Цертолизумаба пэгол (Certolizumab Pegol)

Фармакодинамические эффекты. Доказано, что препарат дозозависимо нейтрализует связанный с мембраной и растворимый человеческий ФНОα. Инкубация человеческих моноцитов с препаратом приводила к дозозависимому ингибированию липополисахарид (ЛПС)-индуцированного синтеза ФНОα и ингибированию продукции моноцитами человека интерлейкина-1β (ИЛ-1β). Цертолизумаба пэгол не содержит кристаллизующегося фрагмента (Fc), который содержится в полном антителе, и поэтому не фиксирует комплемент и не приводит к развитию антителозависимой клеточной цитотоксичности в условиях in vitro. Цертолизумаба пэгол не вызывает апоптоз моноцитов и лимфоцитов периферической крови человека в условиях in vitro, а также не приводит к дегрануляции нейтрофилов.

Всасывание. После подкожного введения максимальная концентрация цертолизумаба пэгола в плазме крови достигается через 54–171 ч. Биодоступность цертолизумаба пэгола составляет около 80 % (от 76 до 88 %).

Распределение. По данным популяционного анализа параметров фармакокинетики равновесный объем распределения оценивался в диапазоне от 6 до 8 л у пациентов с ревматоидным артритом и болезнью Крона и на уровне 4,71 л у пациентов с бляшечным псориазом.

Биотрансформация. Метаболизм цертолизумаба пэгола в клинических исследованиях не изучался. Fab'-фрагмент представляет собой белок, который в процессе протеолиза деградирует до простых белков и аминокислот.

Элиминация. Ковалентное присоединение полимеров ПЭГ к белкам — ПЭГилирование — способствует замедлению выведения этих комплексных соединений из кровотока (снижение почечного клиренса, протеолиза и иммуногенности) и увеличению периода полувыведения Fab'-фрагмента до значения, сопоставимого с T½ целого антитела. T½ цертолизумаба пэгола составляет около 14 дней для всех изученных доз. Клиренс при подкожном введении составлял в среднем 17 мл/ч у пациентов с болезнью Крона и 21,0 мл/ч у пациентов с ревматоидным артритом; у пациентов с псориазом — 14 мл/ч. Деконъюгированный ПЭГ быстро выходит из плазмы и выводится почками. Концентрация цертолизумаба пэгола в плазме крови пропорциональна дозе.

Особые группы пациентов. Специальных исследований при почечной и печеночной недостаточности не проводилось; при легкой степени почечной недостаточности влияния клиренса креатинина на фармакокинетику не выявлено. Возраст и пол не оказывали значимого влияния на фармакокинетику. Существенное влияние оказывали только масса тела (с уменьшением массы тела клиренс снижается) и присутствие антител к цертолизумаба пэголу (увеличивало клиренс препарата в 3,6 раза). Сопутствующее применение метотрексата не влияло на фармакокинетику.

• Лечение ревматоидного артрита умеренной и высокой степени активности у взрослых (с 18 лет) в комбинации с метотрексатом при недостаточном ответе на лечение базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), включая метотрексат, или в качестве монотерапии при непереносимости или нецелесообразности дальнейшего лечения метотрексатом (M05, M06) (Раствор для подкожного введения 200 мг/мл)
• Лечение тяжелого активного аксиального спондилоартрита у взрослых, включая анкилозирующий спондилит (аксиальный спондилоартрит, подтвержденный результатами рентгенологического исследования) при недостаточном ответе на терапию НПВП или их непереносимости (M45) (Раствор для подкожного введения 200 мг/мл)
• Лечение тяжелого активного аксиального спондилоартрита без рентгенологических признаков анкилозирующего спондилита, но с объективными признаками воспаления (повышение СРБ и/или соответствующие изменения при МРТ) при недостаточном ответе на терапию НПВП или их непереносимости (M46.8) (Раствор для подкожного введения 200 мг/мл)
• Лечение активного псориатического артрита у взрослых в комбинации с метотрексатом при недостаточном ответе на терапию БПВП или в качестве монотерапии при непереносимости или нецелесообразности дальнейшего лечения метотрексатом (M07) (Раствор для подкожного введения 200 мг/мл)
• Лечение бляшечного псориаза умеренной и высокой степени активности у взрослых, которым показана системная терапия (L40.0) (Раствор для подкожного введения 200 мг/мл)
• Лечение болезни Крона с умеренной и высокой степенью активности заболевания у взрослых при неэффективности терапии БПВП (K50) (Раствор для подкожного введения 200 мг/мл)

