Цинолев®-АФ (Cinolev-AF)

Действующее вещество: левофлоксацин.

Каждый мл концентрата содержит 25 мг левофлоксацина (в виде гемигидрата).

Каждый флакон объемом 20 мл содержит 500 мг левофлоксацина (в виде гемигидрата).

Каждый флакон объемом 30 мл содержит 750 мг левофлоксацина (в виде гемигидрата).

Каждый мл раствора после разбавления содержит 5 мг левофлоксацина (в виде гемигидрата).

Перечень вспомогательных веществ

Хлороводородная кислота концентрированная (для коррекции pH)

Вода для инъекций.

Прозрачный раствор желтого или желто-зеленого цвета.

Левофлоксацин - синтетический антибактериальный препарат широкого спектра действия из группы фторхинолонов, содержащий в качестве активного вещества левофлоксацин - левовращающий изомер офлоксацина. Левофлоксацин блокирует ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, нарушает суперспирализацию и сшивку разрывов ДНК, ингибирует синтез ДНК, вызывает глубокие морфологические изменения в цитоплазме, клеточной стенке и мембранах микробных клеток.

Левофлоксацин активен в отношении большинства штаммов микроорганизмов, как в условиях in vitro, так и in vivo.

Чувствительные микроорганизмы (минимальная подавляющая концентрация (МПК) ≤2 мг/л; зона ингибирования >17 мм):

• аэробные грамположительные микроорганизмы: Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium jeikeium, Enterococcus spp. (в т.ч. Enterococcus faecalis), Listeria monocytogenes, Staphylococcus coagulase-negative methi-S(I) [коагулазонегативные, метициллин-чувствительные/-умеренно чувствительные)], Staphylococcus aureus methi-S (метициллин-чувствительные), Staphylococcus epidermidis methi-S (метициллин-чувствительные), Staphylococcus spp. CNS (коагулазонегативные), Streptococci группы С и G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae peni I/S/R (пенициллин-умеренно чувствительные/- чувствительные/-резистентные), Streptococcus pyogenes, Viridans streptococci peni-S/R (пенициллин-чувствительные/-резистентные);
• аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Acinetobacter spp. (в т.ч. Acinetobacter baumannii), Actinobacillus actinomycetemcomitans, Citrobacter freundii, Eikenella corrodens, Enterobacter aerogenes, Enterobacter spp. (в т.ч. Enterobacter cloacae), Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae ampi-S/R (ампициллин-чувствительные/-резистентные), Haemophilus parainfluenzae, Helicobacter pylori, Klebsiella oxytoca, Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca), Moraxella catarrhalis β+/β- (продуцирующие и не продуцирующие бета-лактамазы), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae non PPNG/PPNG (не продуцирующие и продуцирующие пенициллиназу), Neisseria meningitidis, Pasteurella spp.(в т.ч. Pasteurella multocida, Pasteurella dagmatis, Pasteurella canis, Pasteurella canis), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp. (в т.ч. Providencia rettgeri, Providencia stuartii), Pseudomonas spp. (в т.ч. Pseudomonas aeruginosa [госпитальные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa, могут потребовать комбинированного лечения]), Salmonella spp., Serratia spp. (в т.ч. Serratia marcescens) (см. раздел 4.4);
• анаэробные микроорганизмы: Bacteroides fragilis, Bifidobacterium spp., Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Peptostreptococcus, Propionibacterium spp., Veillonella spp.;
• другие микроорганизмы: Bartonella spp., Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Legionella spp., Mycobacterium spp. (в т.ч. Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis), Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Rickettsia spp., Ureaplasma urealyticum.

Умеренно чувствительные микроорганизмы (МПК = 4 мг/л; зона ингибирования 16-14 мм):

• аэробные грамположительные микроорганизмы: Corynebacterium urealyticum, Corynebacterium xerosis, Enterococcus faecium, Staphylococcus epidermidis methi-R (метициллин-резистентные), Staphylococcus haemolyticus methi-R (метициллинрезистентные);
• аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Campylobacter jejuni, Campylobacter coli;
• анаэробные микроорганизмы: Prevotella spp., Porphyromonas spp.

