Кладрибин (Cladribine)

Состав на 1 мл:

действующее вещество: кладрибин - 1,0 мг;

вспомогательные вещества: калия дигидрофосфат - 6,8 мг, натрия хлорид - 5,18 мг, натрия гидроксид - до pH 7,3, вода для инъекций - до 1 мл.

Прозрачная бесцветная жидкость.

Кладрибин (2-хлор-2'-дезоксиаденозин) является аналогом 2'-дезоксиаденозина, входящего в состав молекулы ДНК. Лимфоидные клетки являются более чувствительными к кладрибину, чем нелимфоидные, поскольку первые характеризуются более высоким уровнем дезоксицитидинкиназы и низким уровнем активности 5'-нуклеотидазы.

Кладрибин проявляет цитотоксические эффекты в отношении делящихся и неделящихся клеток, ингибируя синтез и репарацию ДНК.

Цитотоксический эффект обусловлен действием активного метаболита - 5'-трифосфата 2- хлор-2'-дезоксиаденозина.

Действие препарата связано с ингибированием рибонуклеотидредуктазы, катализирующей реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Прекращение синтеза ДНК происходит также в результате ингибирования ДНК-полимеразы.

Кроме того, 5'-трифосфат 2-хлор-2'-дезоксиаденозина активизирует специфическую эндонуклеазу, что приводит к одноцепочечным разрывам в ДНК. Указанные явления являются причиной последующей гибели клетки.

При внутривенном введении период полу выведения (Т1/2) - от 5,7 до 19,7 час.

Концентрация препарата в цереброспинальной жидкости составляет 25% от его концентрации в плазме. Препарат преимущественно экскретируется с мочой, незначительное количество (менее 1%) выводится с фекалиями.

Препарат подвергается внутриклеточному метаболизму. На начальном этапе фосфорилирование до 5'-монофосфата осуществляет дезоксицитидинкиназа. Поскольку уровень активности дезоксицитидинкиназы в лимфоцитах выше такового для 5- нуклеотидазы, а также вследствие устойчивости кладрибина к действию аденозиидезаминазы, в клетке быстро накапливаются все три фосфорилированные формы 2- хлор-2'-дезоксиаденозина, в т.ч. 5'-трифосфат 2-хлор-2'-дезоксиаденозина.

Волосатоклеточный лейкоз.

- Повышенная чувствительность к кладрибину или любому другому компоненту препарата;

- умеренная или тяжелая почечная недостаточность (КК <50 мл/мин);

- умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (> 4 по шкале Чайлд-Пью);

- период беременности и кормления грудью;

- детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения кладрибина у детей не установлены).

При угнетении функции костного мозга, легкой почечной и/или печеночной недостаточности, инфекционных осложнениях основного заболевания (врач должен оценить соотношение риска и ожидаемой пользы при введении кладрибина пациентам с инфекционными осложнениями), пожилом возрасте.

Противопоказано применение во время беременности и в период грудного вскармливания.

Внутривенно капельно в виде 2-х часовых или 24 часовых инфузий.

Дозировки и продолжительность лечения устанавливает лечащий врач в зависимости от особенностей течения заболевания и тяжести состояния.

Рекомендованная доза составляет 0,09-0,1 мг/кг/день в течение 7 дней. Обычно проводится только один курс терапии. Данные об увеличении противоопухолевого эффекта при проведении дополнительных курсов отсутствуют.

Перед введением необходимое количество концентрата разводят в 0,5-1 л 0,9% раствора натрия хлорида, при приготовлении инфузионного раствора для длительных (24 часовых) инфузий используют бактериостатический 0,9% раствор натрия хлорида (содержащий в качестве консерванта бензиловый спирт).

Для приготовления инфузионного раствора не рекомендуется использовать 5 % раствор декстрозы в связи с усилением деградации кладрибина.

Меры предосторожности при приготовлении инфузионного раствора и обращении с препаратом

Поскольку лекарственный препарат не содержит антимикробных консервантов и бактериостатических агентов, при приготовлении раствора необходимо соблюдать соответствующие асептические меры предосторожности.

Парентеральные лекарственные формы перед введением следует визуально проверить на наличие частиц и изменение цвета, при этом проверке подлежит как содержимое флакона, так и готовый раствор для введения. При хранении кладрибина при низких температурах может произойти выпадение осадка, который растворяется путем нагревания раствора естественным путем до комнатной температуры и при энергичном встряхивании. Не следует использовать для этих целей микроволновые печи и другие нагревательные приборы!

После разбавления содержимого флакона с концентратом следует незамедлительно начать введение препарата.

