Симзия® (Cimzia)

Действующее вещество: цертолизумаба пэгол.

Каждый миллилитр раствора содержит 200 мг цертолизумаба пэгола.

Каждый одноразовый шприц содержит 200 мг цертолизумаба пэгола в 1 мл.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий.

Перечень вспомогательных веществ:

• Натрия ацетат
• Натрия хлорид
• Вода для инъекций.

Жидкость от прозрачной до опалесцирующей, от бесцветной до желтой, свободная от видимых частиц.

Цертолизумаба пэгол представляет собой рекомбинантный человеческий Fab-фрагмент антитела против ФНОα, экспрессируемый в Escherichia coli и конъюгированный полиэтиленгликолем (ПЭГ).

Препарат Симзия® обладает высокой аффинностью в отношении ФНОα человека и связывается с ним с константой диссоциации (КД) 90 пМ.

ФНОα - ключевой провоспалительный цитокин, играющий центральную роль в воспалительных процессах.

Цертолизумаба пэгол обладает способностью нейтрализовать ФНОα человека (концентрация для ингибирования 90% субстрата (IC₉₀) составляет 4 нг/мл для ингибирования ФНОα in vitro в процессе цитотоксического анализа клеток мышиной фибросаркомы L929), но не обладает нейтрализующей активностью в отношении лимфотоксина α (ФНОβ).

Фармакодинамические эффекты

Доказано, что препарат Симзия® дозозависимо нейтрализует связанный с мембраной и растворимый человеческий ФНОα. Инкубация человеческих моноцитов с препаратом Симзия® приводила к дозозависимому ингибированию липополисахарид (ЛПС)-индуцированного синтеза ФНОα и ингибированию продукции моноцитами человека интерлейкина-1β (ИЛ-1β).

Цертолизумаба пэгол не содержит кристаллизующегося фрагмента (Fc), который содержится в полном антителе, и поэтому не фиксирует комплемент и не приводит к развитию антителозависимой клеточной цитотоксичности в условиях in vitro. Цертолизумаба пэгол не вызывает апоптоз моноцитов и лимфоцитов периферической крови человека в условиях in vitro, а также не приводит к дегрануляции нейтрофилов.

Клиническая эффективность и безопасность

Ревматоидный артрит (РА)

Эффективность и безопасность препарата Симзия® оценивали в ходе двух рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых КИ RAPID 1 (RA-I) и RAPID 2 (RA-II) с участием пациентов в возрасте 18 лет и старше с ревматоидным артритом в активной фазе, диагностированным в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов (ACR). У пациентов количество припухших суставов и количество болезненных суставов составляло ≥ 9, и имелась активная форма РА в течение как минимум 6 месяцев, предшествующих включению в исследование. В обоих исследованиях препарат Симзия® вводили подкожно в сочетании с пероральным приемом метотрексата в течение минимум 6 месяцев в стабильных дозах не менее 10 мг 1 р/нед в течение 2 месяцев. Опыт применения препарата Симзия® в сочетании с другими БПВП, помимо метотрексата, отсутствует.

Эффективность и безопасность препарата Симзия® оценивали у взрослых пациентов с активной формой РА, ранее не получавших БПВП, в ходе рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого КИ (C-EARLY). В исследовании C-EARLY принимали участие пациенты в возрасте 18 лет и старше с числом опухших суставов ≥ 4 и числом болезненных суставов ≥ 4, у которых в течение 1 года, предшествующего началу исследования, был диагностирован прогрессирующий РА умеренной или тяжелой степени активности (согласно критериям классификации 2010 ACR/Европейской лиги по борьбе с ревматизмом (EULAR)). Среднее время с момента постановки диагноза в исходном периоде составило 2,9 месяца, и пациенты ранее не получали лечение БПВП (в том числе метотрексатом). Как в группе применения препарата Симзия®, так и в группе применения плацебо лечение метотрексатом начинали с 0 недели (10 мг/неделя), повышали дозу до максимально переносимой к 8 неделе (минимальная 15 мг/неделя, максимальная допустимая 25 мг/неделя) и поддерживали ее в течение всего периода исследования (средняя доза метотрексата после 8 недели в группах применения препарата Симзия® и плацебо составляла 22,3 мг/неделя и 21,1 мг/неделя соответственно).

Таблица 2. Описание клинического исследования

mTSS: модифицированный общий счет Шарпа

* Устойчивая ремиссия заболевания на 52 неделе, которую определяли по показателю индекса воспалительной активности ревматоидного артрита DAS 28 [ESR] < 2,6 на 40 и 52 неделях.

Признаки и симптомы

Результаты КИ RA-I и RA-II приведены в Таблице 3. В обоих исследованиях ответы на терапию по критериям ACR 20 и ACR 50, которые были достигнуты в группе пациентов, получавших препарат Симзия® с 1 и 2 недели соответственно, статистически значимо превосходили плацебо. Ответ на лечение сохранялся до 52 недели (RA-I) и 24 недели (RA-II). Из 783 участников исследования RA-I, исходно на рандомизированных на получение препарата Симзия®, 508 пациентов завершили плацебо-контролируемый период исследования продолжительностью 52 недели и были включены в открытую фазу исследования. Из них 427 пациентов завершили открытую фазу длительностью 2 года, таким образом, общая экспозиция препарата Симзия® составила 148 недель. В указанной временной точке наблюдаемая частота достижения ответа по критериям ACR 20 составила 91%. На терапии препаратом Симзия® снижение активности заболевания (индекс DAS 28 [ESR]) по сравнению с исходным на 52 (RA-I) и 24 неделе (RA-II) также было статистически значимо выше (р < 0,001), чем в группе плацебо, и сохранялось на протяжении 2 лет в ходе открытой фазы исследования RA-I. 

Таблица 3. Ответ на терапию ACR в клинических исследованиях RA-I и RA-II

Препарат Симзия® в сравнении с плацебо: * р ≤ 0,01, ** р < 0,001

^а - «Хороший клинический ответ» определяется как достижение ответа по критериям ACR 70 при каждой оценке в течение непрерывного периода продолжительностью 6 месяцев.

p-значения статистики Вальда приведены с целью сравнения групп лечения с применением логистической регрессии, в которой в качестве факторов используются группа лечения и область.

Доля ответов, определенная по числу пациентов, у которых были получены данные (п) для указанной конечной точки и контрольной временной точки, может отличаться от N

Н/П - не применимо

Первичные и основные вторичные конечные точки исследования C-EARLY были достигнуты.

Ключевые результаты исследования приведены в Таблице 4.

Таблица 4. Исследование C-EARLY: доля пациентов со стойкой ремиссией и продолжительной низкой активностью заболевания на 52 неделе

* Основная конечная точка исследования C-EARLY (до 52 недели)

Популяция полного анализа, учет отсутствующих данных как отсутствие ответа на лечение.

** Препарат Симзия® + МТХ в сравнении с плацебо + МТХ: р < 0,001

p-значения рассчитали в модели логистической регрессии, в которой в качестве факторов использовали группу лечения, область и время с момента постановки диагноза РА на исходном уровне (≤ 4 месяцев в сравнении с > 4 месяцами)

У пациентов, получавших препарат Симзия® в сочетании с МТХ, снижение индекса DAS 28 (ESR) относительно исходного уровня было выше, чем у пациентов, получавших плацебо в сочетании с МТХ, начиная со 2 недели и вплоть до 52 недели (р < 0,001 на каждом визите). По результатам оценки достижение низкой активности заболевания (DAS 28 (ESR) ≤ 3,2) и клинической ремиссии (DAS 28 (ESR) < 2,6), ответа по критериям ACR 50 и ACR 70, в группе применения препарата Симзия® в сочетании с МТХ ответ по указанным показателям достигался быстрее, и частота его достижения была выше, чем в группе применения плацебо в сочетании с МТХ. У пациентов, ранее не получавших БПВП, эти результаты сохранялись на протяжении 52 недель лечения.

Рентгенографический ответ

В исследовании RA-I деструкцию суставов оценивали с помощью рентгенографии и выражали в виде изменения индекса mTSS (модифицированный счет Шарпа) и его компонентов, изменений в показателях эрозии и показателе сужения суставных щелей на 52 неделе по сравнению с исходным уровнем. На 24 и 52 неделях у пациентов, получавших лечение препаратом Симзия®, отмечалось значимое уменьшение рентгенографического прогрессирования заболевания по сравнению с пациентами в группе применения плацебо (см. Таблицу 5) на 52 неделе рентгенографического прогрессирования заболевания (mTSS < 0,0) не было выявлено у 52% пациентов в группе применения плацебо и 69% пациентов в группе применения препарата Симзия® в дозе 200 мг.