Резистентные к левофлоксацину микроорганизмы (МПК ≥8 мг/л; зона ингибирования < 13 мм):

• аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus methi-R (метициллин-резистентные), Staphylococcus coagulase-negative methi-R (коагулазонегативные метициллин-резистентные), Corynebacterium jeikeium;
• аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Alcaligenes xylosoxidans;
• анаэробные микроорганизмы: Bacteroides thetaiotaomicron;
• другие микроорганизмы: Mycobacterium avium.
• Резистентность
• Резистентность к левофлоксацину развивается в результате поэтапного процесса мутаций генов, кодирующих обе топоизомеразы типа II: ДНК-гиразу и топоизомеразу IV. Другие механизмы резистентности, такие как механизм влияния на пенетрационные барьеры микробной клетки (механизм, характерный для Pseudomonas aeruginosa) и механизм эффлюкса (активного выведения противомикробного средства из микробной клетки), могут также уменьшать чувствительность микроорганизмов к левофлоксацину.

В связи с особенностями механизма действия левофлоксацина обычно не наблюдается перекрестной резистентности между левофлоксацином и другими противомикробными средствами.

Клиническая эффективность и безопасность

Клиническая эффективность (эффективность в клинических исследованиях при лечении инфекций, вызываемых перечисленными ниже микроорганизмами)

• аэробные грамположительные микроорганизмы: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.
• аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.
• другие: Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae.

Абсорбция

После внутривенной 60-минутной инфузии левофлоксацина в дозе 500 мг здоровым добровольцам максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови составляла в среднем 6,2 мкг/мл.

Фармакокинетика левофлоксацина является линейной в диапазоне доз от 50 до 1000 мг. При введении 500 мг левофлоксацина 1 или 2 раза в сутки, равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 48 часов.

На 10-й день внутривенного введения левофлоксацина в дозе 500 мг 1 раз в сутки Сmax левофлоксацина составляла 6,4±0,8 мкг/мл, а минимальная концентрация (Сmin) левофлоксацина (концентрация перед введением очередной дозы) в плазме крови составляла 0,6±0,2 мкг/мл.

На 10-й день внутривенного введения левофлоксацина в дозе 500 мг 2 раза в сутки Сmax левофлоксацина составляла 7,9±1,1 мкг/мл, a Сmin составляла 2,3±0,5 мкг/мл.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 30-40 %. Объем распределения левофлоксацина составляет в среднем 100 л после однократного и многократного внутривенного введения 500 мг, что указывает на хорошее проникновение (пенетрацию) левофлоксацина в органы и ткани организма человека.

Проникновение в слизистую оболочку бронхов, жидкость эпителиальной выстилки, альвеолярные макрофаги

Левофлоксацин хорошо проникает в слизистую оболочку бронхов, жидкость эпителиальной выстилки, альвеолярные макрофаги. Коэффициенты пенетрации в слизистую оболочку бронхов и жидкость эпителиальной выстилки, по сравнению с концентрацией в плазме крови, составляют 1,1 – 1,8 и 0,8 – 3,0 соответственно.

Проникновение в легочную ткань

Левофлоксацин хорошо проникает в легочную ткань с коэффициентами пенетрации 2,0 – 5,0 по сравнению с концентрацией в плазме крови.

Проникновение в альвеолярную жидкость

Левофлоксацин хорошо проникает в альвеолярную жидкость с коэффициентом пенетрации 1,0 по сравнению с концентрациями в плазме крови. При введении левофлоксацина по 500 мг 1 или 2 раза в сутки в течение 3-х дней максимальные концентрации левофлоксацина в альвеолярной жидкости достигались через 2 – 4 ч после введения и составляли 4,0 и 6,7 мкг/мл, соответственно.

Проникновение в костную ткань

Левофлоксацин хорошо проникает в кортикальную и губчатую костную ткань, как в проксимальных, так и в дистальных отделах бедренной кости с коэффициентом пенетрации (костная ткань/плазма крови) 0,1 – 3,0.

Проникновение в спинномозговую жидкость

Левофлоксацин плохо проникает в спинномозговую жидкость.

Проникновение в ткань предстательной железы

Левофлоксацин хорошо проникает в ткань предстательной железы (среднее соотношение концентраций в предстательной железе/плазме крови составляло 1,84).

Концентрации в моче

В моче создаются высокие концентрации левофлоксацина, в несколько раз превышающие концентрации левофлоксацина в плазме крови.

Биотрансформация

Левофлоксацин в незначительной степени (5 % от принятой дозы) метаболизируется с образованием диметиллевофлоксацина и левофлоксацин-N-оксид, которые выводятся почками. Левофлоксацин является стереохимически стабильным и не подвергается хиральным превращениям.

Элиминация

После внутривенного выведения левофлоксацин относительно медленно выводится из плазмы крови (период полувыведения [T½] - 6-8 ч), преимущественно, через почки (более 85 % применимой дозы). Общий клиренс левофлоксацина после однократного введения дозы 500 мг составил 175 ± 29,2 мл/мин.

