Цефоперазон + Сульбактам (Cefoperazone + Sulbactam)

Состав на 1 флакон:

Действующие вещества:

Цефоперазон натрия (в пересчете на цефоперазон) – 1,034 г (1,0 г)

Сульбактам натрия (в пересчете на сульбактам) – 1,094 г (1,0 г)

Порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Антибактериальным компонентом препарата цефоперазон/сульбактам является цефоперазон – цефалоспорин третьего поколения, который действует на чувствительные микроорганизмы во время их активного размножения путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной стенки. Сульбактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью (исключение составляют Neisseriaceae и Acinetobacter). Однако было отмечено, что он является необратимым ингибитором большинства основных бета-лактамаз, которые продуцируются микроорганизмами, устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам.

Способность сульбактама предупреждать разрушение пенициллинов и цефалоспоринов устойчивыми микроорганизмами была подтверждена в исследованиях с использованием резистентных штаммов, в отношении которых сульбактам обладал выраженным синергизмом с пенициллинами и цефалоспоринами. Кроме того, сульбактам взаимодействует с некоторыми пенициллин-связывающими белками, поэтому цефоперазон/сульбактам часто оказывает более выраженное действие на чувствительные штаммы, чем один цефоперазон.

Комбинация цефоперазон/сульбактам активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону. Кроме того, она обладает синергизмом в отношении различных микроорганизмов, прежде всего: Haemophilus influenzae, Bacteroides spp., Staphylococcus spp., Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniaе, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.

Цефоперазон/сульбактам активен in vitro в отношении широкого спектра клинически значимых микроорганизмов.

Грамположительные микроорганизмы:

Staphylococcus aureus (продуцирующий и не продуцирующий пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы А), Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический стрептококк группы В), большинство других штаммов бета-гемолитических стрептококков, многие штаммы Streptococcus faecalis (энтерококки).

Грамотрицательные микроорганизмы:

Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Providencia spp., Serratia spp. (включая Serratia marcescens), Salmonella spp. u Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa и некоторые другие Pseudomonas spp., Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica.

Анаэробные микроорганизмы:

Грамотрицательные палочки (включая Bacteroides fragilis, другие Bacteroides spp. и Fusobacterium spp.).

Грамположительные и грамотрицательные кокки (включая Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp. и Veillonella spp.).

Грамположительные палочки (включая Clostridium spp., Eubacterium spp. и Lactobacillus spp.).

Следующие уровни чувствительности были установлены для комбинации цефоперазон/сульбактам. Минимальная подавляющая концентрация (МПК) в мкг/мл, выраженная в концентрации цефоперазона для чувствительных микроорганизмов, меньше либо равна 16, для организмов с промежуточной чувствительностью 17-63, а для резистентных – более 64. Зоны чувствительности при определении диско-диффузионным методом составляют: для чувствительных микроорганизмов ≥ 21 мм, с промежуточной чувствительностью – от 16 до 20 мм, а для резистентных ≤ 15 мм.

Для определения МПК может использоваться метод серийных разведений цефоперазона/сульбактама в соотношении 1:1 в бульонной или агаровой средах.

Для определения МПК диско-диффузионным методом рекомендуется использовать диск, содержащий 30 мкг сульбактама и 75 мкг цефоперазона.

Следующие нормы контроля качества рекомендуются при использовании дисков, содержащих 30 мкг сульбактама и 75 мкг цефоперазона. Для контрольного штамма Acinetobacter spp. (АТСС 43498) диаметр зоны составляет 26-32; для Pseudomonas aeruginosa (АТСС 27853) – 22-28; для Escherichia coli (АТСС 25922) – 27-33; для Staphylococcus aureus (ATCC 25923) – 23-30.

Максимальные концентрации (С_max) цефоперазона и сульбактама после внутривенного введения 2 г цефоперазона/сульбактама (1 г цефоперазона, 1 г сульбактама) в течение 5 минут составили в среднем 236,8 и 130,2 мкг/мл соответственно. Это отражает более высокий объем распределения сульбактама (Vd = 18,0-27,6 л) по сравнению с таковым цефоперазона (Vd = 10,2-11,3 л).

После внутримышечного введения 1,5 г цефоперазона/сульбактама (1 г цефоперазона, 0,5 г сульбактама) С_max сульбактама и цефоперазона в сыворотке наблюдались в период от 15 мин до 2 часов после введения. С_max в сыворотке составляли 19,0 и 64,2 мкг/мл сульбактама и цефоперазона соответственно.

Как сульбактам, так и цефоперазон хорошо распределяются в различные ткани и жидкости организма, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, фаллопиевы трубы, яичники, матку и другие.