Таблица 5. Изменения, наблюдавшиеся на протяжении 12 месяцев в исследовании RA-I

Значения р были < 0,001 для индекса mTSS и показателя эрозий и ≤ 0,01 для показателя сужения суставной щели. Ковариантный анализ по каждому показателю подгоняли под ранжированные изменения относительно исходного уровня, при этом область и лечение использовали в качестве факторов, а исходный ранг - в качестве ковариаты.

Из 783 участников исследования RA-I, исходно рандомизированных в группу лечения активным препаратом, 508 пациентов завершили плацебо-контролируемый период лечения продолжительностью 52 недели и были включены в открытую фазу исследования. Длительное ингибирование прогрессирования структурных повреждений наблюдалось в подгруппе из 449 пациентов, которые получали лечение препаратом Симзия® на протяжении 2 лет (исследование RA-I и открытая фаза исследования) и имели поддающиеся оценке данные за 2 года.

В исследовании C-EARLY у пациентов в группе применения препарата Симзия® в сочетании с МТХ отмечалось замедление рентгенографического прогрессирования на 52 неделе по сравнению с группой применения плацебо в сочетании с МТХ (см. Таблицу 6). На 52 неделе рентгенографическое прогрессирование (изменение mTSS не менее чем на 0,5 балла) наблюдалось у 49,7% пациентов в группе применения плацебо в сочетании с МТХ и 70,3% пациентов в группе применения препарата Симзия® в сочетании с МТХ (р < 0,001).

Таблица 6. Рентгенографическое изменения на 52 неделе в исследовании С - EARLY

Рентгенографическая выборка с линейной экстраполяцией.

*Точечная оценка Ходжеса - Лемана сдвига и 95% асимптотический доверительный интервал (Мойзеса) **Препарат Симзия® + МТХ в сравнении с плацебо + МТХ, р < 0,001. Значения р рассчитали в модели ковариантного анализа рангов в которой лечение, область и время с момента постановки диагноза РА на исходном уровне (≤ 4 месяцев в сравнении с > 4 месяцев) использовали в качестве факторов, а исходный ранг - в качестве ковариаты.

Улучшение физической функции и исходы, связанные с состоянием здоровья

В исследованиях RA-I и RA-II у пациентов, получавших препарат Симзия®, отмечалось значимое улучшение физической функции, оцененной на основании индекса инвалидности Опросника для оценки состояния здоровья (HAQ-DI), и снижение показателя усталости (утомляемости) по шкале оценки утомляемости (FAS) с 1 недели до окончания исследования в сравнении с пациентами, получавшими плацебо. В обоих клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат Симзия®, было зарегистрировано более значимое улучшение физического и психологического компонентов здоровья и показателей по всем шкалам опросника SF-36. Улучшение физической функции и качества жизни, связанного со здоровьем, сохранялось на протяжении 2 лет открытой фазы исследования RA-I. У пациентов, получавших препарат Симзия®, отмечалось значимое повышение работоспособности (согласно опроснику для оценки продуктивности на рабочем месте) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

В исследовании C-EARLY у пациентов, получавших препарат Симзия® в сочетании с МТХ, на 52 неделе было зарегистрировано значимое уменьшение степени выраженности болевых ощущений согласно оценке пациентом боли при артрите по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в сочетании с МТХ (48,5 в сравнении с -44,0 (средние, рассчитанные методом наименьших квадратов), р < 0,05).

Клиническое исследование DoseFlex

Эффективность и безопасность схем применения препарата Симзия® с двумя дозами (200 мг 1 р/2 нед и 400 мг 1 р/4 нед) в сравнении с плацебо оценивали в ходе открытого вводного периода исследования продолжительностью 18 недель и в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования продолжительностью 16 недель у взрослых пациентов с ревматоидным артритом в активной фазе, диагностированным по критериям ACR, у которых отсутствовал достаточный ответ на терапию МТХ.

Пациенты получали нагрузочные дозы препарата Симзия® 400 мг на 0, 2 и 4 неделях с последующим применением препарата в дозе 200 мг 1 р/2 нед во время исходного открытого периода. Пациентов, ответивших на лечение (достигших ответа по критериям ACR 20) на 16 неделе, на 18 неделе рандомизировали в группу применения препарата Симзия® в дозе 200 мг 1 р/2 нед, в группу применения препарата Симзия® в дозе 400 мг 1 р/4 нед или плацебо в сочетании с МТХ в течение дополнительных 16 недель (общая продолжительность исследования: 34 недели). Клинические ответы, полученные после исходного периода исследования, были равномерно распределены между этими тремя группами (частота достижения ответа по критериям ACR 20: 83-84% на 18 неделе).

В качестве первичной конечной точки для данного исследования была выбрана частота достижения ответа по критериям ACR 20 на 34 неделе. Результаты, полученные на 34 неделе, приведены в Таблице 7. На 34 неделе оба режима лечения препаратом Симзия® способствовали достижению стойкого клинического ответа, и частота достижения клинического ответа статистически значимо отличалась от таковой, наблюдавшейся в группе применения плацебо. Конечная точка, определявшаяся, как ответ по критериям ACR 20, была достигнута при применении препарата Симзия® как в дозе 200 мг 1 р/2 нед, так и в дозе 400 мг 1 р/4 нед. 

Таблица 7. Частота достижения ответа по критериям ACR на 34 неделе исследования DoseFlex

Н/П - не применимо.

* р-значения статистики Вальда для сравнения группы применения препарата Симзия® в дозе 200 мг с группой применения плацебо и группы применения препарата Симзия® в дозе 400 мг с группой применения плацебо рассчитали в логистической регрессии, в которой в качестве фактора использовали группу лечения.

Аксиальный спондилоартрит (подгруппы пациентов с нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом и анкилозирующим спондилитом)

AS001

Эффективность и безопасность применения препарата Симзия® изучали в рамках многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования (AS001) у 325 пациентов в возрасте 18 лет и старше с активным аксиальным спондилоартритом, который дебютировал в зрелом возрасте и был диагностирован не позднее трех месяцев до включения в исследование по критериям классификации аксиального спондилоартрита, разработанным Международным обществом по изучению спондилоартрита. Общая популяция пациентов с аксиальным спондилоартритом состояла из подгрупп пациентов с рентгенографическими свидетельствами анкилозирующего спондилита (АС) (также именуемого рентгенографический аксиальный спондилоартрит) и без таковых (нерентгенологический аксиальный спондилоартрита [нр-аксСпА]).

Активность заболевания по Батскому индексу активности анкилозирующего спондилита (BASDAI) составляла ≥ 4, выраженность боли в спине была не ниже 4 баллов по цифровой рейтинговой шкале NRS от 0 до 10, уровень С-реактивного белка (СРБ) был повышен или имелись данные МРТ, подтверждающие наличие сакроилеита. У пациентов отмечалась недостаточная эффективность минимум 1 НПВП или с их непереносимостью. В общей сложности 16% пациентов ранее получали лечение ингибитором ФНО. Пациенты получали нагрузочную дозу препарата Симзия® 400 мг на 0, 2 и 4 неделях (в обеих группах лечения) или плацебо с последующим применением либо препарата Симзия® в дозе 200 мг 1 р/2 нед либо в дозе 400 мг 1 р/4 нед или плацебо. 87,7% пациентов получали сопутствующую терапию НПВП.

Первичной конечной точкой была частота достижения ответа по критериям воспалительной боли в спине Международного общества по изучению спондилоартрита ASAS 20 на 12 неделе. За 24-недельным двойным слепым плацебо-контролируемым периодом исследования следовали 24-недельный период с применением слепого метода в отношении дозы и 156-недельная открытая фаза исследования. Максимальная продолжительность исследования составила 204 недели. Все пациенты получали лечение препаратом Симзия® в периоде применения слепого метода в отношении дозы и во время открытой фазы. В общей сложности 199 пациентов (61,2% рандомизированных пациентов) завершили исследование к 204 неделе.