Отсутствие существенных различий в фармакокинетике левофлоксацина при его внутривенном введении и приеме внутрь подтверждает тот факт, что прием внутрь и внутривенный путь введения являются взаимозаменяемыми.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

При почечной недостаточности фармакокинетика левофлоксацина изменяется. По мере ухудшения функции почек выведение через почки и почечный клиренс уменьшаются, а Т½ увеличивается.

Лица пожилого возраста

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста не отличается от таковой у молодых пациентов, за исключением различий фармакокинетики, связанных с изменениями КК.

Пол

Фармакокинетика левофлоксацина у мужчин и женщин не различается.

Препарат Цинолев-АФ показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет:

• для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к левофлоксацину микроорганизмами:

внутрибольничная пневмония;

осложненные инфекции мочевыводящих путей и пиелонефрит;

хронический бактериальный простатит;

комплексное лечение лекарственно-устойчивых форм туберкулеза;

профилактика и лечение сибирской язвы при воздушно-капельном пути заражения.

• для лечения следующих инфекционно-воспалительных заболеваний левофлоксацин может применяться только в качестве альтернативы другим противомикробным препаратам:

внебольничная пневмония;

осложненные инфекции кожи и мягких тканей;

неосложненный цистит.

При применении препарата Цинолев-АФ следует учитывать официальные национальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств, а также чувствительность патогенных микроорганизмов в конкретной стране.

• Гиперчувствительность к левофлоксацину или к любому из вспомогательных веществ;
• эпилепсия;
• поражения сухожилий при применении фторхинолонов в анамнезе;
• детский и подростковый возраст от 0 до 18 лет (в связи с незавершенностью роста скелета, так как нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых зон роста костей);
• беременность (нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых зон роста костей у плода);
• период грудного вскармливания (нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых зон роста костей у ребенка).

Беременность

Применение левофлоксацина противопоказано при беременности. Существуют доклинические данные, демонстрирующие риск возникновения незавершенности роста скелета, поэтому нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых зон роста костей при применении фторхинолонов.

Лактация

Применение левофлоксацина противопоказано во время грудного вскармливания.

Взрослые

Режим дозирования определяется характером и тяжестью инфекции, а также чувствительностью предполагаемого возбудителя. Продолжительность лечения варьирует в зависимости от течения заболевания. Как и при применении других антибиотиков, лечение левофлоксацином рекомендуется продолжать в течение не менее 48-72 ч после нормализации температуры тела или достоверной эрадикации возбудителя.

Рекомендуемые режим дозирования и продолжительность лечения у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина (КК) 50≥мл/мин)

Внутрибольничная пневмония: 750 мг 1 раз в сутки, продолжительность лечения от 7 до 14 дней.

Осложненные инфекции мочевыводящих путей: 500 мг 1 раз в сутки, продолжительность лечения от 7 до 14 дней или 750 мг 1 раз в сутки, продолжительность лечения 5 дней.

Пиелонефрит: 500 мг 1 раз в сутки, продолжительность лечения от 7 до 10 дней.

Хронический бактериальный простатит: 500 мг 1 раз в сутки, продолжительность лечения 28 дней.

Комплексное лечение лекарственно-устойчивых форм туберкулеза: 500 мг 1-2 раза в сутки, продолжительность лечения до 3-х месяцев.

Профилактика и лечение сибирской язвы при воздушно-капельном пути заражения: 500 мг 1 раз в сутки, продолжительность лечения до 8 недель.

Внебольничная пневмония: 500 мг 1-2 раза в сутки, продолжительность лечения от 7 до 14 дней или 750 мг 1 раз в сутки, продолжительность лечения 5 дней.

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей: 500 мг 1-2 раза в сутки или 750 мг 1 раз в сутки, продолжительность лечение от 7 до 14 дней.

Неосложненные цистит: 250 мг 1 раз в сутки, продолжительность лечения 3 дня.

Пропуск применения одной или нескольких доз препарата

Если случайно пропущено введение препарата, то следует как можно скорее ввести очередную дозу и далее продолжить применять препарат Цинолев-АФ согласно рекомендованному режиму дозирования.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования, за исключением случаев снижения КК до 50 мл/мин и ниже.

Пациенты с почечной недостаточностью

Левофлоксацин выводится преимущественно почками, поэтому при лечении пациентов с нарушенной функцией почек (КК ≤ 50 мл/мин) требуется снижение дозы препарата (см. таблицу ниже).

Таблица 1.

¹ После гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа (ПАПД) не требуется введения дополнительных доз.

Пациенты с печеночной недостаточностью

При нарушениях функции печени не требуется коррекции режима дозирования, поскольку левофлоксацин лишь незначительно метаболизируется в печени.