Флакон предназначен только для однократного использования, неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Потенциальные опасности, связанные с цитотоксическими агентами, хорошо известны, и соответствующие меры предосторожности должны быть приняты при обращении, подготовке и введении кладрибина. Рекомендуется использование одноразовых перчаток и защитной одежды. Если готовый раствор кладрибина попал на кожу или слизистые оболочки, необходимо сразу промыть вовлеченную поверхность большим количеством воды.

Со стороны костно-мозгового кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия. Очень редко - миелодиспластический синдром.

Со стороны системы пищеварения: тошнота, рвота, анорексия, диарея, запор, метеоризм, боль в области живота, повышение уровня билирубина и/или активности трансаминаз.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, повышенная возбудимость, периферические сенсорные нейропатии, полинейропатия, потеря сознания, атаксия, депрессия. Очень редко - эпилептоидные судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки, тахикардия, шум в сердце, снижение артериального давления, ишемия миокарда.

Со стороны дыхательной системы: кашель, нарушение перкуторного звука и аускультативных характеристик дыхания, учащенное дыхание, интерстициальный пневмонит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, локализованная экзантема, шелушение кожи, кожный зуд, крапивница, болезненность кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия, боль в костях.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, блефарит Местные реакции: эритема, боль, отечность, тромбоз, флебит.

Прочие: повышение температуры тела, озноб, слабость, астения, повышенная утомляемость, повышенная потливость, боль различной локализации, пурпура, петехии, носовые кровотечения, снижение иммунитета, синдром лизиса опухоли, развитие вторичных злокачественных опухолей; предрасположенность к инфекциям, оппортунистическим инфекциям, вызванным Herpes simplex, Herpes zoster, Cytomegalovirus.

В случае возникновения нежелательных реакций при применении препарата необходимо сообщить об этом врачу.

Симптомы. Проявляется необратимыми нарушениями со стороны центральной нервной системы (пара- и тетрапарезы, параличи), нефротоксическими эффектами, а также тяжелой миелосупрессией.

Лечение. Прекращение терапии кладрибином. Симптоматические средства (эффективного антидота нет).

При назначении одновременно или непосредственно после других миелотоксичных препаратов возможно аддитивное угнетение функции костного мозга.

В случае назначения кладрибина в высоких (превышающих стандартные) дозах, в сочетании с циклофосфамидом и лучевой терапией, возрастает нейротоксичность (необратимые пара- и тетрапарезы) и нефротоксичность (острая почечная недостаточность).

Комбинирование с аллопуринолом и антибиотиками усиливает кожную сыпь.

При смешивании с 5 % раствором декстрозы - усиление деградации кладрибина.

Лечение кладрибином должно осуществляться под контролем врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

Наблюдающаяся при терапии кладрибином миелосупрессия дозозависима и обычно обратима. Эффекты миелосупрессии кладрибина главным образом появляются в течение месяца с момента лечения. Во время лечения и как минимум в течение 4-8 недель после необходим тщательный контроль гематологических показателей крови. Особую осторожность следует соблюдать пациентам с исходным угнетением функции костного мозга любого происхождения из-за риска появления пролонгированной гипоплазии.

Лечение кладрибином может привести в некоторых случаях к тяжелым формам иммуносупрессии с уменьшением уровня CD4 лейкоцитов.

При возникновении лихорадочного состояния на фоне нейтропении необходим тщательный контроль общего состояния пациентов в течение первого месяца лечения и, в случае необходимости, назначение антибактериальной терапии. В случае развития нейротоксичности лечение препаратом должно быть приостановлено до разрешения неврологической симптоматики.

Лечение пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью следует проводить под непосредственным контролем функции почек и печени. Лечение должно быть прекращено в случае нефро- или гепатотоксичности.

При отсутствии данных по фармакокинетике у пожилых людей, необходимо тщательное наблюдение таких пациентов.

В случаях, когда ожидается лизис значительной клеточной массы, должны быть приняты профилактические меры во избежание гиперурикемии и гиперурикозурии (риск возникновения острой почечной недостаточности). Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости - аллопуринол и щелочное питье. Пациентам во время лечения и как минимум в течение 6 месяцев после следует использовать надежные методы контрацепции.

Во время лечения не следует управлять транспортными средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

По 5 мл или 10 мл во флаконы из стекла I, II, III гидролитического класса, укупоренные пробками резиновыми, и обкатанные колпачками алюминиевыми или комбинированными или алюмопластиковыми или алюминиевыми с пластиковой накладкой.

На флакон наклеивают этикетку самоклеящуюся. Флакон по 5 мл или 10 мл вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона. 5 флаконов по 5 мл вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Для поставки в стационары: 40 флаконов по 10 мл или 60 флаконов по 5 мл с равным количеством инструкций по применению помещают в групповые коробки.

В защищенном от света месте при температуре не выше 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

5 лет.

Не применять по истечении срока годности.