Ключевые показатели эффективности

В исследовании AS001 частота достижения ответа по критериям ASAS 20 на 12 неделе составила 58% среди пациентов, получавших препарат Симзия® в дозе 200 мг 1 р/2 нед, 64% среди пациентов, получавших препарат Симзия® в дозе 400 мг 1 р/4 нед, и 38% среди пациентов, получавших плацебо (р < 0,01). В общей популяции доля пациентов, достигших ответа по критериям ASAS 20, была клинически значимой и значительно выше в группах применения препарата Симзия® в дозе 200 мг 1 р/2 нед и 400 мг 1 р/4 нед, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, на каждом визите с 1 по 24 неделю (р ≤ 0,001 на каждом визите). На 12 и 24 неделях в группе применения препарата Симзия® доля пациентов, достигших ответа по критериям ASAS 40, была выше, чем в группе плацебо.

Схожие результаты были получены в подгруппах пациентов с АС и нр-аксСпА. Среди женщин не отмечалось статистически значимых различий в частоте достижения ответа по критериям ASAS 20 по сравнению с плацебо после контрольной временной точки 12 недель.

Увеличение частоты достижения ответа ASAS 5/6, частичной ремиссии по критериям ASAS и индекса BASDAI50 было статистически значимым на 12 и 24 неделях и сохранялось вплоть до 48 недели как в общей популяции, так и в подгруппах. Ключевые показатели эффективности в исследовании AS001 приведены в Таблице 8. Среди пациентов, продолживших участие в исследовании, улучшение указанных выше основных показателей эффективности сохранялось вплоть до 204 недели как в общей популяции, так и в подгруппах.

Таблица 8 Основные показатели эффективности в исследовании AS001 (доля пациентов)

^а) Все схемы применения препарата Симзия® = данные, полученные в группах применения препарата Симзия® в дозе 200 мг 1 р/2 нед с предшествующей нагрузочной дозой 400 мг на 0, 2 и 4 неделях и в дозе 400 мг 1 р/4 нед с предшествующей нагрузочной дозой 400 мг на 0, 2 и 4 неделях

^b) Результаты получены в выборке рандомизированных пациентов

^с) Значения р для статистки Вальда рассчитаны для сравнения групп лечения в модели логистической регрессии, в которой в качестве факторов использовали группу лечения и область.

^d) Популяция полного анализа

Д/О — данные отсутствуют.

* р ≤ 0,05, препарат Симзия® в сравнении с плацебо

** р < 0,001, препарат Симзия® в сравнении с плацебо

Мобильность позвоночника

Мобильность позвоночника оценивали в ходе двойного слепого плацебо-контролируемого периода исследования на основании индекса нарушений движений в позвоночнике при AC BASMI в нескольких временных точках, включая исходный период, 12 и 24 недели. Клинически и статистически значимые различия между пациентами, получавшими препарат Симзия®, и пациентами, получавшими плацебо, отмечались на каждом визите после исходного. В подгруппе пациентов с нр-аксСпА отличие от плацебо было больше, чем в подгруппе пациентов с АС, что может быть обусловлено меньшим количеством хронических структурных повреждений у пациентов с нр-аксСпА.

Улучшение линейного показателя BASMI, достигнутое на 24 неделе, сохранялось до 204 недели у пациентов, продолживших участие в исследовании.

Улучшение физической функции и исходы, связанные с состоянием здоровья

В клиническом исследовании AS001 у пациентов, получавших препарат Симзия®, наблюдалось значимое улучшение физической функции, оцененной на основании индекса функциональных нарушений при AC BASFI, и уменьшение интенсивности боли в спине по шкале NRS для общей оценки боли в спине и боли в спине в ночное время в сравнении с пациентами, получавшими плацебо. У пациентов, получавших препарат Симзия®, наблюдалось значимое уменьшение показателя усталости (утомляемости) согласно индексу BASDAI по параметру «утомляемость», улучшение качества жизни, связанного со здоровьем, согласно данным опросника по оценке качества жизни при анкилозирующем спондилите (ASQoL), а также повышение оценки физического и психологического компонента здоровья и улучшение показателей по всем шкалам опросника SF-36 в сравнении с плацебо. У пациентов, получавших препарат Симзия®, наблюдалось значимое повышение работоспособности и повседневной активности при аксиальном спондилоартрите согласно опроснику для оценки продуктивности на рабочем месте по сравнению с плацебо. Для пациентов, продолживших участие в исследовании, улучшение по указанным выше показателям сохранялось до 204 недели.

Подавление воспалительного процесса по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ)

В ходе визуализирующего подисследования с участием 153 пациентов признаки воспаления оценивали с помощью МРТ на 12 неделе, и результаты представляли в виде изменения оценки относительно исходного уровня по шкале спондилоартрита Канадского исследовательского консорциума (SPARCC) для крестцово-подвздошного сочленения (КПС) и по шкале активности анкилозирующего спондилита позвоночника по данным МРТ (ASspiMRI-a) с берлинскими модификациями для позвоночника. На 12 неделе отмечалось значимое ингибирование признаков воспаления КПС и позвоночнике у пациентов, получавших препарат Симзия® (с любой схемой применения), в общей популяции участников с аксиальным спондилоартритом, а также в подгруппах участников с АС и нр-аксСпА.

Среди пациентов, продолживших участие в исследовании, для которых были получены значения исходного уровня и значения на 204 неделе, уменьшение признаков воспаления в КПС (n = 72) и спине (n = 82) сохранялось вплоть до 204 недели в общей популяции пациентов с аксиальным спондилоартритом, а также в подгруппах пациентов с АС и нр-аксСпА.

Исследование C-OPTIMISE

Эффективность и безопасность снижения дозы и отмены лечения у пациентов со устойчивой ремиссией оценивали у взрослых пациентов в возрасте от 18 до 45 лет с активным аксиальным спондилоартритом (с продолжительностью симптомов менее 5 лет), с показателем индекса активности анкилозирующего спондилита (ASDAS) ≥ 2,1 (с критериями включения, схожими с таковыми, применявшимися в исследовании AS001), с недостаточным ответом на лечение как минимум двумя НПВП, непереносимостью НПВП или наличием противопоказаний к применению НПВП. Пациентов с аксиальным спондилоартритом (аксСпА), подгруппы АС и нр-аксСпА, включили в подготовительный открытый период исследования продолжительностью 48 недель (часть А), в ходе которого они получали 3 нагрузочные дозы препарата Симзия® 400 мг на 0, 2 и 4 неделях с последующим применением препарата Симзия® в дозе 200 мг 1 р/2 нед с 6 по 46 неделю.

Пациенты, достигшие устойчивой ремиссии (определявшейся как неактивное заболевание [ASDAS < 1,3] в течение минимум 12 недель), у которых сохранялась ремиссия на 48 неделе, переходили во вторую часть исследования, где их рандомизировали на получение препарата Симзия® в дозе 200 мг 1 р/4 нед (уменьшение дозы, N = 105) или плацебо (отмена лечения, N = 104) в течение 48 недель.

В качестве первичной конечной точки была принята доля пациентов, у которых не отмечалось обострения во второй части исследования.

Пациенты, у которых отмечались обострения во второй части исследования, т. е. показатель ASDAS ≥ 2,1 на двух визитах подряд или ASDAS > 3,5 на любом из визитов, получали дополнительную терапию препаратом Симзия® в дозе 200 мг 1 р/2 нед на протяжении минимум 12 недель (с нагрузочной дозой препарата Симзия® 400 мг на 0, 2 и 4 неделях у пациентов, получавших плацебо).

Клинический ответ

К 48 неделе подготовительного исходного периода устойчивая ремиссия была достигнута у 43,9% пациентов с аксСА (аксСпА (45,3%) и АС (42,8%)).

Среди пациентов, рандомизированных для участия во второй части исследования (N = 313), у статистически значимо большей доли пациентов (р < 0,001) не отмечалось обострения заболевания при продолжении терапии препаратом Симзия® в дозе 200 мг 1 р/2 нед (83,7%) или 200 мг 1 р/4 нед (79,0%) по сравнению с группой отмены лечения (20,2%).

Различия во времени до обострения между группами отмены лечения и обеими группами применения препарата Симзия® были статистически значимыми (р < 0,001 для каждого сравнения) и клинически значимыми. В группе применения плацебо случаи обострения наблюдались приблизительно через 8 недель после отмены лечения препаратом Симзия®, большинство из которых было зарегистрировано в течение 24 недель после отмены лечения (Рисунок 1).