Дети

Левофлоксацин противопоказан для применения у детей и подростков до 18 лет (в связи с риском возникновения незавершенности роста скелета, так как нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых зон роста костей).

Способ применения

После разведения препарат Цинолев-АФ вводят методом внутривенной инфузии. Время инфузии для применения дозы 500 мг должно составлять не менее 60 минут или 90 минут для применения дозы 750 мг. Препарат предназначен только для внутривенного введения.

Флакон предназначен для одноразового использования, неиспользованный раствор следует утилизировать.

Поскольку препарат не содержит консервантов, его следует использовать сразу после вскрытия стерильного флакона. Флаконы предназначены только для одноразового использования, поэтому любое количество неиспользованного раствора следует утилизировать.

Приготовление инфузионного раствора

Необходимый объем концентрата левофлоксацина (см. Таблица 3) для приготовления инфузионного раствора с концентрацией 5 мг/мл, в соответствии с требуемой дозой в асептических условиях извлекается из флаконов с помощью одного градуированного шприца, соединенного с иглой, и вводится в мешок для инфузий или флакон с допустимыми инфузионными растворами до концентрации левофлоксацина не более 5 мг/мл (введение проводится путем однократного введения в инфузионную емкость всей необходимой дозы). Полученный инфузионный раствор следует перемешать путем медленного переворачивания мешка для инфузий или флакона. Полученный раствор следует использовать немедленно.

При приготовлении двух доз по 250 мг из флакона объёмом 20 мл, содержащего 500 мг левофлоксацина, следует сразу же извлечь всё содержимое флакона, первую дозу – приготовить в соответствии с инструкцией и ввести, а затем приготовить вторую и сохранить для последующего использования (см. раздел 6.3).

Концентрация полученного разбавленного раствора перед введением должна составлять 5 мг/мл. Перед введением полученный раствор необходимо визуально проверить на наличие твердых частиц. Раствор, содержащие видимые частицы, следует утилизировать.

Таблица 3. Приготовления раствора для инфузий.

Препарат Цинолев-АФ совместим со следующими инфузионными растворами:

• 0,9 % раствор натрия хлорида для инфузий;
• 5 % раствор декстрозы для инфузий;
• 5 % раствор декстрозы/0,9 % раствор натрия хлорида для инфузий;
• 5 % раствор декстрозы в растворе Рингер лактат.

Симптомы

Исходя из данных, полученных в токсикологических исследованиях на животных, важнейшими ожидаемыми симптомами острой передозировки являются симптомы со стороны ЦНС (нарушение сознания, включая спутанность сознания, головокружение и судороги).

При пострегистрационном применении левофлоксацина в случае передозировки наблюдались эффекты со стороны ЦНС, включая спутанность сознания, судороги, галлюцинации и тремор.

Возможно развитие тошноты и возникновение эрозий слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. В клинико-фармакологических исследованиях, проведенных с дозами левофлоксацина, превышающими терапевтические, наблюдалось удлинение интервала QT.

Лечение

В случае передозировки требуется тщательное наблюдение за пациентом, включая мониторирование электрокардиограммы. Лечение симптоматическое. Левофлоксацин не выводится посредством диализа (гемодиализа, перитонеального диализа и ПАПД). Специфического антидота не существует.

Взаимодействия, требующие соблюдения осторожности

С теофиллином, фенбуфеном или другими лекарственными средствами из группы нестероидных противовоспалительных препаратов, снижающими порог судорожной готовности головного мозга

Фармакокинетического взаимодействия левофлоксацина с теофиллином не выявлено.

Однако при одновременном применении хинолонов и теофиллина, нестероидных противовоспалительных препаратов и других препаратов, снижающих порог судорожной готовности головного мозга, возможно выраженное снижение порога судорожной готовности головного мозга.

Концентрация левофлоксацина при одновременном применении с фенбуфеном повышается только на 13 %.

С непрямыми антикоагулянтами (антагонисты витамина К)

У пациентов, получавших лечение левофлоксацином в комбинации с непрямыми антикоагулянтами (например, варфарином), наблюдалось повышение протромбинового времени/международного нормализованного отношения и (или) развитие кровотечения, в том числе, и тяжелого. Поэтому при одновременном применении непрямых антикоагулянтов и левофлоксацина необходим регулярный контроль показателей свертывания крови.

С пробенецидом и циметидином

При одновременном применении лекарственных препаратов, нарушающих почечную канальцевую секрецию, таких как пробенецид и циметидин, и левофлоксацина следует соблюдать осторожность, особенно у пациентов с почечной недостаточностью.