• Гиперчувствительность к цертолизумаба пэголу или к любому из вспомогательных веществ;
• сепсис или риск возникновения сепсиса, а также тяжелые хронические или локализованные инфекции в активной стадии (в том числе туберкулез, абсцесс, оппортунистические инфекции, включая грибковые (гистоплазмоз, кандидоз, аспергиллез, бластомикоз, кокцидиоидомикоз, нокардиоз, листериоз и др.)), пневмоцистные и вирусные инфекции, включая вирусный гепатит В в стадии реактивации;
• сердечная недостаточность III–IV функционального класса по NYHA (классификация Нью-Йоркской ассоциации кардиологов);
• одновременное применение анакинры, абатацепта и этанерцепта.

• Пациенты с хроническими, рецидивирующими или оппортунистическими инфекциями в анамнезе; пациенты, получающие сопутствующую иммуносупрессивную терапию; пациенты в состояниях, предрасполагающих к развитию инфекций;
• латентный туберкулез в анамнезе; смена места жительства или поездки в районы с высокой заболеваемостью туберкулезом, микозами, гистоплазмозом;
• носительство вируса гепатита В;
• злокачественные новообразования в анамнезе;
• хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и активное курение;
• хроническая сердечная недостаточность I–II функционального класса по NYHA;
• демиелинизирующие заболевания (включая рассеянный склероз);
• выраженные изменения показателей крови в анамнезе;
• повышенная чувствительность к латексу (колпачок иглы содержит дериват натурального каучукового латекса);
• пациенты пожилого возраста;
• пациенты с тяжелыми реакциями гиперчувствительности на другие ингибиторы ФНОα в анамнезе.

Беременность. Большой объем данных (более 1500 беременностей с применением препарата в первом триместре) из проспективно зарегистрированных беременностей свидетельствует о том, что применение цертолизумаба пэгола не вызывает пороков развития у плода или фето/неонатальной токсичности. Результаты доклинических исследований свидетельствуют о низком или очень низком уровне трансплацентарного переноса гомолога Fab-фрагмента цертолизумаба пэгола (не имеет Fc-фрагмента). Ингибирование активности ФНОα во время беременности может повлиять на формирование нормального иммунного ответа у новорожденного. Препарат следует применять во время беременности только при наличии терапевтической необходимости; коррекция дозы не требуется. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать адекватные методы контрацепции во время лечения. Вакцинацию ребенка живыми и живыми аттенуированными вакцинами (например, БЦЖ) рекомендуется отложить минимум на 5 месяцев от последнего введения препарата матери во время беременности.

Лактация. Препарат может применяться в период грудного вскармливания. В клиническом исследовании показано, что цертолизумаба пэгол поступает из крови в грудное молоко в минимальных концентрациях (относительная детская доза 0,04–0,30 %). Поскольку цертолизумаба пэгол представляет собой белок, который после приема внутрь распадается в желудочно-кишечном тракте, ожидаемая абсолютная биодоступность у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, будет очень низкой.

В исследованиях у животных с использованием антител к ФНОα крысы негативного влияния на фертильность животных или развитие плода выявлено не было; однако этих данных недостаточно для оценки токсичности в отношении репродуктивной функции у человека. В исследованиях у самцов грызунов было обнаружено влияние препарата на подвижность и сокращение числа сперматозоидов без очевидного воздействия на фертильность. В клиническом исследовании влияния цертолизумаба пэгола на качественные характеристики спермы у 20 здоровых добровольцев в течение 14 недель наблюдения влияния на качество спермы по сравнению с плацебо выявлено не было.

