. После однократного приёма дозы 75 мг период полувыведения (T½) клопидогрела составляет приблизительно 6 ч; T½ основного циркулирующего неактивного метаболита составляет 8 ч.

Фармакогенетика

С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный, так и промежуточный метаболиты. Аллель CYP2C191 соответствует полностью функциональному метаболизму; аллели CYP2C192 и CYP2C193 являются нефункциональными и обусловливают снижение метаболизма у большинства представителей европеоидной (85 %) и азиатской (99 %) популяций. Встречаются также редкие нефункциональные аллели CYP2C194, 5, 6, 7, 8.

У пациентов с низкой активностью CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижается на 63–71 %; антитромбоцитарное действие значительно ослабевает. Применение режима 600 мг (нагрузочная доза) / 150 мг (поддерживающая доза) у таких пациентов частично компенсирует снижение активности, однако точный режим дозирования с учётом клинических исходов не установлен. Распространённость фенотипа «низкая активность CYP2C19»: у европеоидов — 2 %, у негроидов — 4 %, у представителей азиатской популяции — 14 %.

Особые группы пациентов

• Пожилые (старше 75 лет): коррекции дозы не требуется; достоверных различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения по сравнению с молодыми добровольцами не выявлено.
• Почечная недостаточность (КК 5–15 мл/мин): ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов снижается на 25 % по сравнению со здоровыми добровольцами; удлинение времени кровотечения сопоставимо со здоровыми. Опыт применения ограничен.
• Печёночная недостаточность: ингибирование агрегации тромбоцитов и время кровотечения сопоставимы со здоровыми. Опыт применения у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью ограничен.

• Вторичная профилактика атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q) — в комбинации с АСК (МКБ-10: I20.0, I21) (Таблетки 300 мг (нагрузочная доза) + 75 мг (поддерживающая доза) [1][2])
• Вторичная профилактика атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST — в комбинации с АСК (МКБ-10: I21, I22) (Таблетки 75 мг (с/без нагрузочной дозы 300 мг) [1][2])
• Вторичная профилактика атеротромботических осложнений у взрослых пациентов после недавно перенесённого инфаркта миокарда, недавно перенесённого ишемического инсульта или при диагностированном заболевании периферических артерий (МКБ-10: I21, I63, I73) (Таблетки 75 мг [2])
• Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые не могут принимать антагонисты витамина К и имеют низкий риск кровотечения, — в комбинации с АСК (МКБ-10: I48) (Таблетки 75 мг [2])
• Лечение взрослых пациентов с ТИА среднего или высокого риска (ABCD2 ≥4) или малым ишемическим инсультом (NIHSS ≤3) в течение 24 ч после события — в комбинации с АСК, в течение 21 дня (МКБ-10: G45, I63) (Таблетки 300 мг (нагрузочная доза) + 75 мг (поддерживающая доза) [1][2])

• Гиперчувствительность к клопидогрелу или к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Тяжёлая печёночная недостаточность.
• Острое кровотечение (например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние).
• Беременность и период лактации.
• Детский возраст до 18 лет: безопасность и эффективность применения не установлены (таблетки 300 мг [1]; таблетки 75 мг [2]).
• Редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (только для таблеток, содержащих лактозу — Плавикс 300 мг [1]).

• Умеренная печёночная недостаточность (возможна предрасположенность к кровотечению; ограниченный клинический опыт).
• Почечная недостаточность (ограниченный клинический опыт).
• Заболевания, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в особенности желудочно-кишечных или внутриглазных).
• Повышенный риск развития кровотечения: травма, хирургическое вмешательство, другие патологические состояния.
• Одновременный приём АСК, гепарина, варфарина, блокаторов гликопротеина IIb/IIIa, НПВП (в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2), СИОЗС, мощных индукторов CYP2C19 и других ЛС, ассоциирующихся с риском кровотечения.
• Одновременный приём субстратов CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел).
• Низкая активность CYP2C19.
• Анамнез аллергических и гематологических реакций на другие тиенопиридины (тиклопидин, прасугрел): возможность перекрёстных реакций.
• Недавно перенесённый преходящий ишемический инсульт (при сочетании с АСК).
• Пациенты старше 75 лет с ОКС без подъёма ST: нагрузочная доза 600 мг не рекомендуется (повышен риск кровотечения) [2].
• Пациенты старше 75 лет с ИМ с подъёмом ST, которым проводилось ЧКВ: нагрузочная доза 600 мг — только после индивидуальной оценки риска кровотечения [2].
• Тройная антиагрегантная терапия (клопидогрел + АСК + дипиридамол) для вторичной профилактики инсульта при некардиоэмболическом ишемическом инсульте или ТИА: не рекомендуется (повышенный риск кровотечения) [2].
• Двойная антиагрегантная терапия у пациентов, которым показана каротидная эндартерэктомия, внутрисосудистая тромбэктомия, тромболизис или антикоагулянтная терапия: данные в поддержку применения ДАТ отсутствуют.