Выведение (почечный клиренс) левофлоксацина замедляется под действием циметидина на 24 % и пробенецида на 34 %. Маловероятно, что это может иметь клиническое значение при нормальной функции почек.

С циклоспорином

Левофлоксацин увеличивал период полувыведения циклоспорина на 33 %. Так как это увеличение является клинически незначимым, коррекции дозы циклоспорина при его одновременном применении с левофлоксацином не требуется.

С глюкокортикостероидами

Одновременное применение глюкокортикостероидов повышает риск разрыва сухожилий.

С лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT

Левофлоксацин, как и другие фторхинолоны, должен применяться с осторожностью у пациентов, применяющих препараты, удлиняющие интервал QT (например, антиаритмические средства класса IA и III, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики).

Прочие

Исследования клинико-фармакологические исследования для изучения возможных фармакокинетических взаимодействий левофлоксацина с дигоксином, глибенкламидом, ранитидином и варфарином показали, что фармакокинетика левофлоксацина при одновременном применении с этими препаратами не изменяется в достаточной степени, чтобы это имело клиническое значение.

Несовместимость

Данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением указанных в разделе «Инструкция по использованию препарата».

Госпитальные инфекции, вызванные синегнойной палочкой

Госпитальные инфекции, вызванные синегнойной палочкой (Pseudomonas aeruginosa), могут потребовать комбинированного лечения.

Риск развития резистентности

Распространенность приобретенной резистентности высеваемых штаммов микроорганизмов может изменяться в зависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этим требуется информация о резистентности к препарату в конкретной стране. Для терапии тяжелых инфекций или при неэффективности лечения должен быть установлен микробиологический диагноз с выделением возбудителя и определением его чувствительности к левофлоксацину.

Метициллин-резистентный золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus)

Имеется высокая вероятность того, что метициллин-резистентный золотистый стафилококк будет резистентным к фторхинолонам, включая левофлоксацин. Поэтому левофлоксацин не рекомендуется для лечения установленных или предполагаемых инфекций, вызываемых метициллин-резистентным золотистым стафилококком, в случае если лабораторные анализы не подтвердили чувствительности этого микроорганизма к левофлоксацину.

Потеря трудоспособности (инвалидизация) и потенциальные необратимые серьезные нежелательные реакции, обусловленные применением фторхинолонов

Применение фторхинолонов, в том числе левофлоксацина, было связано с потерей трудоспособности и развитием необратимых серьезных нежелательных реакций со стороны различных систем организма, которые могут развиться одновременно у одного и того же пациента. Нежелательные реакции, вызванные фторхинолонами, включают тендиниты, разрыв сухожилий, артралгию, миалгию, периферическую нейропатию, а также нежелательные реакции со стороны нервной системы (галлюцинации, тревога, депрессия, бессонница, головные боли и спутанность сознания). Данные реакции могут развиться в период от нескольких часов до нескольких недель после начала терапии левофлоксацином. Развитие этих нежелательных реакций отмечалось у пациентов любого возраста и без наличия предшествующих факторов риска. При возникновении первых признаков или симптомов любых серьезных нежелательных реакций следует немедленно прекратить применение левофлоксацина. Следует избегать применения фторхинолонов, в том числе левофлоксацина, у пациентов, у которых отмечались любые из этих серьезных нежелательных реакций.

Пациенты, предрасположенные к развитию судорог

Как и другие хинолоны, левофлоксацин должен с большой осторожностью применяться у пациентов с предрасположенностью к судорогам. К таким пациентам относятся пациенты с предшествующими поражениями центральной нервной системой, такими как инсульт, тяжелая черепно-мозговая травма; пациенты, одновременно принимающие препараты, снижающие порог судорожной активности головного мозга (например, теофиллин; фенбуфен и другие нестероидные противовоспалительные препараты.

При развитии судорог лечение левофлоксацином следует прекратить.

Псевдомембранозный колит

Развившаяся во время или после лечения левофлоксацином диарея, особенно тяжелой степени, упорная и (или) с кровью, может являться симптомом псевдомембранозного колита, вызываемого Clostridium difficile. В случае подозрения на развитие псевдомембранозного колита лечение левофлоксацином следует немедленно прекратить и сразу же начать специфическую антибиотикотерапию (ванкомицин, тейкопланин или метронидазол внутрь). Препараты, тормозящие перистальтику кишечника, противопоказаны.

Тендинит и разрыв сухожилий

Тендинит, редко возникающий на фоне применения хинолонов, может иногда приводить к разрыву сухожилий, включая ахиллово сухожилие, и может быть двусторонним. Эта нежелательная реакция может развиться в течение 48 ч после начала лечения или через несколько месяцев после завершения терапии фторхинолонами.