Рисунок 1. Кривая Каплана-Мейера: время до наступления обострения

Отсутствующие данные учитывали как отсутствие ответа на лечение (NRI); результаты приведены для популяции рандомизированных пациентов.

Примечание: время до наступления обострения определялось как период времени с даты рандомизации до даты появления обострения. Для участников исследования, у которых не наблюдалось обострения заболевания, время до наступления обострения цензурировали по дате визита на 96 неделе.

График Каплана - Мейера был усечен до 97 недель, когда в исследовании осталось менее 5% пациентов.

Результаты, полученные во второй части исследования, приведены в Таблице 9. 

Таблица 9. Сохранение клинического ответа в ходе второй части исследования на 96 неделе

¹ Отсутствующие данные учитывали как отсутствие ответа на лечение (NRI); результаты приведены для популяции рандомизированных пациентов

² Использовали модель смешанных эффектов для повторных измерений (MMRM); результаты приведены для выборки рандомизированных пациентов

ASDAS-MI - индекс активности анкилозирующего спондилита - Значимое улучшение; ASAS - Международное общество по изучению спондилоартрита; ASAS40 - улучшение по шкале Международного общества по изучению спондилоартрита на 40%; SE - среднеквадратическая ошибка.

Примечание: значимое улучшение ASDAS определяется как снижение оценки не менее чем на 2,0 балла относительно исходного уровня.

Примечание: исходный уровень части А исследования использовали в качестве сравнения для определения переменных клинического улучшения ASDAS и переменных ASAS.

* Номинальное значение р < 0,001, препарат Симзия® в сравнении с плацебо.

Подавление воспалительного процесса по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ)

Во второй части исследования признаки воспаления оценивали с помощью МРТ на 48 и 96 неделях и выражали в виде изменений относительно исходного уровня в оценке структурных изменений КПС (SPARCC) и активности анкилозирующего спондилита позвоночника по данным МРТ (ASspiMRI-a) с берлинскими модификациями. У пациентов со стойкой ремиссией на 48 неделе воспаление либо отсутствовало, либо было слабо выраженным, и не наблюдалось значимого увеличения выраженности воспаления на 96 неделе, независимо от группы лечения.

Возобновление терапии у пациентов с обострением заболевания

Во второй части исследования у 70% (73/104) пациентов, получавших плацебо, 14% (15/105) пациентов, получавших терапию препаратом Симзия® в дозе 200 мг 1 р/4 нед и 6,7% (7/104) пациентов, получавших препарат Симзия® в дозе 200 мг 1 р/2 нед наблюдалось обострение заболевания, впоследствии им была назначена терапия препаратом Симзия® в дозе 200 мг 1 р/2 нед.

Из 15 пациентов с обострением заболевания в группе применения препарата Симзия® в дозе 200 мг 1 р/4 нед все пациенты завершили 12 недель вспомогательной резервной терапии препаратом Симзия® и имели доступные данные по ASDAS, согласно которым у 12 (80%) участников заболевание было в неактивной фазе или с низкой активностью (то есть все показатели ASDAS были ниже 2,1) через 12 недель повторного открытого периода лечения.

Из 73 пациентов с обострением заболевания в группе отмены лечения 71 пациент завершил 12 недель вспомогательной резервной терапии препаратом Симзия® и имел доступные данные по ASDAS, согласно которым у 64 (90%) участников заболевание было в неактивной фазе или с низкой активностью (т. е. все индексы ASDAS были ниже 2,1) через 12 недель повторного открытого периода лечения.

На основании результатов исследования C-OPTIMISE у пациентов со стойкой ремиссией через год терапии препаратом Симзия® можно рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата. Отмена терапии препаратом Симзия® сопровождается высоким риском обострений.

Нерентгенологический аксСпА (нр-аксСпА)

Эффективность и безопасность применения препарата Симзия® изучали в рамках многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования длительностью 52 недели (AS0006) у 317 пациентов в возрасте 18 лет и старше с нр-аксСпА, дебютировавшим в зрелом возрасте, и болью в спине в течение последних 12 месяцев. Пациенты должны были удовлетворять критериям ASAS для нр-аксСпА и иметь объективные признаки воспаления, такие как уровень СРВ выше верхнего предела нормы и (или) сакроилеит, подтвержденный по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) и свидетельствующий о наличии воспалительного заболевания [положительный результат анализа на СРВ (> верхнего предела нормы) и (или) положительный результат МРТ], но без явных рентгенографических свидетельств структурных повреждениях КПС. Активность нр-аксСпА в исходном периоде исследования составляла не менее 4 баллов по шкале BASDAI и интенсивность боли в спине ≥ 4 баллов по цифровой рейтинговой шкале (NRS) от 0 до 10. Ранее у пациентов отмечалась недостаточная эффективность минимум 2 НПВП или их непереносимость. Пациенты получали плацебо или нагрузочную дозу препарата Симзия® 400 мг на 0, 2 и 4 неделях с последующим применением препарата Симзия® в дозе 200 мг 1 р/2 нед. Применение стандартной терапии (например, НПВП, БПВП, кортикостероидов, анальгетиков) и модификация лоз допускались в любой точке исследования. Первичной конечной точкой исследования было достижение значимого улучшение индекса активности анкилозирующего спондилита (ASDAS-MI) на 52 неделе. Достижение ASDAS-MI определялось как снижение оценки по шкале ASDAS (улучшение) не менее чем на 2,0 балла относительно исходного уровня или как достижение минимально возможной оценки. Вторичной конечной точкой был ответ ASAS 40.

Исходно в группах применения препарата Симзия® и плацебо у 37% и 41% пациентов отмечалась высокая активность заболевания (ASDAS ≥ 2,1, ≤ 3,5 соответственно), а у 62% и 58% пациентов - очень высокая активность заболевания (ASDAS > 3,5), соответственно.

Клинический ответ

В исследовании AS0006 у пациентов без рентгенографических признаков воспаления в КПС было получено подтверждение эффективности, которая ранее отмечалось в данной подгруппе в исследовании AS001.

На 52 неделе в группе применения препарата Симзия® доля пациентов, достигших ответа ASDAS-MI, была значимо выше, чем в группе плацебо. У пациентов, получавших препарат Симзия®, также отмечались улучшения по сравнению с группой плацебо в отношении многих компонентов, определяющих активность аксиального спондилоартрита, включая уровень СРБ. На 12 и 52 неделях частота ответа по критериям ASAS 40 была значимо выше, чем в группе плацебо. Ключевые результаты приведены в Таблице 10.

Таблица 10. Доля пациентов, достигших ответа ASDAS-MI и ASAS 40 в исследовании AS0006

^а Препарат Симзия® вводили 1 раз в 2 недели с предшествующей нагрузочной дозой 400 мг на 0, 2 и 4 неделях

* р < 0,001

Во всех случаях процент отражает долю пациентов, ответивших на терапию в популяции полного анализа.

На 52 неделе доля пациентов, с неактивным заболеванием по индексу ASDAS (ASDAS < 1,3), составила 36,4% в группе применения препарата Симзия® и 11,8% в группе плацебо.

На 52 неделе у пациентов, получавших терапию препаратом Симзия®, было выявлено клинически значимое улучшение по Маастрихтскому индексу энтезитов при анкилозирующем спондилите (MASES) по сравнению с плацебо (изменение средних значений, рассчитанных методом наименьших квадратов, относительно исходного уровня: -2,4 и -0,2 соответственно).

Псориатический артрит

Эффективность и безопасность применения препарата Симзия® оценивали в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования (PsA001) у 409 пациентов в возрасте 18 лет и старше с активным псориатическим артритом, который дебютировал в зрелом возрасте и был диагностирован не позднее 6 месяцев до включения в исследование, согласно критериям классификации псориатического артрита (CASPAR). В исследование включали пациентов с ≥ 3 болезненных суставов и ≥ 3 опухших суставов, повышенным уровнем белков острой фазы, псориатическими поражениями кожи или псориазом в анамнезе и неэффективностью одного или более БПВП. 20% от общего числа пациентов ранее получали терапию ингибитором ФНО.

Пациенты получали нагрузочную дозу препарата Симзия® 400 мг на 0, 2 и 4 неделях или плацебо с последующим применением препарата Симзия® в дозе 200 мг 1 р/2 нед или 400 мг 1 р/4 нед или плацебо 1 р/2 нед. Доля пациентов, получавших сопутствующую терапию НПВП и терапию БПВП, составила 72,6% и 70,2% соответственно. Совместной первичной конечной точкой был ответ ACR 20 на 12 неделе, и изменение модифицированного общего счета Шарпа (mTSS) на 24 неделе относительно исходного уровня. Эффективность и безопасность применения препарата Симзия® у пациентов с псориатическим артритом (ПсА), у которых преобладающими симптомами были сакроилеит или аксиальный спондилоартрит, отдельно не анализировали.