Беременность. Исследования на животных не выявили прямых и непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Поскольку результаты исследований на животных не всегда позволяют прогнозировать реакцию у человека, а контролируемые клинические исследования по применению клопидогрела у беременных женщин отсутствуют, в качестве меры предосторожности клопидогрел не рекомендуется принимать во время беременности, за исключением случаев, когда, по мнению врача, его применение настоятельно необходимо.

Лактация. В исследованиях на крысах показано, что клопидогрел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с грудным молоком у человека. В связи с возможностью развития нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата с учётом необходимости его применения для матери. Применение клопидогрела в период лактации противопоказано [1][2].

В исследованиях на животных клопидогрел не оказывал влияния на фертильность самцов и самок крыс.

Таблетки 300 мг и 75 мг (взрослые)

Клопидогрел принимают внутрь независимо от приёма пищи.

Острый коронарный синдром без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия, ИМ без зубца Q)

Лечение начинают с нагрузочной дозы 300 мг или 600 мг однократно, затем продолжают в дозе 75 мг 1 раз в сутки одновременно с АСК 75–325 мг/сут. Нагрузочная доза 600 мг может назначаться пациентам в возрасте менее 75 лет, когда планируется ЧКВ. Пациентам старше 75 лет нагрузочные дозы 600 мг не рекомендуются из-за повышенного риска кровотечения. Оптимальная продолжительность лечения официально не установлена; данные клинических исследований подтверждают продолжительность до 12 месяцев (максимальная эффективность — через 3 месяца) [2]. В исследовании CURE большинство пациентов дополнительно получали гепарин.

Острый инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST

• Пациенты, получающие медикаментозное лечение (в т.ч. тромболитическую терапию): клопидогрел 75 мг 1 раз в сутки с нагрузочной дозой 300 мг или без неё в комбинации с АСК. Пациенты старше 75 лет — без нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают не менее 4 недель [2].
• Пациенты, которым проводится первичное ЧКВ: нагрузочная доза 600 мг; при ЧКВ более чем через 24 ч после фибринолитической терапии — нагрузочная доза 600 мг; при ЧКВ в течение 24 ч после фибринолиза — 300 мг. Затем 75 мг/сут в комбинации с АСК до 12 месяцев [2].

Вторичная профилактика (недавний ИМ, недавний ишемический инсульт, заболевание периферических артерий)

Рекомендуемая доза — 75 мг 1 раз в сутки [2].

Фибрилляция предсердий

75 мг 1 раз в сутки в комбинации с АСК 75–100 мг ежедневно [2].

ТИА среднего или высокого риска / малый ишемический инсульт

Нагрузочная доза клопидогрела 300 мг, затем 75 мг 1 раз в сутки в сочетании с АСК 75–100 мг/сут. Терапию начинают в течение 24 ч после события и продолжают 21 день, после чего переходят на монотерапию одним антиагрегантным препаратом.

Фармакогенетика (пациенты со сниженной активностью CYP2C19)

Альтернативный режим: 600 мг нагрузочная доза / 150 мг поддерживающая доза. Возможность рассмотрения более высоких доз — по решению врача. Точный режим с учётом клинических исходов не установлен.

Пропуск дозы [2]

• Если пропуск менее 12 ч — принять дозу немедленно, следующую — в обычное время.
• Если пропуск более 12 ч — принять следующую дозу в обычное время, не удваивая.

Особые группы пациентов

• Пожилые (старше 75 лет): коррекции дозы не требуется; особые меры предосторожности при нагрузочных дозах 600 мг (см. раздел 15).
• Почечная недостаточность: коррекции дозы не требуется.
• Печёночная недостаточность: коррекции дозы не требуется.
• Дети (до 18 лет): применение не рекомендуется — безопасность и эффективность не установлены.