Пациенты пожилого возраста более предрасположены к развитию тендинита; у пациентов, получающих фторхинолоны, риск разрыва сухожилия может повышаться при одновременном применении глюкокортикостероидов. Кроме этого, у пациентов после трансплантации повышен риск развития тендинитов, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при назначении фторхинолонов данной категории пациентов. У пациентов с нарушениями функции почек суточную дозу следует скорректировать на основании клиренса креатинина.

Пациентам следует рекомендовать оставаться в покое при появлении первых признаков тендинитов или разрывов сухожилий и обратиться к лечащему врачу. При подозрении на развитие тендинита или разрыв сухожилия следует немедленно прекратить лечение левофлоксацином и начать соответствующее лечение пораженного сухожилия, например, обеспечив ему достаточную иммобилизацию.

Реакции гиперчувствительности

Левофлоксацин может вызывать серьезные, потенциально летальные реакции гиперчувствительности (ангионевротический отек, анафилактический шок) даже при применении начальных доз. В случае их развития пациентам следует немедленно прекратить применение препарата и обратиться к врачу.

Тяжелые кожные нежелательные реакции

При применении левофлоксацина были зарегистрированы тяжелые кожные нежелательные реакции, включая токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса – Джонсона, лекарственную реакцию с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS – синдром) и острый генерализованный экзантематозный пустулез, которые могут быть жизнеугрожающими или летальными. При назначении препарата пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах тяжелых кожных нежелательных реакций и находиться под тщательным медицинским наблюдением. При появлении признаков и симптомов, свидетельствующих о развитии этих нежелательных реакций, следует немедленно прекратить лечение левофлоксацином и рассмотреть возможность альтернативного лечения. Если при применении левофлоксацина у пациента развилась тяжелая нежелательная кожная реакция, такая как синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS – синдром или острый генерализованный экзантематозный пустулез, возобновлять применение препарата у этого пациента не следует.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Сообщалось о случаях развития некроза печени, включая развитие печеночной недостаточности с летальным исходом, при применении левофлоксацина, главным образом, у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями, например, с сепсисом . Пациенты должны быть предупреждены о необходимости прекращения лечения и срочного обращения к врачу в случае появления признаков и симптомов поражения печени, таких как анорексия, желтуха, потемнение мочи, кожный зуд и боли в животе.

Пациенты с нарушением функции почек

Так как левофлоксацин экскретируется главным образом через почки, у пациентов с нарушениями функции почек требуется обязательный контроль функции почек, а также коррекция режима дозирования. При лечении пациентов пожилого возраста следует учитывать, что у пациентов этой группы часто отмечаются нарушения функции почек.

Предотвращение развития реакций фотосенсибилизации

Хотя фотосенсибилизация при применении левофлоксацина развивается очень редко, для предотвращения ее развития пациентам не рекомендуется во время лечения и в течение 48 ч после окончания лечения левофлоксацином подвергаться сильному солнечному или искусственному ультрафиолетовому облучению (например, посещать солярий).

Суперинфекция

Как и при применении других антибиотиков, применение левофлоксацина, особенно в течение длительного времени, может приводить к усиленному размножению резистентных к нему микроорганизмов (бактерий и грибов), что может вызывать изменения нормальной микрофлоры человека. В результате может развиться суперинфекция. Поэтому в ходе лечения обязательно проводить повторную оценку состояния пациента, и, в случае развития во время лечения суперинфекции, следует принимать соответствующие меры.

Удлинение интервала QT

Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала QT у пациентов, принимающих фторхинолоны, включая левофлоксацин.

При применении фторхинолонов, включая левофлоксацин, следует соблюдать осторожность у пациентов с известными факторами риска удлинения интервала QT: у пациентов с нескорректированными электролитными нарушениями (с гипокалиемией, гипомагниемией); с синдромом врожденного удлинения интервала QT; с заболеваниями сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия); при одновременном применении лекарственных препаратов, способных удлинять интервал QT, таких как антиаритмические средства класса IА и III, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики.

Пациенты пожилого возраста и пациенты женского пола могут быть более чувствительными к препаратам, удлиняющим интервал QT. Поэтому у них следует с осторожностью применять фторхинолоны, включая левофлоксацин.

Пациенты с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

У пациентов с латентным или манифестированным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы имеется предрасположенность к развитию гемолитических реакций при лечении хинолонами, что следует принимать во внимание при лечении левофлоксацином.