Приблизительно 84 % дозы сульбактама и 25 % дозы цефоперазона, введенных в виде комбинации цефоперазон/сульбактам, выводится почками. Большая часть оставшейся дозы цефоперазона выводится с желчью. Цефоперазон не вытесняет билирубин из связи с белками плазмы. Период полувыведения (Т_1/2) сульбактама составляет в среднем около 1 часа, цефоперазона – 1,7 часа. Сывороточная концентрация пропорциональна введенной дозе.

Данных о наличии какого-либо фармакокинетического взаимодействия между цефоперазоном и сульбактамом при введении комбинации цефоперазон/сульбактам нет.

При повторном применении значимых изменений фармакокинетики обоих компонентов цефоперазон/сульбактам не отмечено. При введении препарата каждые 8-12 часов кумуляции не наблюдалось.

Применение при нарушении функции печени

Так как цефоперазон активно выводится с желчью, то у пациентов с заболеваниями печени и/или обструкцией желчных путей Т_1/2 цефоперазона обычно удлиняется, а экскреция препарата почками увеличивается. Даже при тяжелом нарушении функции печени в желчи достигается терапевтическая концентрация цефоперазона, а период Т_1/2 увеличивается только в 2-4 раза.

Применение при нарушении функции почек

У пациентов с нарушением функции почек, получавших цефоперазон/сульбактам, выявлена высокая корреляция между общим клиренсом сульбактама из организма и расчетным клиренсом креатинина. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью выявлено значительное удлинение Т_1/2 сульбактама (в среднем от 6,9 до 9,7 часа в различных исследованиях). Гемодиализ вызывал значительные изменения Т_1/2, общего клиренса и объема распределения сульбактама.

Применение у пожилых людей

Фармакокинетика цефоперазон/сульбактама изучалась у пожилых людей с почечной недостаточностью и нарушенной функцией печени. По сравнению со здоровыми добровольцами выявлено увеличение длительности Т_1/2, снижение клиренса и повышение объема распределения как сульбактама, так и цефоперазона. Фармакокинетика сульбактама коррелировала со степенью нарушения функции почек, а фармакокинетика цефоперазона – со степенью нарушения функции печени.

Применение у детей

В исследованиях у детей не было выявлено существенных изменений фармакокинетики компонентов цефоперазон/сульбактама по сравнению с таковыми у взрослых. Т_1/2 сульбактама у детей составлял от 0,91 до 1,42 часа, цефоперазона – от 1,44 до 1,88 часа.

Препарат показан для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами:

- инфекции верхних и нижних дыхательных путей;

- инфекции мочевыводящих путей;

- перитонит, холецистит, холангит и другие интраабдоминальные инфекции;

- сепсис;

- менингит;

- инфекции кожи и мягких тканей;

- инфекции костей и суставов;

- гонорея;

- воспалительные заболевания органов малого таза (эндометрит, и другие);

- инфекции половых путей.

Гиперчувствительность к цефоперазону, сульбактаму, к другим лекарственным препаратам этой группы или пациентам с тяжелой гиперчувствительностью к бета-лактамным антибиотикам.

Нарушения функции почек и печени тяжелой степени тяжести. Новорожденные, в том числе недоношенные дети.

Надлежащие клинические исследования применения препарата у беременных женщин не проводились.

Цефоперазон/сульбактам проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. При беременности и в период грудного вскармливания препарат применяют только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и новорожденного.

Внутривенно (в/в) и внутримышечно (в/м).

Применение у взрослых

У взрослых цефоперазон/сульбактам рекомендуется использовать в следующих суточных дозах:

Суточную дозу следует делить на равные части и вводить каждые 12 часов. При тяжелых или рефрактерных инфекциях суточная доза цефоперазона/сульбактама может быть увеличена до 8 г при соотношении основных компонентов 1:1 (т.е. 4 г цефоперазона). Пациентам, получающим цефоперазон/сульбактам в соотношении 1:1, может потребоваться дополнительное введение цефоперазона. Дозу следует делить на равные части и вводить каждые 12 ч.

Рекомендуемая максимальная суточная доза сульбактама составляет 4 г.

Применение при нарушении функции почек

У пациентов с клиренсом креатинина 15-30 мл/мин максимальная доза сульбактама составляет 1 г каждые 12 ч (максимальная суточная доза сульбактама 2 г), а у пациентов с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин максимальная доза сульбактама составляет 500 мг каждые 12 ч (максимальная суточная доза сульбактама 1 г). При тяжелых инфекциях может потребоваться дополнительное введение цефоперазона.

Фармакокинетика сульбактама значительно изменяется при гемодиализе. Период полувыведения цефоперазона из сыворотки крови несколько снижается во время гемодиализа. Следовательно, введение препарата следует планировать после диализа.

Применение при нарушении функции печени

Изменения дозы могут потребоваться в случаях тяжелой обструкции желчных путей, тяжелых заболеваний печени, а также нарушения функции почек, сочетающегося с любым из указанных состояний.