Раствор для подкожного введения 200 мг/мл (взрослые):

Лечение должно назначаться и контролироваться врачом, имеющим опыт в диагностике и лечении заболеваний, при которых показано назначение препарата. После надлежащего обучения технике введения возможно самостоятельное введение препарата с соответствующим медицинским наблюдением. Способ введения — подкожно (в область живота или бедра, с чередованием мест инъекции).

Нагрузочная доза: 400 мг в виде двух подкожных инъекций по 200 мг в первый день лечения, и далее на второй и на четвертой неделе лечения.

Поддерживающая доза:

• Ревматоидный артрит: 200 мг 1 раз в 2 недели; возможен альтернативный режим 400 мг 1 раз в 4 недели.
• Аксиальный спондилоартрит (анкилозирующий спондилит и нерентгенологический аксиальный спондилоартрит): 200 мг 1 раз в 2 недели или 400 мг 1 раз в 4 недели.
• Псориатический артрит: 200 мг 1 раз в 2 недели; после ответа на терапию возможен альтернативный режим 400 мг 1 раз в 4 недели.
• Бляшечный псориаз: 200 мг 1 раз в 2 недели; у пациентов с недостаточным ответом можно рассмотреть назначение 400 мг 1 раз в 2 недели.
• Болезнь Крона: 400 мг 1 раз в 4 недели.

Клинический ответ обычно достигается в течение 12 недель лечения (16 недель при бляшечном псориазе). При пропуске дозы пациенту следует ввести пропущенную дозу, как только он вспомнил об этом, и далее продолжить введение согласно первоначальному плану.

Лица пожилого возраста: коррекции дозы не требуется.

Дети: безопасность и эффективность у детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет не установлены; данные отсутствуют.

Инфекции и инвазии

Бактериальные инфекции (включая абсцесс), вирусные инфекции (включая опоясывающий герпес, папилломавирус, грипп) — Часто

Сепсис (в т.ч. полиорганная недостаточность, септический шок), туберкулез (в т.ч. милиарный, диссеминированный и внелегочный), грибковые инфекции (в т.ч. оппортунистические) — Нечасто

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы)

Злокачественные новообразования крови и лимфатической системы (включая лимфому и лейкемию), солидные опухоли органов, немеланомный рак кожи, предраковые поражения (включая лейкоплакию полости рта, меланоцитарный невус), доброкачественные опухоли и кисты (включая папиллому кожи) — Нечасто

Опухоли желудочно-кишечного тракта, меланома — Редко

Карцинома из клеток Меркеля, саркома Капоши — Частота неизвестна

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Эозинофильные расстройства, лейкопения (включая нейтропению, лимфопению) — Часто

Анемия, лимфаденопатия, тромбоцитопения, тромбоцитоз — Нечасто

Панцитопения, спленомегалия, эритроцитоз, нарушение морфологии лейкоцитов — Редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Васкулиты, красная волчанка, лекарственная гиперчувствительность (включая анафилактический шок), аллергические расстройства, положительный результат на аутоантитела — Нечасто

Ангионевротический отек, саркоидоз, сывороточная болезнь, панникулит (включая узловатую эритему), ухудшение симптомов дерматомиозита — Редко

Эндокринные нарушения

Заболевания щитовидной железы — Редко

Нарушения метаболизма и питания

Электролитный дисбаланс, дислипидемия, нарушения аппетита, изменение массы тела — Нечасто

Гемосидероз — Редко

Психические нарушения

Тревога и расстройства настроения (включая сопутствующие симптомы) — Нечасто

Попытки суицида, делирий, психическое расстройство — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головные боли (включая мигрень), нарушения чувствительности — Часто

Периферические невропатии, головокружение, тремор — Нечасто

Судороги, воспаление черепных нервов, нарушение координации или равновесия — Редко

Рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения (включая снижение зрения), воспаление глаз и век, нарушение слезоотделения — Нечасто

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Шум в ушах, головокружение — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Кардиомиопатии (включая сердечную недостаточность), ишемические поражения коронарных артерий, аритмии (включая мерцательную аритмию), сердцебиение — Нечасто