Хирургические вмешательства

Если пациенту предстоит плановое хирургическое вмешательство и антиагрегантный эффект не требуется, клопидогрел следует отменить за 5–7 дней до операции.

Нежелательная реакция — Частота (Лекарственная форма)

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения — Часто [1][2]

Лейкопения — Часто [1][2]

Эозинофилия — Часто [1][2]

Нейтропения, включая тяжёлую — Нечасто [1][2]

Анемия — Нечасто [1][2]

Гранулоцитопения — Нечасто [1][2]

Агранулоцитоз — Редко [1][2]

Тяжёлая тромбоцитопения — Редко [1][2]

Панцитопения — Редко [1][2]

Апластическая анемия — Редко [1][2]

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) — Очень редко [1][2]

Приобретённая гемофилия А — Частота неизвестна [1][2]

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактоидные реакции — Очень редко [1][2]

Сывороточная болезнь — Очень редко [1][2]

Перекрёстные аллергические и гематологические реакции с другими тиенопиридинами (тиклопидин, прасугрел) — Очень редко [1][2]

Аутоиммунный инсулиновый синдром (может приводить к тяжёлой гипогликемии, особенно у пациентов с HLA DRA4 серотипом) — Частота неизвестна [1][2]

Нарушения со стороны нервной системы

Внутричерепные кровоизлияния (в некоторых случаях с летальным исходом) — Нечасто [1][2]

Головная боль — Нечасто [1][2]

Головокружение — Нечасто [1][2]

Парестезия — Нечасто [1][2]

Нарушения вкусового восприятия — Редко [1][2]

Агевзия — Редко [1][2]

Психические нарушения

Спутанность сознания — Очень редко [1][2]

Галлюцинации — Очень редко [1][2]

Нарушения со стороны органа зрения

Глазные кровоизлияния (конъюнктивальные, в ткани и сетчатку глаза) — Нечасто [1][2]

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — Нечасто [1][2]

Нарушения со стороны сердца

Синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда, обусловленный реакцией гиперчувствительности на клопидогрел) — Частота неизвестна [1][2]

Нарушения со стороны сосудов

Гематома — Часто [1][2]

Случаи серьёзных кровотечений — Нечасто [1][2]

Кровотечения из послеоперационных ран — Нечасто [1][2]

Васкулит — Нечасто [1][2]

Артериальная гипотензия — Нечасто [1][2]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Носовое кровотечение — Часто [1][2]

Кровотечения из дыхательных путей (кровохарканье, лёгочное кровотечение) — Нечасто [1][2]

Бронхоспазм — Нечасто [1][2]

Интерстициальная пневмония — Нечасто [1][2]

Эозинофильная пневмония — Очень редко [1][2]

Желудочно-кишечные нарушения

Желудочно-кишечные кровотечения — Часто [1][2]

Диарея — Часто [1][2]

Боль в животе — Часто [1][2]

Диспепсия — Часто [1][2]

Тошнота — Часто [1][2]

Рвота — Часто [1][2]

Запор — Часто [1][2]

Метеоризм — Часто [1][2]

Язва желудка — Нечасто [1][2]

Язва двенадцатиперстной кишки — Нечасто [1][2]

Гастрит — Нечасто [1][2]

Стоматит — Нечасто [1][2]

Забрюшинные кровотечения — Редко [1][2]

Желудочно-кишечные и забрюшинные кровотечения с летальным исходом — Очень редко [1][2]

Панкреатит — Очень редко [1][2]

Колит (включая язвенный или лимфоцитарный) — Очень редко [1][2]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Острая печёночная недостаточность — Очень редко [1][2]

Гепатит (неинфекционный) — Очень редко [1][2]

Отклонение от нормы лабораторных показателей функционального состояния печени — Очень редко [1][2]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кровоподтёки — Часто [1][2]

Кожное кровоизлияние (пурпура) — Часто [1][2]

Кожная сыпь — Нечасто [1][2]

Кожный зуд — Нечасто [1][2]

Ангионевротический отёк — Редко [1][2]

Эритематозная сыпь — Редко [1][2]

Эксфолиативная сыпь — Редко [1][2]

Крапивница — Редко [1][2]

Экзема — Редко [1][2]

Плоский лишай — Редко [1][2]

Буллёзный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулёз) — Очень редко [1][2]

Синдром лекарственной гиперчувствительности, DRESS-синдром — Очень редко [1][2]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Скелетно-мышечные кровотечения (гемартроз) — Очень редко [1][2]