Дисгликемия (гипо- и гипергликемия)

Как и при применении других фторхинолонов, при применении левофлоксацина наблюдались случаи развития гипергликемии и гипогликемии. На фоне терапии левофлоксацином дисгликемия чаще развивалась у пациентов пожилого возраста и пациентов с сахарным диабетом, получающих сопутствующую терапию пероральными гипогликемическими препаратами (например, глибенкламидом) или инсулином. При применении левофлоксацина у таких пациентов возрастает риск развития гипогликемии, вплоть до гипогликемической комы. Необходимо информировать пациентов о симптомах гипогликемии (спутанность сознания, головокружение, «волчий» аппетит, головная боль, нервозность, ощущение сердцебиения или учащение пульса, бледность кожных покровов, испарина, дрожь, слабость). Если у пациента развивается гипогликемия, необходимо немедленно прекратить лечение левофлоксацином и начать соответствующую терапию. В этих случаях рекомендуется перейти на терапию другим антибиотиком, отличным от фторхинолонов, если это возможно. При проведении лечения левофлоксацином у пациентов пожилого возраста и у пациентов с сахарным диабетом рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови.

Периферическая нейропатия

У пациентов, принимающих фторхинолоны, включая левофлоксацин, сообщалось о случаях развития сенсорной и сенсорно-моторной периферической нейропатии, начало которой может быть быстрым. Если у пациента развиваются симптомы нейропатии, применение левофлоксацина должно быть прекращено. Это минимизирует возможный риск развития необратимых изменений.

Пациенты должны быть информированы о необходимости сообщать своему лечащему врачу о появлении любых симптомов нейропатии. Фторхинолоны не следует назначать пациентам, имеющим в анамнезе указания на периферическую нейропатию.

Обострение псевдопаралитической миастении (myasthenia gravis)

Фторхинолоны, включая левофлоксацин, характеризуются блокирующей нервно-мышечное проведение активностью и могут усиливать мышечную слабость у пациентов с псевдопаралитической миастенией. В пострегистрационном периоде наблюдались нежелательные реакции, включая легочную недостаточность, потребовавшую проведение искусственной вентиляции легких, и летальный исход, которые ассоциировались с применением фторхинолонов у пациентов с псевдопаралитической миастенией. Применение левофлоксацина у пациента с установленным диагнозом псевдопаралитической миастении не рекомендуется.

Применение при воздушно-капельном пути заражения сибирской язвы

Применение левофлоксацина у человека по этому показанию основано на данных по чувствительности к нему Bacillus anthracis, полученных в исследованиях in vitro и в экспериментальных исследованиях, проведенных на животных, а также на ограниченных данных применения левофлоксацина у человека. Лечащие врачи должны обращаться к национальным и (или) международным документам, которые отражают выработанную общими усилиями точку зрения по лечению сибирской язвы.

Психотические реакции

Психотические реакции, включая суицидальные мысли/попытки, отмечались у пациентов, принимающих фторхинолоны, включая левофлоксацин, иногда после приема разовой дозы. В случае развития любых нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы, включая нарушения психики, лечение левофлоксацином следует немедленно прекратить и назначить соответствующую терапию. В этих случаях рекомендуется перейти на терапию другим антибиотиком, отличным от фторхинолонов, если это возможно. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с психозами или пациентам, имеющим в анамнезе психические заболевания.

Аневризма и расслоение аорты, а также регургитации/недостаточность клапанов сердца

По данным эпидемиологических исследований сообщалось о повышенном риске развития аневризмы аорты и расслоения аорты, особенно у пациентов пожилого возраста, а также регургитации аортального и митрального клапанов после применения фторхинолонов. У пациентов, получавших фторхинолоны, были отмечены случаи развития аневризмы и расслоения аорты, иногда осложненных разрывом (в том числе с летальным исходом), а также регургитации/недостаточности любого из клапанов сердца.

В связи с этим фторхинолоны следует применять только после тщательной оценки соотношения «польза – риск» и рассмотрения других вариантов терапии у пациентов с аневризмой аорты или врожденным пороком клапана сердца в семейном анамнезе, или у пациентов с диагностированной аневризмой аорты и (или) расслоением аорты, или заболеванием клапана сердца, или при наличии других факторов риска или состояний, предрасполагающих к развитию:

• как аневризмы и расслоения аорты, так и регургитации/недостаточности клапана сердца (например, заболевания соединительной ткани, такие как синдром Марфана или синдром Элерса-Данлоса, синдром Тернера, болезнь Бехчета, артериальная гипертензия, ревматоидный артрит);

или дополнительно:

• аневризмы и расслоения аорты (например, сосудистые заболевания, такие как артериит Такаясу, гигантоклеточный артериит, подтвержденный атеросклероз, синдром Шегрена);
• регургитации/недостаточности клапана сердца (например, инфекционный эндокардит).