Перикардит, атриовентрикулярная блокада — Редко

Нарушения со стороны сосудов

Гипертензия — Часто

Кровоизлияние или кровотечение (любой локализации), гиперкоагуляция (включая тромбофлебит, тромбоэмболию легочной артерии), обморок, отек (включая периферический, лицевой), экхимозы (включая гематомы, петехии) — Нечасто

Нарушение мозгового кровообращения, артериосклероз, феномен Рейно, ретикулярное ливедо, телеангиэктазии — Редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Астма и связанные с ней симптомы, плевральный выпот и симптомы, заложенность и воспаление дыхательных путей, кашель — Нечасто

Интерстициальное заболевание легких, пневмонит — Редко

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота — Часто

Асцит, язвы и перфорации желудочно-кишечного тракта, воспаление желудочно-кишечного тракта (любой локализации), стоматит, диспепсия, вздутие живота, сухость в ротоглотке — Нечасто

Одинофагия, гипермобильность — Редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатит (в т.ч. повышение активности печеночных ферментов) — Часто

Гепатопатия (в т.ч. цирроз печени), холестаз, повышение билирубина крови — Нечасто

Желчекаменная болезнь — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Часто

Алопеция, новое начало или обострение псориаза (включая ладонно-подошвенный пустулезный псориаз) и родственные состояния, дерматит и экзема, поражение потовых желез, кожная язва, фотосенсибилизация, акне, изменение цвета кожи, сухость кожи, заболевания ногтей и ногтевого ложа — Нечасто

Эксфолиация и десквамация кожи, буллезные состояния, нарушение структуры волос, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, лихеноидные реакции — Редко

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечные нарушения, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Почечная недостаточность, кровь в моче, симптомы со стороны мочевого пузыря и уретры — Нечасто

Нефропатия (включая нефрит) — Редко

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нарушения менструального цикла и маточные кровотечения (включая аменорею), заболевания молочных желез — Нечасто

Сексуальная дисфункция — Редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лихорадка, боль (в любом месте), астения, зуд (в любом месте), реакции в месте инъекции — Часто

Озноб, гриппоподобное состояние, изменение восприятия температуры, ночная потливость, приливы — Нечасто

Свищ (любая локализация) — Редко

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение времени свертывания крови — Нечасто

Повышение уровня мочевой кислоты в крови — Редко

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Повреждения кожи, нарушение заживления — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. В рамках клинических исследований не было выявлено дозозависимой токсичности. При подкожном введении препарата в дозах до 800 мг и внутривенном введении в дозе 20 мг/кг серьезных нежелательных явлений отмечено не было.

Лечение. В случае передозировки необходимо тщательное наблюдение за симптомами и состоянием пациента и проведение симптоматической терапии.

Анакинра и абатацепт

Комбинация цертолизумаба пэгола и анакинры (ингибитор интерлейкина-1) или абатацепта (модулятор костимуляции) не рекомендуется. Сообщения о тяжелых инфекциях и нейтропении были получены в клинических исследованиях при комбинированном применении препарата с этими биологическими препаратами. Совместное применение не показало дополнительного клинического преимущества.

Другие ингибиторы ФНОα (этанерцепт)

Совместное применение препарата с этанерцептом и другими биологическими противоревматическими препаратами не показало дополнительного клинического преимущества и не рекомендуется в связи с риском тяжелых инфекций.

Метотрексат и другие иммунодепрессанты

Совместное применение препарата с метотрексатом не оказывало существенного влияния на фармакокинетику метотрексата и цертолизумаба пэгола. Одновременное применение с иммунодепрессантами (азатиоприн, 6-меркаптопурин, метотрексат) не оказывало влияния на параметры фармакокинетики препарата.

Живые и живые ослабленные вакцины

Живые вакцины и живые ослабленные вакцины не должны вводиться на фоне лечения препаратом из-за теоретического риска передачи инфекции. Препарат не подавляет гуморальный иммунный ответ на введение инактивированных вакцин.