Артрит — Очень редко [1][2]

Артралгия — Очень редко [1][2]

Миалгия — Очень редко [1][2]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Гематурия — Нечасто [1][2]

Повышение концентрации креатинина в крови — Нечасто [1][2]

Гломерулонефрит — Очень редко [1][2]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Гинекомастия — Очень редко [1][2]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Кровотечение в месте инъекции — Часто [1][2]

Лихорадка — Нечасто [1][2]

Лабораторные и инструментальные данные

Увеличение времени кровотечения — Часто [1][2]

Снижение числа нейтрофилов — Часто [1][2]

Снижение количества тромбоцитов — Часто [1][2]

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы

Передозировка клопидогрела может приводить к удлинению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.

Лечение

При появлении кровотечения проводятся соответствующие лечебные мероприятия. Специфический антидот клопидогрела не установлен. Если требуется быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, рекомендуется переливание тромбоцитарной массы.

Пероральные антикоагулянты (варфарин и другие) Одновременный приём клопидогрела 75 мг/сут не изменяет фармакокинетику варфарина (субстрата CYP2C9) или МНО у пациентов, получающих длительную терапию варфарином, однако увеличивает риск кровотечения вследствие независимого дополнительного влияния на свёртываемость крови. Одновременный приём клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется. Рекомендация: соблюдать осторожность; при необходимости комбинирования — усиленный мониторинг признаков кровотечения. [2]

Блокаторы гликопротеина IIb/IIIa Возможно фармакодинамическое взаимодействие с повышенным риском кровотечения, особенно у пациентов с повышенным риском (травма, хирургические вмешательства). Рекомендация: применять с осторожностью.

Ацетилсалициловая кислота (АСК) АСК не изменяет ингибирующее действие клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов; клопидогрел потенцирует влияние АСК на коллаген-индуцированную агрегацию. Одновременный приём АСК 500 мг 2 раза в сутки в течение суток не вызывал существенного увеличения времени кровотечения. Тем не менее между препаратами возможно фармакодинамическое взаимодействие с повышением риска кровотечения. Рекомендация: применять с осторожностью; в клинических исследованиях комбинированная терапия клопидогрелом и АСК 75–325 мг/сут продолжалась до 1 года.

Гепарин Клопидогрел не изменяет антикоагулянтное действие гепарина и не требует коррекции дозы гепарина; гепарин не влияет на антиагрегантный эффект клопидогрела. Между препаратами возможно фармакодинамическое взаимодействие с повышением риска кровотечения. Рекомендация: применять с осторожностью.

Тромболитики (фибрин-специфические и фибрин-неспецифические) Безопасность одновременного применения изучена у пациентов с ОИМ. Частота клинически значимых кровотечений была сопоставима с наблюдавшейся при применении тромболитиков и гепарина с АСК. Рекомендация: применять с осторожностью.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ингибиторы ЦОГ-2 Совместное применение клопидогрела с напроксеном увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Данные по другим НПВП ограничены. Рекомендация: при одновременном применении НПВП с клопидогрелом соблюдать осторожность.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск кровотечения. Рекомендация: при одновременном применении соблюдать осторожность.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) Омепразол 80 мг (одновременно или с 12-часовым интервалом) снижает экспозицию активного метаболита клопидогрела на 45 % (нагрузочная доза) и на 40 % (поддерживающая доза) с соответствующим снижением ингибирования агрегации тромбоцитов. Предполагается аналогичное взаимодействие эзомепразола. Пантопразол снижает экспозицию активного метаболита лишь на 14–20 %, что указывает на возможность его совместного применения с клопидогрелом. Рекомендация: одновременный приём клопидогрела с омепразолом или эзомепразолом не рекомендуется; при необходимости — использовать пантопразол или лансопразол. [1][2]

Ингибиторы CYP2C19 (другие) Мощными и умеренными ингибиторами CYP2C19 являются: омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол. Рекомендация: следует избегать одновременного применения клопидогрела с мощными или умеренными ингибиторами CYP2C19.

Индукторы CYP2C19 (рифампицин и другие) Рифампицин как мощный индуктор CYP2C19 приводит к увеличению концентрации активного метаболита клопидогрела и усилению ингибирования тромбоцитов, что повышает риск кровотечения. Рекомендация: одновременное применение мощных индукторов CYP2C19 с клопидогрелом не рекомендуется.