За двойным слепым плацебо-контролируемым периодом лечения продолжительностью 24 недели следовал период лечения с применением слепого метода в отношении дозы длительностью 24 недели и открытая фаза длительностью 168 недель. Максимальная продолжительность исследования составила 216 недель. Все пациенты получали терапию препаратом Симзия® в периоде применения слепого метода в отношении дозы и во время открытой фазы исследования. В общей сложности 264 пациента (64,5%) завершили исследование к 216 неделе.

Ответ по критериям ACR

У пациентов, получавших терапию препаратом Симзия®, частота достижения ответа по критериям ACR 20 на 12 и 24 неделях была статистически значимо выше, чем в группе плацебо (р < 0,001). Доля пациентов, достигших ответа ACR 20, была клинически значимой в группах применения препарата Симзия® в дозе 200 мг 1 р/2 нед и 400 мг 1 р/4 нед по сравнению с группой плацебо на каждом визите после визита исходного уровня до 24 недели (номинальное значение р ≤ 0,001 на каждом визите). У пациентов, получавших препарат Симзия®, значимо чаще достигались ответы ACR 50 и ACR 70. На 12 и 24 неделях лечения препаратом Симзия® у пациентов с псориатическим артритом отмечалось улучшение параметров, характеризующих периферические признаки активности заболевания (например, число припухших суставов, число болезненных суставов, выраженность дактилита и энтезита) (номинальное значение р < 0,01).

Ключевые показатели эффективности в клиническом исследовании PsA001приведены в Таблице 11.

Таблица 11. Ключевые показатели эффективности в исследовании PsA001 (доля пациентов)

^a) Препарат Симзия® вводили 1 раз в 2 недели с предшествующей нагрузочной дозой 400 мг на 0, 2 и 4 неделях

^b) Препарат Симзия® вводили 1 раз в 4 недели с предшествующей нагрузочной дозой 400 мг на 0, 2 и 4 неделях

^с) У пациентов с исходным псориатическим поражением кожи не менее 3%

* р < 0,01, препарат Симзия® в сравнении с плацебо

** р < 0,001, препарат Симзия® в сравнении с плацебо

*** р < 0,001 (номинальное значение р), препарат Симзия® в сравнении с плацебо

Результаты получены для популяции рандомизированных пациентов. Разность между группами лечения: препарат Симзия® 200 мг - плацебо, препарат Симзия® 400 мг - плацебо (и соответствующие 95% доверительный интервал (ДИ) и значение р) рассчитали с помощью стандартного двустороннего критерия Вальда с асимптотической среднеквадратической ошибкой. Пациентов, которые получили дополнительное лечение или имели отсутствующие данные, учитывали как участников, не ответивших на лечение (NRI).

PASI - индекс тяжести и распространенности псориаза.

Из 273 пациентов, исходно рандомизированных в группы применения препарата Симзия® в дозе 200 мг 1 р/2 нед и 400 мг 1 р/4 нед, 237 участников (86,8%) все еще продолжали терапию на 48 неделе. Из 138 пациентов, рандомизированных в группу применения препарата Симзия® в дозе 200 мг 1 р/2 нед, 92, 68 и 48 участников достигли ответа по критериям ACR 20/50/70 на 48 неделе, соответственно. Из 135 пациентов, рандомизированных в группу применения препарата Симзия® в дозе 400 мг 1 р/4 нед, 89, 62 и 41 участник достигли ответа по критериям ACR 20/50/70, соответственно.

Среди пациентов, продолживших участие в исследовании, частота достижения ответа ACR 20/50/70 оставалась неизменной до 216 недели. Отмечалось улучшение параметров, характеризующих периферические признаки активности заболевания (например, число припухших суставов, число болезненных суставов, выраженность дактилита и энтезита).

Рентгенографический ответ

В клиническом исследовании PsAOOl замедление прогрессирования деструктивных изменений оценивали с помощью рентгенографии и выражали в виде изменения модифицированного общего счета Шарпа (mTSS) и его компонентов, изменения по шкале эрозий (ES) и шкале сужения суставной щели (JSN) на 24 неделе по сравнению с исходным уровнем. Шкалу mTSS модифицировали для оценки псориатического артрита, добавив в нее параметр «артрит дистальных межфаланговых суставов кистей рук». Лечение препаратом Симзия® замедляло рентгенографическое прогрессирование деструктивных изменений на 24 неделе по сравнению с плацебо, о чем свидетельствовали изменения в mTSS (среднее, рассчитанное методом наименьших квадратов [± SE], составило 0,28 [± 0,07] в группе плацебо и 0,06 [± 0,06] во всех группах применения препарата Симзия® независимо от дозы; р = 0,007). На терапии препаратом Симзия® замедление рентгенографического прогрессирования сохранялось до 48 недели в подгруппе пациентов, подверженных повышенному риску прогрессирования деструктивных изменений (пациенты с исходным показателем mTSS > 6). Замедление рентгенографического прогрессирования суставной деструкции сохранялось вплоть до 216 недели у пациентов, которые продолжили участие в исследовании.

Улучшение физической функции и исходы, связанные с состоянием здоровья

В клиническом исследовании PsA001у пациентов, получавших препарат Симзия®, было отмечено значимое улучшение физической функции, оцененной на основании индекса инвалидности по опроснику для оценки состояния здоровья (HAQ-DI), уменьшение интенсивности боли в суставах согласно оценке пациентом боли при артрите и уменьшение показателя усталости (утомляемости) по шкале оценки утомляемости (FAS) в сравнении с пациентами, получавшими плацебо. Пациенты, получающие препарат Симзия®, сообщали о значительном улучшении качества жизни, которое они оценивали по опросникам для оценки качества жизни больных псориатическим артритом (PsAQoL) и SF-36 (физические и психические компонентами здоровья человека), а также о повышении продуктивности при псориатическом артрите на работе и дома согласно опроснику для оценки влияния заболевания на работоспособность по сравнению с плацебо. Улучшения указанных выше исходов сохранялись до 216 недели.

Бляшечный псориаз

Эффективность и безопасность применения препарата Симзия® оценивали в ходе двух плацебо-контролируемых исследований (CIMPASI-1 и CIMPASI-2) и одного исследования с активным препаратом сравнения и плацебо (CIMPACT) у пациентов старше 18 лет со средней и тяжелой формой бляшечного псориаза в течение последних 6 месяцев. В исследование включали пациентов с индексом PASI ≥ 12, площадью пораженной поверхности тела (BSA) ≥ 10%, показателем по шкале общей оценки состояния пациента врачом (PGA) ≥ 3, если им подходила системная терапия, фототерапия и (или) химиофототерапия. Пациентов без первичного ответа на любую предшествующую биологическую терапию (определяемого как отсутствие ответа в течение первых 12 недель лечения), не включали в исследования III фазы (CIMPASI-1, CIMPASI-2 и CIMPACT). Эффективность и безопасность применения препарата Симзия® оценивали в сравнении с этанерцептом в ходе исследования CIMPACT.

В исследованиях CIMPASI-1 и CIMPASI-2 комбинированными первичными конечными точками были достижение ответа PASI 75 и показателей по шкале PGA «чистая» или «почти чистая кожа» (со снижением минимум на 2 пункта относительно исходного уровня) на 16 неделе. В исследовании CIMPACT первичной конечной точкой было достижение ответа PASI 75 на 12 неделе. Вторичными конечными точками была частота достижения ответа по критериям PASI 75 и PGA на 16 неделе. Частота достижения ответа по критериям PASI 90 на 16 неделе была основной вторичной конечной точкой во всех трех исследованиях.