Риск развития аневризмы и расслоения аорты, а также их разрыва может быть повышен у пациентов, одновременно получающих системные глюкокортикостероиды.

В случае появления внезапной боли в животе, груди или спине пациентам следует немедленно обратиться к врачу в отделение неотложной помощи.

Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью в случае появления острой одышки, впервые возникшего ощущения учащенного сердцебиения или развития отека живота или нижних конечностей.

Нарушения зрения

При развития любых нарушений зрения необходима немедленная консультация офтальмолога.

Острый панкреатит

У пациентов, принимающих левофлоксацин, может развиться острый панкреатит. Пациентов следует информировать о характерных симптомах острого панкреатита. При появлении тошноты, недомогания, дискомфорта в животе, острой боли в животе или рвоты пациенту следует немедленно обратиться к врачу для медицинского обследования. При подозрении на острый панкреатит следует прекратить применение левофлоксацина и не возобновлять его применение. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Миоклонус

У пациентов, принимавших левофлоксацин, наблюдались случаи развития миоклонуса. Риск развития миоклонуса возрастает у пациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек, если доза левофлоксацина не корректируется в соответствии с клиренсом креатинина. Левофлоксацин следует немедленно отменить при первом появлении миоклонуса и начать соответствующее лечение.

Нарушения со стороны крови

Во время лечения левофлоксацином может развиться недостаточность костного мозга, включая лейкопению, нейтропению, панцитопению, гемолитическую анемию, тромбоцитопению, апластическую анемию или агранулоцитоз. При подозрении на какие-либо из этих заболеваний крови следует контролировать показатели крови. В случае получения отклоняющихся от нормы результатов следует рассмотреть прекращение лечения левофлоксацином.

Мозжечковый синдром

Применение левофлоксацина может быть связан с развитием мозжечкового синдрома. Симптомы включают дисдиадохокинезию, атаксию, дизартрию, дисметрию, нистагм и мышечную слабость. Лечение левофлоксацином следует прекратить, если у пациента наблюдаются симптомы мозжечкового синдрома.

Синдром Гийена - Барре

Применение левофлоксацина может быть связан с развитием синдрома Гийена - Барре. Симптомы включают двигательную слабость, нарушения речи, полирадикулоневрит и симптомы, характерные для синдрома Миллера-Фишера (вариант синдрома Гийена - Барре), такие как офтальмоплегия. Пациенты с периферической нейропатией должны быть обследованы на предмет развития синдрома Гийена-Барре и получать соответствующее лечение. Лечение левофлоксацином следует прекратить, если у пациента наблюдаются симптомы синдрома Гийена - Барре.

Влияние на лабораторные тесты

У пациентов, принимающих левофлоксацин, определение опиатов в моче может приводить к ложноположительным результатам, которые следует подтверждать более специфическими методами.

Левофлоксацин может ингибировать рост Mycobacterium tuberculosis и приводить в дальнейшем к ложноотрицательным результатам бактериологической диагностики туберкулеза.

Такие нежелательные реакции препарата Цинолев®-АФ, как головокружение или вертиго, сонливость и нарушение зрения, могут снижать быстроту психомоторных реакций и способность к концентрации внимания. Это может представлять собой определенный риск при занятии деятельностью, требующей быстроты психомоторных реакций и способности к концентрации внимания (например, при управлении транспортными средствами и механизмами, при выполнении работ в неустойчивом положении).

По 20 мл или 30 мл лекарственного препарата во флакон из бесцветного стекла I гидролитического класса вместимостью 30 мл, укупоренный пробкой резиновой медицинской бромбутилкаучуковой и обжатый колпачком алюминиевым или комбинированным. На каждый флакон наклеивают этикетку самоклеящуюся.

По 1 флакону вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке (флакон в пачке) для защиты от света.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить (утилизировать) в соответствии с требованиями законодательства государств – членов Евразийского экономического союза.

Невскрытый флакон 2 года.

Приготовленный раствор

После разбавления

С микробиологической точки зрения препарат подлежит немедленному применению. Если препарат не введен немедленно, хранение готового к применению препарата и обеспечение условий до введения является обязанностью пользователя, в целом не должно превышать 72 часов при температуре не выше 25 ℃ или 14 дней при температуре 2 – 8 °C. Разведенные совместимым раствором для инфузий растворы, замороженные в стеклянных флаконах или пластиковых контейнерах, стабильны в течение 6 месяцев при хранении при температуре -20 °С.