Субстраты CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел) Глюкуронидный метаболит клопидогрела ингибирует CYP2C8, увеличивая системную экспозицию субстратов этого фермента (показано для репаглинида). Рекомендация: соблюдать осторожность при одновременном применении с субстратами CYP2C8 в связи с риском повышения их плазменных концентраций.

Опиоидные агонисты (морфин и другие) Замедляют опорожнение желудка, задерживают и уменьшают абсорбцию клопидогрела. Клиническое значение взаимодействия неизвестно. Рекомендация: у пациентов с ОКС, требующих одновременного применения морфина, следует рассмотреть назначение парентерального антиагрегантного препарата.

Розувастатин Клопидогрел увеличивает экспозицию розувастатина: в 2 раза по AUC и в 1,3 раза по Cmax после нагрузочной дозы 300 мг; в 1,4 раза по AUC без влияния на Cmax при повторном приёме 75 мг. Рекомендация: при совместном применении учитывать возможность повышения экспозиции розувастатина.

Препараты без клинически значимого взаимодействия При применении в сочетании с клопидогрелом клинически значимых нежелательных взаимодействий не выявлено для: атенолола, нифедипина, фенобарбитала, эстрогенов (не влияют на фармакодинамику клопидогрела); дигоксина, теофиллина (фармакокинетика не изменяется); блокаторов H₂-гистаминовых рецепторов, антацидов (антиагрегантная активность не снижается); фенитоина, толбутамида; ингибиторов АПФ, диуретиков, бета-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов, гиполипидемических средств, коронарных вазодилататоров, гипогликемических средств (в т.ч. инсулина), противоэпилептических средств, гормонозаместительной терапии, блокаторов гликопротеина IIb/IIIa.

Риск кровотечения. Кровотечение является наиболее частой нежелательной реакцией клопидогрела. Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с предрасположенностью к кровотечениям. При появлении клинических симптомов кровотечения необходимо срочно выполнить ОАК, определить АЧТВ, количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов.

Хирургические вмешательства. Если пациенту предстоит плановая операция и антиагрегантный эффект не нужен, клопидогрел следует отменить за 5–7 дней до вмешательства. Перед любой операцией и перед приёмом нового препарата пациент должен сообщить врачу о применении клопидогрела.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП). Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже кратковременного) описывались случаи ТТП — тромбоцитопения в сочетании с микроангиопатической гемолитической анемией, неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

Приобретённая гемофилия. При подтверждённом изолированном увеличении АЧТВ, сопровождающемся или не сопровождающемся кровотечением, следует рассмотреть возможность развития приобретённой гемофилии. При подтверждённом диагнозе клопидогрел следует отменить; пациент должен наблюдаться у специалиста.

Функциональная активность CYP2C19. У пациентов с низкой активностью CYP2C19 образуется меньше активного метаболита, и антиагрегантный эффект ослаблен, что может увеличивать риск сердечно-сосудистых осложнений. При необходимости доступно генотипирование CYP2C19. Возможно применение более высоких доз (см. раздел 18).

Перекрёстные реакции с тиенопиридинами. Пациентам, у которых в анамнезе были аллергические и/или гематологические реакции на тиклопидин или прасугрел, следует применять клопидогрел с осторожностью (риск перекрёстных реакций).

Вспомогательные вещества. Таблетки 300 мг Плавикс содержат лактозы моногидрат — противопоказаны при редко встречающейся наследственной непереносимости галактозы, дефиците лактазы, синдроме глюкозо-галактозной мальабсорбции [1]. Оба препарата содержат касторовое масло гидрогенизированное, которое может вызывать расстройство желудка и диарею.

Особые клинические ситуации при инсульте/ТИА.

• Двойная антиагрегантная терапия должна начаться не позднее чем через 24 ч после события.
• Монотерапия клопидогрелом у пациентов с ИИ, не являющимся малым, должна начаться через 7 дней после события.
• Не рекомендуется двойная антиагрегантная терапия при ИИ с NIHSS >4.
• Клиническая польза от продолжения ДАТ более 21 дня не подтверждена.
• Тройная антиагрегантная терапия (клопидогрел+АСК+дипиридамол) не рекомендуется пациентам с некардиоэмболическим ишемическим инсультом или ТИА [2].

Информирование пациентов. При приёме клопидогрела (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени. При необычном по локализации или продолжительности кровотечении следует обратиться к врачу.

Клопидогрел не оказывает существенного влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.