В исследованиях CIMPASI-1 и CIMPASI-2 участвовали 234 и 227 пациентов, соответственно. В обоих исследованиях пациентов рандомизировали в группы на получение препарата Симзия® в дозе 200 мг 1 р/2 нед (после нагрузочной дозы препарата Симзия® 400 мг на 0, 2 и 4 неделях) либо в дозе 400 мг 1 р/2 нед. или плацебо. На 16 неделе пациенты, получавшие препарат Симзия®, и достигшие ответа PASI 50, продолжали терапию препаратом Симзия® до 48 недели в той же дозе, которая была им назначена при рандомизации. Пациенты, исходно получавшие плацебо и достигшие ответа PASI 50, но не PASI 75 на 16 неделе, далее получали препарат Симзия® в дозе 200 мг 1 р/2 нед (с нагрузочной дозой препарата Симзия® 400 мг на 16, 18 и 20 неделях). Пациенты без достаточного ответа на 16 неделе (не достигшие PASI 50) далее получали препарат Симзия® в дозе 400 мг 1 р/2 нед в открытом режиме на протяжении не более 128 недель.

В исследовании CIMPACT участвовали 559 пациентов. Пациентов рандомизировали на получение препарата Симзия® в дозе 200 мг 1 р/2 нед (после нагрузочной дозы препарата Симзия® 400 мг на 0, 2 и 4 неделях) или препарата Симзия® в дозе 400 мг 1 р/2 нед до 16 недели или этанерцепта в дозе 50 мг 2 р/нед до 12 недели. Пациентов, исходно рандомизированных в группу применения препарата Симзия®, которые достигли ответа PASI 75 на 16 неделе, повторно рандомизировали в ту или иную группу. Пациентов, получавших препарат Симзия® в дозе 200 мг 1 р/2 нед, повторно рандомизировали в группу применения препарата Симзия® в дозе 200 мг 1 р/2 нед, препарата Симзия® в дозе 400 мг 1 р/4 нед или плацебо. Пациентов, получавших препарат Симзия® в дозе 400 мг 1 р/2 нед, повторно рандомизировали в группу применения препарата Симзия® 400 мг 1 р/2 нед, препарата Симзия® в дозе 200 мг 1 р/2 нед или плацебо. Пациентов оценивали в ходе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования длительностью 48 недель. Все пациенты, не достигшие ответа по критериям PASI 75 на 16 неделе, вошли в группу дополнительного лечения и получали открытую терапию препаратом Симзия® в дозе 400 мг 1 р/2 нед на протяжении не более 128 недель.

Во всех трех исследованиях для пациентов, достигших ответа по критериям PASI 50 на 48 неделе, после слепого периода поддерживающей терапии длительностью 48 недель следовала открытая фаза исследования длительностью 96 недель. Все эти пациенты, включая участников, получавших препарат Симзия® в дозе 400 мг 1 р/2 нед, были включены в открытый период лечения препаратом Симзия® в дозе 200 мг 1 р/2 нед.

Большинство пациентов были мужского пола (64%) и являлись представителями европеоидной расы (94%), средний возраст пациентов составил 45,7 года (от 18 до 80 лет); 7,2% пациентов были в возрасте 65 лет и старше. Из 850 пациентов, рандомизированных в группы применения плацебо или препарата Симзия® в рамках этих плацебо-контролируемых исследований, 29% пациентов ранее не получали системную терапию псориаза. 47% пациентов ранее получали фототерапию или химиофототерапию, а 30% ранее получали лечение псориаза биологическими препаратами. Из 850 пациентов 14% участников получали лечение хотя бы одним ингибитором ФИО, 13% получали лечение ингибитором интерлейкина 17 и 5% - ингибитором интерлейкина 12/23 .У 18% пациентов сообщалось о наличии в анамнезе псориатического артрита в исходном периоде. Средняя оценка по шкале PASI в исходном периоде составила 20 баллов и варьировала в диапазоне от 12 до 69 баллов. Исходная тяжесть заболевания согласно PGA варьировала от средней (70%) до высокой (30%). Средний исходный показатель BSA составил 25% и варьировал в диапазоне от 10% до 96%.

Клинический ответ на 16 и 48 неделях

Ключевые результаты исследований CIMPASI-1 и CIMPASI-2 приведены в Таблице 12.

Таблица 12. Клинический ответ в исследованиях CIMPASI-1 и CIMPASI-2 на 16 и 48 неделях

^a) Препарат Симзия® в дозе 200 мг вводили 1 раз в 2 недели с предшествующей нагрузочной дозой 400 мг на 0, 2, 4 неделях.

^b) По пятибалльной шкале PGA. Успех лечения, определявшийся как «чистая» (0) или «почти чистая» кожа (1), включал отсутствие признаков псориаза или нормальное либо розовое окрашивание поражений, отсутствие утолщения бляшки и отсутствие или присутствие минимального очагового шелушения.

* Препарат Симзия® в сравнении с плацебо: р < 0,0001.

Частота ответа и p-значения для PASI и PGA рассчитали в модели логистической регрессии, используя метод множественной подстановки отсутствующих данных (МСМС). Пациенты, получавшие дополнительное лечение или досрочно прекратившие лечение (на основании данных об отсутствии ответа по критериям PASI 50), учитывались как участники, не ответившие на лечение на 48 неделе.

Результаты получены в выборке рандомизированных пациентов. Основные результаты исследования CIMPACT приведены в Таблице 13.

Таблица 13. Частота клинического ответа в исследовании CIMPACT на 12 и 16 неделях

^а) Препарат Симзия® в дозе 200 мг вводили 1 раз в 2 недели с предшествующей нагрузочной дозой 400 мг на 0, 2, 4 неделях.

^b) По пятибалльной шкале PGA. Успех лечения, определявшийся как «чистая» (0) или «почти чистая» кожа (1), включал отсутствие признаков псориаза или нормальное либо розовое окрашивание поражений, отсутствие утолщения бляшки и отсутствие или присутствие минимального очагового шелушения.

* Препарат Симзия® в сравнении с плацебо: p < 0,0001.

^§ Лечение препаратом Симзия® в дозе 200 мг 1 р/2 нед было не менее эффективным, чем лечение этанерцептом в дозе 50 мг 2 р/нед (разность между этанерцептом и препаратом Симзия® в дозе 200 мг 1 р/2 нед составила 8,0%, 95% ДИ -2,9, 18,9, на основании заданного предела не меньшей эффективности 10%).

^§§ Лечение препаратом Симзия® в дозе 400 мг 1 р/2 нед было более эффективным, чем лечение этанерцептом в дозе 50 мг 2 р/нед (p < 0,05)

** Препарат Симзия® в сравнении с плацебо: p < 0,001. Частота ответов и р-значения рассчитаны в модели логистической регрессии.

Отсутствующие данные подставляли методом множественной подстановки отсутствующих данных (метод MCMC). Результаты получены в выборке рандомизированных пациентов.

Во всех трех исследованиях в группе применения препарата Симзия® частота ответа по критериям PASI 75 была значительно выше по сравнению с плацебо, начиная с 4 недели терапии.

Эффективность достигалась при применении обеих доз препарата Симзия® по сравнению с плацебо, независимо от возраста, пола, массы тела, индекса массы тела (ИМТ), продолжительности псориаза, предшествующей системной терапии и предыдущего лечения биологическими препаратами

Сохранение терапевтического ответа

В рамках исследований CIMPASI-1 и CIMPASI-2 был проведен комплексный анализ данных пациентов, достигших ответа по критериям PASI 75 на 16 неделе в группе применения препарата Симзия® в дозе 400 мг 1 р/2 нед (N = 134 из 175 рандомизированных пациентов) и в группе применения препарата Симзия® в дозе 200 мг 1 р/2 нед (N = 132 из 186 рандомизированных пациентов), согласно которому ответ на 48 неделе сохранялся у 98,0% и 87,5% пациентов соответственно. Среди пациентов, получавших препарат Симзия® в дозе 400 мг 1 р/2 нед (N = 103 из 175) или 200 мг 1 р /2 нед (N = 95 из 186) и достигших оценки PGA «чистая» или «почти чистая» кожа на 16 неделе, ответ на 48 неделе сохранялся у 85,9% и 84,3% пациентов соответственно.