Отслеживаемость. Чтобы биологический лекарственный препарат было проще отследить, необходимо четко указывать название и номер серии вводимого препарата.

Инфекции. Пациенты должны быть тщательно обследованы на наличие инфекций до назначения препарата, в ходе лечения и после его окончания. Учитывая длительный период полувыведения, выведение цертолизумаба пэгола может занять до 5 месяцев, поэтому наблюдение за пациентами должно осуществляться в течение этого периода после окончания лечения. В случае развития тяжелой инфекции лечение следует прекратить. При применении ингибиторов ФНОα сообщалось о сепсисе, туберкулезе и других тяжелых инфекциях с бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными и/или паразитарными возбудителями.

Туберкулез. До начала лечения всем пациентам необходимо провести обследование для исключения активного или скрытого (латентного) туберкулеза (детальный анамнез, туберкулиновый кожный тест, рентгенография органов грудной клетки). Отмечались случаи реактивации туберкулеза или новые случаи туберкулеза, включая внелегочную и диссеминированную формы. При выявлении активного туберкулеза лечение не начинают (или прекращают) и назначают противотуберкулезную терапию.

Реактивация вирусного гепатита В (HBV). Перед назначением препарата пациенты должны пройти обследование для выявления вируса гепатита В. Носители вируса должны находиться под постоянным наблюдением в течение всего курса терапии и в последующие несколько месяцев. При появлении симптомов реактивации HBV следует прекратить применение препарата и назначить противовирусную терапию.

Вакцинация. Живые и живые ослабленные вакцины не должны вводиться на фоне лечения. Все мероприятия по вакцинации по возможности должны проводиться до начала лечения.

Злокачественные и лимфопролиферативные заболевания. При применении ингибиторов ФНОα сообщалось о лимфоме, лейкозе, печеночно-селезеночной Т-клеточной лимфоме (HSTCL), меланоме и карциноме из клеток Меркеля. У пациентов с указанными заболеваниями в анамнезе лечение назначают с осторожностью. Рекомендуется проводить периодический осмотр кожи.

Хроническая сердечная недостаточность. При лечении ингибиторами ФНОα имелись сообщения о развитии и прогрессировании ХСН. Препарат следует отменить при впервые диагностированной ХСН или выявлении симптомов ее прогрессирования.

Реакции гиперчувствительности. В редких случаях отмечались тяжелые реакции гиперчувствительности (ангионевротический отек, одышка, снижение АД, сыпь, сывороточная болезнь, крапивница). При их возникновении введение препарата следует немедленно прекратить.

Повышенная чувствительность к латексу. Колпачок иглы предварительно заполненного шприца содержит дериват натурального каучукового латекса, что может вызвать аллергические реакции у чувствительных лиц.

Неврологические нарушения. Применение ингибиторов ФНОα в редких случаях ассоциировалось с развитием или нарастанием демиелинизирующих заболеваний, включая рассеянный склероз.

Гематологические реакции. Сообщалось о редких случаях панцитопении и апластической анемии. Пациентам с признаками гематологических нарушений следует провести развернутый клинический анализ крови; при подтверждении лечение прекращают.

Образование аутоантител. Лечение может сопровождаться образованием антинуклеарных антител (АНА) и, нечасто, развитием «волчаночноподобного» синдрома; при его развитии лечение прекращают.

Влияние на показатели свертываемости крови. Возможно ложноположительное повышение АЧТВ у пациентов без нарушений свертываемости крови. Показатели свертывания крови, выходящие за рамки нормальных значений, следует интерпретировать с особым вниманием.

Хирургические вмешательства. При планировании операции следует учитывать, что период полувыведения цертолизумаба пэгола составляет 14 суток; необходимо постоянное наблюдение для своевременного выявления инфекций.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну дозу, то есть, по сути, «не содержит натрия».

Препарат оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. После введения возможно появление головокружения, нарушения зрительного восприятия и ощущения усталости, что может оказывать неблагоприятное влияние на способность к осуществлению видов деятельности, требующих концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций. При появлении указанных симптомов следует воздержаться от управления транспортными средствами и сложными механизмами.