Сохранение терапевтического ответа оценивали после открытой фазы исследований длительностью 96 недель (на 144 неделе). До 144 недели с 21% от общего числа всех рандомизированных пациентов была утрачена связь для последующего наблюдения. Приблизительно 27% пациентов в группе применения препарата Симзия® в дозе 200 мг 1 р/2 нед, которые завершили исследование и были включены в открытую фазу с 48 по 144 неделю, увеличили дозу препарата Симзия® до 400 мг 1 р/2 нед для сохранения ответа. По результатам анализа, в котором все пациенты без терапевтического ответа учитывались как участники, не ответившие на лечение, в группе применения препарата Симзия® в дозе 200 мг 1 р/2 нед доля пациентов, у которых сохранялся ответ в отношении соответствующей конечной точки после открытой фазы исследования продолжительностью 96 недель, составила 84,5% для PASI 75 среди пациентов, ответивших на лечение на 16 неделе, и 78,4% для PGA «чистая» или «почти чистая» кожа. В группе применения препарата Симзия® в дозе 400 мг 1 р/2 нед у пациентов, вошедших в открытую фазу применения препарата Симзия® в дозе 200 мг 1 р/2 нед, терапевтический ответ сохранялся у 84,7% от общего числа пациентов, ответивших на лечение на 16 неделе по критериям PASI 75, и 73,1% пациентов, достигших оценки PGA «чистая» или «почти чистая» кожа.

Частоту ответов рассчитывали в модели логистической регрессии, в которой отсутствующие данные поставляли за период 48 недель или 144 недели методом множественной подстановки отсутствующих данных (метод МСМС), а случаи отсутствия терапевтической эффективности учитывали как отсутствие ответа на лечение.

В исследовании CIMPACT среди пациентов, получавших препарат Симзия® в дозе 400 мг 1 р/2 нед, которые достигли ответа PASI 75 на 16 неделе и были повторно рандомизированы в группы применения препарата Симзия® в дозе 400 мг 1 р/2 нед, препарата Симзия® в дозе 200 мг 1 р/2 нед или плацебо, частота ответа PASI 75 на 48 неделе была выше в группах применения препарата Симзия® по сравнению с плацебо (98,0%, 80,0% и 36,0% соответственно). Среди пациентов, получавших препарат Симзия® в дозе 400 мг 1 р/2 нед, которые достигли ответа по критериям PASI 75 на 16 неделе и были повторно рандомизированных в группы применения препарата Симзия® в дозе 400 мг 1 р/4 нед, препарата Симзия® в дозе 200 мг 1 р/2 нед или плацебо, частота ответа PASI 75 на 48 неделе была выше в группах применения препарата Симзия® по сравнению с плацебо (88,6%, 79,5% и 45,5% соответственно). Отсутствующие данные учитывали как отсутствие ответа на лечение.

Качество жизни/исходы, сообщаемые пациентами

Показатель дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ) статистически значимо улучшился на 16 неделе (исследования CIMPASI-1 и CIMPASI-2) относительно исходного уровня по сравнению с плацебо. На 16 неделе среднее снижение (улучшение) показателя ДИКЖ варьировало в диапазоне от -8,9 до -11,1 в группе применения препарата Симзия® в дозе 200 мг 1 р/2 нед, от -9,6 до -10,0 в группе применения препарата Симзия® в дозе 400 мг 1 р/2 нед по сравнению с плацебо (от -2,9 до -3,3).

Кроме того, на 16 неделе показатель ДИКЖ 0 или 1 был достигнут у большего числа пациентов, получавших препарат Симзия® (препарат Симзия® 400 мг 1 р/2 нед, 45,5% и 50,6% соответственно; препарат Симзия® 200 мг 1 р/в 2 нед, 47,4% и 46,2% соответственно в сравнении с плацебо, 5,9% и 8,2% соответственно).

Улучшение показателей ДИКЖ было стойким или незначительно снижалось вплоть до 144 недели.

При анализе опросника госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS) пациенты, получавшие препарат Симзия®, отмечали более выраженные улучшения по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Иммуногенность

Приведенные ниже данные отражают долю пациентов, у которых результаты иммуноферментного анализа и проведенного позднее более чувствительного анализа на антитела к цертолизумаба пэголу были сочтены положительными, и во многом зависят от чувствительности и специфичности методики количественного определения. Кроме того, на наблюдаемую частоту образования антител (в том числе нейтрализующих) могут повлиять несколько факторов, включая чувствительность и специфичность методики количественного определения, методология анализа, обращение с образцами, время сбора образцов, сопутствующие препараты и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты образования антител к цертолизумаба пэголу в описанных ниже исследованиях с частотой образования антител к другим препаратам, наблюдавшейся в других исследованиях, может ввести в заблуждение.

Ревматоидный артрит

В плацебо-контролируемых исследованиях общая доля пациентов с антителами к препарату Симзия®, которые определялись как минимум однократно, составила 9,6%. Примерно у 1/3 этих пациентов антитела проявляли нейтрализующую активность in vitro. У пациентов, которые одновременно принимали иммунодепрессанты (метотрексат), частота образования антител была ниже, чем у пациентов, которые их исходно не получали. Образование антител было связано с более низкой концентрацией препарата в плазме крови, а у некоторых пациентов - с его более низкой эффективностью.

В ходе двух долгосрочных открытых исследований (с длительностью экспозиции не более 5 лет) доля пациентов с антителами к препарату Симзия®, которые определялись как минимум однократно, составила 13% (у 8,4% пациентов общей популяции образование антител носило временный характер, и еще у 4,7% пациентов антитела к препарату Симзия® присутствовали постоянно). Общая доля пациентов с антителами, у которых наблюдалось снижение концентрации препарата в плазме крови, составила 9,1%. Аналогично плацебо-контролируемым исследованиям, у некоторых пациентов образование антител было связано с низкой эффективностью препарата Симзия®.

Фармакодинамическая модель, основанная на данных исследования III фазы, позволяет предположить, что при соблюдении рекомендуемого режима дозирования (200 мг 1 р/2 нед после нагрузочной дозы) без сопутствующего применения метотрексата антитела будут вырабатываться в течение 6 месяцев приблизительно у 15% пациентов. Эта доля уменьшается по мере повышения дозы применяемого одновременно метотрексата. Эти данные в достаточной мере согласуются с данными наблюдений.

Псориатический артрит

В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы общая доля пациентов с антителами к препарату Симзия®, которые определялись как минимум однократно до 24 недели, составила 11,7%. Образование антител было связано с пониженной концентрацией препарата в плазме крови.

На протяжении всего периода исследования (с длительностью экспозиции до 4 лет) общая доля пациентов с антителами к препарату Симзия®, определяемыми минимум однократно, составила 17,3% (у 8,7% пациентов образование антител носило временных характер, и еще у 8,7% пациентов антитела к препарату Симзия® присутствовали постоянно). Общая доля пациентов с антителами, у которых наблюдалось снижение концентрации препарата в плазме крови, составила 11,5%.

Бляшечный псориаз

В исследованиях III фазы с контролем плацебо и активным препаратом доля пациентов с антителами к препарату Симзия®, определяемыми минимум однократно во время лечения вплоть до 48 недели, составила 8,3% (22/265) и 19,2% (54/281) при применении препарата Симзия® в дозе 400 мг 1 р/2 нед или 200 мг 1 р/2 нед соответственно. В исследованиях CIMPASI- 1 и CIMPASI-2 антитела были обнаружены у 60 пациентов, у 27 из которых они обладали нейтрализующей активностью. В открытом периоде лечения положительные результаты анализа на антитела были впервые получены у 2,8% (19/668) пациентов. Образование антител было связано со снижением концентрации препарата в плазме крови, а у некоторых пациентов со снижением эффективности.

Аксиальный спондилоартрит

AS001

По данным плацебо-контролируемого исследования III фазы AS001, проведенного у пациентов с аксиальным спондилоартритом (подгруппы пациентов с анкилозирующим спондилитом и нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом), общая доля пациентов, у которых до 24 недели были хотя бы один раз обнаружены антитела к препарату Симзия®, составила 4,4%. Образование антител было связано с пониженной концентрацией препарата в плазме крови.

На протяжении всего периода исследования (до 192 недель) общая доля пациентов с антителами к препарату Симзия®, определяемыми минимум однократно, составила 9,6% (у 4,8% пациентов образование антител носило временный характер, и еще у 4,8% пациентов антитела к препарату Симзия® присутствовали постоянно). Общая доля пациентов с антителами, у которых наблюдалось снижение концентрации препарата в плазме крови, составила 6,8%.

Исследования AS0006 и C-OPTIMISE

Методика количественного определения, более чувствительная и менее зависящая от присутствия препарата в крови, впервые примененная в исследовании AS0006 (а затем и в исследовании C-OPTIMIZE), дала более высокую долю образцов с поддающимися измерению уровнями антител к препарату Симзия®, и следовательно, антитела к цертолизумаба пэголу были обнаружены у большего числа пациентов. В исследовании AS0006 общая доля пациентов с положительным результатом анализа на антитела к препарату Симзия® составила 97% (248 из 255 пациентов) после лечения длительностью до 52 недель. Только максимальные титры антител были связаны с пониженными уровнями препарата Симзия® в плазме крови, однако влияния на эффективность препарата при этом не наблюдалось.

В исследовании C-OPTIMISE были получены схожие результаты в отношении образования антител к препарату Симзия®. Результаты исследования C-OPTIMISE также свидетельствуют о том, что уменьшение дозы препарата Симзия® до 200 мг 1 р/4 нед не повлияло на показатели иммуногенности.

Из всех пациентов, у которых хотя бы один раз были обнаружены антитела к цертолизумаба пэголу в рамках исследования AS0006, приблизительно у 22% (54 из 248 пациентов) антитела были классифицированы как нейтрализующие. Оценку нейтрализующего статуса антител в рамках исследования C-OPTIMIZE не проводили.

Абсорбция

После подкожного введения максимальная концентрация цертолизумаба пэгола в плазме крови достигается через 54-171 ч.

Биодоступность цертолизумаба пэгола составляет около 80% (от 76 до 88%).

Распределение

По данным популяционного анализа параметров фармакокинетики цертолизумаба пэгола равновесный объем распределения оценивался в диапазоне от 6 до 8 л у пациентов с ревматоидным артритом и болезнью Крона и на уровне 4,71 л у пациентов с бляшечным псориазом.

Биотрансформация

Метаболизм цертолизумаба пэгола в клинических исследованиях не изучался.

Элиминация

Ковалентное присоединение полимеров ПЭГ к белкам - ПЭГилирование - способствует замедлению выведения этих комплексных соединений из кровотока посредством различных механизмов, включая снижение почечного клиренса, снижение протеолиза и иммуногенности. Таким образом, конъюгация с ПЭГ цертолизумаба, который является Fab’-фрагментом антитела, способствует увеличению периода полувыведения (Т_1/2) Fab'-фрагмента до значения, сопоставимого с Т_1/2 целого антитела.

T_1/2 цертолизумаба пэгола составляет около 14 дней для всех изученных доз.

В ходе клинических исследований у здоровых добровольцев клиренс цертолизумаба пэгола при внутривенном введении составлял от 9,21 мл/ч до 14,38 мл/ч. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с болезнью Крона и ревматоидным артритом клиренс цертолизумаба пэгола при подкожном введении в среднем составлял 17 мл/ч и 21,0 мл/ч, соответственно. У пациентов с ревматоидным артритом и массой тела 70 кг клиренс цертолизумаба пэгола на 29% ниже, чем у пациентов с массой тела 40 кг, и на 38% выше, чем у пациентов массой тела 120 кг. Клиренс после подкожного введения у пациентов с псориазом составлял 14 мл/ч с колебаниями между пациентами в 22,2% (коэффициент вариабельности).

Fab'-фрагмент представляет собой белок, который в процессе протеолиза деградирует до простых белков и аминокислот. Деконъюгированный ПЭГ быстро выходит из плазмы и выводится из организма почками, но в какой пропорции - не установлено. Концентрация цертолизумаба пэгола в плазме крови пропорциональна дозе вводимого препарата.

Параметры фармакокинетики у пациентов с ревматоидным артритом, болезнью Крона и псориазом не отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Специальных клинических исследований для оценки влияния почечной недостаточности на фармакокинетику цертолизумаба пэгола не проводилось, однако предполагается, что фармакокинетика ПЭГ зависит от почечной функции. Недостаточно данных, позволяющих рекомендовать особый режим дозирования препарата при почечной недостаточности средней и тяжелой степени тяжести. Популяционный фармакокинетический анализ среди пациентов с легкой степенью почечной недостаточности не выявил влияния показателя клиренса креатинина на фармакокинетику препарата.

Печеночная недостаточность

Специальных клинических исследований по изучению фармакокинетики цертолизумаба пэгола у пациентов с нарушениями функций печени не проводилось.

Лица пожилого возраста

Результаты популяционного фармакокинетического анализа не показали влияния возраста пациентов на фармакокинетику цертолизумаба пэгола.

Беременность

В клиническом исследовании 21 женщина получала препарат Симзия® в поддерживающей дозе 200 мг или 400 мг каждые 2 недели или 400 мг каждые 4 недели во время беременности и не менее 13 недель после родов.

По результатам популяционного фармакокинетического моделирования было установлено, что медиана системной экспозиции цертолизумаба пэгола для изученных режимов дозирования была на 22% (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация - время» [AUC]) и 36% (минимальная концентрация [C_min]) ниже во время беременности (с наибольшим снижением, наблюдаемым во время третьего триместра) по сравнению с послеродовым периодом или с показателями у небеременных женщин.

Хотя плазменные концентрации цертолизумаба пегола были ниже во время беременности по сравнению с послеродовым периодом, они все еще находились в диапазоне концентраций, регистрируемых у небеременных взрослых пациенток с псориазом, аксиальным спондилоартритом или ревматоидным артритом.

Пол

Пол пациентов не оказывал влияния на параметры фармакокинетики цертолизумаба пэгола. Поскольку с уменьшением массы тела клиренс снижается, у женщин может наблюдаться несколько большая системная экспозиция цертолизумаба пэгола.

Сопутствующее применение метотрексата не оказывало влияния на параметры фармакокинетики цертолизумаба пэгола у пациентов с болезнью Крона и ревматоидным артритом.

Только масса тела и присутствие антител к цертолизумаба пэголу оказывали существенное влияние на фармакокинетику препарата. Тем не менее, результаты фармакодинамического анализа не подтвердили терапевтического преимущества применения дозовых режимов, рассчитанных по массе тела пациентов. Присутствие антител к цертолизумаба пэголу увеличивало клиренс препарата в 3,6 раза.

Препарат Симзия® показан к применению у взрослых.

Ревматоидный артрит

Лечение ревматоидного артрита умеренной и высокой степени активности у взрослых (с 18 лет):

• в комбинации с метотрексатом при недостаточном ответе на лечение базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), включая метотрексат, или
• в качестве монотерапии при непереносимости или нецелесообразности дальнейшего лечения метотрексатом.

Было показано, что препарат Симзия® при совместном применении с метотрексатом замедляет прогрессирование повреждения суставов, оцениваемое с помощью рентгенографии, и улучшает физические функции.

Аксиальный спондилоартрит

Препарат Симзия® показан для лечения тяжелого активного аксиального спондилоартрита у взрослых, включая:

- Анкилозирующий спондилит (АС) (аксиальный спондилоартрит, подтвержденный результатами рентгенологического исследования)

Тяжелый активный анкилозирующий спондилит при недостаточном ответе на лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) или при их непереносимости у взрослых.

- Аксиальный спондилоартрит без рентгенологических признаков анкилозирующего спондилита (нерентгенологический аксиальный спондилоартрит)

Тяжелый активный аксиальный спондилоартрит без рентгенологических признаков АС, но с объективными признаками воспаления, проявляющимися повышением концентрации С-реактивного белка (СРВ) и/или соответствующими изменениями при магнитно-резонансной томографии (МРТ), при недостаточном ответе на терапию НПВП или при их непереносимости.

Псориатический артрит

Лечение активного псориатического артрита у взрослых:

• в комбинации с метотрексатом при недостаточном ответе на терапию БПВП;
• в качестве монотерапии в случае непереносимости или нецелесообразности дальнейшего лечения метотрексатом.

Бляшечный псориаз

Лечение бляшечного псориаза умеренной и высокой степени активности у взрослых, которым показана системная терапия.

Болезнь Крона

Лечение болезни Крона с умеренной и высокой степенью активности заболевания у взрослых при неэффективности терапии БПВП.

• Гиперчувствительность к цертолизумаба пэголу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав»;
• сепсис или риск возникновения сепсиса, а также тяжелые хронические или локализованные инфекции в активной стадии (в том числе туберкулез, абсцесс, оппортунистические инфекции, включая грибковые (гистоплазмоз, кандидоз, аспергиллез, бластомикоз, кокцидиоидомикоз, нокардиоз, листериоз и др.)), пневмоцистные и вирусные инфекции, включая вирусный гепатит В в стадии реактивации;
• сердечная недостаточность III-IV функционального класса по NYHA (классификация Нью-Йоркской ассоциации кардиологов);
• одновременное применение анакинры, абатацепта и этанерцепта.