У пациентов с нарушением функции печени и сопутствующим нарушением функции почек необходимо мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона и коррекция его дозы в случае необходимости.

Если суточная доза цефоперазона не превышает 2 г, нет необходимости контролировать его сывороточную концентрацию (см. раздел «Особые указания»).

Применение у детей

У детей цефоперазон/сульбактам рекомендуется применять в следующих суточных дозах:

Дозу следует делить на равные части и вводить каждые 6-12 часов.

При тяжелых или рефрактерных инфекциях суточная доза препарата может быть увеличена до 160 мг/кг/сут (при соотношении основных компонентов 1:1), которую делят на 2-4 равные части.

Применение у новорожденных

У новорожденных в течение первой недели жизни препарат следует вводить каждые 12 часов. Максимальная суточная доза сульбактама у детей не должна превышать 80 мг/кг/сут.

Приготовление растворов для парентерального применения

Препарат совместим с водой для инъекций, 5 % раствором декстрозы, 0,9 % раствором натрия хлорида, 5 % раствором декстрозы в 0,225 % растворе натрия хлорида и 5 % раствором декстрозы в 0,9 % растворе натрия хлорида в концентрациях от 10 мг/мл цефоперазона и 5 мг/мл сульбактама до 250 мг/мл и 125 мг/мл соответственно.

Приготовление раствора:

• Внутримышечное введение

Для приготовления раствора для в/м введения используют воду для инъекций или 2 % раствор лидокаина гидрохлорида. 2 % раствор лидокаина гидрохлорида нельзя применять для первоначального разведения препарата, учитывая их несовместимость. Совместимости можно добиться путем двухэтапного приготовления раствора. Первоначально препарат растворяют в воде для инъекций, а затем разводят 2 % раствором лидокаина гидрохлорида. Суммарный объем растворителя указан в таблице выше. Конечный раствор будет содержать цефоперазон/сульбактам в соотношении 125 мг/125 мг в 1 мл 0,5 % раствора лидокаина.

Внутримышечно препарат вводят глубоко в участки тела с выраженным мышечным слоем, например, верхненаружный квадрат ягодицы.

• Внутривенное введение

Для приготовления раствора для инфузий содержимое флакона разводят, как указано в таблице, в одном из следующих инфузионных растворов: 5 % раствор декстрозы, 5 % раствор декстрозы в 0,225 % растворе натрия хлорида, 5 % раствор декстрозы в 0,9 % растворе натрия хлорида, 0,9 % раствор натрия хлорида. Полученный раствор разбавляют до 20-100 мл тем же растворителем, который использовался при первичном разведении. Вводят в/в капельно в течение 15-60 минут.

Приготовление раствора с использованием раствора Рингера лактат.

Раствор Рингера лактат не пригоден для первоначального разведения препарата, учитывая их несовместимость. Совместимости можно добиться путем двухэтапного приготовления раствора: сначала используют воду для инъекций (см. таблицу выше), а затем полученный раствор разводят раствором Рингера лактата до концентрации сульбактама 5 мг/мл (каждый 1 мл начального раствора разводят в 25 мл раствора Рингера лактата).

Для внутривенной инъекции содержимое флакона следует растворить в адекватном объеме (объем растворителя указан в таблице выше) одного из растворителей, описанных в приготовлении раствора для инфузий (см. выше) и вводить в течение минимум 3 минут. Восстановленные растворы препарата можно хранить в течение 24 часов при комнатной температуре (не выше 25 °С) или в течение 48 часов в холодильнике (от 2 до 8 °С).

Раствор препарата, приготовленный с использованием лидокаина, нельзя вводить внутривенно!

Резюме профиля безопасности

Степень тяжести большей части нежелательных реакций была легкой и средней. Сообщалось о тяжелых анафилактических реакциях (вплоть до шока) и серьезных кожных нежелательных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований и в пострегистрационном опыте применения, представлены в соответствии с перечнем системно-органных классов в последовательности медицинского словаря терминов для регуляторной деятельности (MedDRA). Частота возникновения определялась в соответствии со следующими категориями: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

очень часто – лейкопения^§, нейтропения^§, положительная прямая реакция Кумбса^§, снижение гемоглобина^§, снижение гематокрита^§, тромбоцитопения^§;

часто – коагулопатия*, эозинофилия^§;

частота неизвестна гипопротромбинемия*.

Нарушения со стороны иммунной системы:

частота неизвестна – анафилактический шок*^†, анафилактическая реакция*^†, анафилактоидная реакция^† (включая шок)*, реакции гиперчувствительности*^†.

Нарушения со стороны нервной системы:

редко – головная боль;

частота неизвестна – судороги.

Нарушения со стороны сосудов:

частота неизвестна – кровотечение*^†, васкулит*, артериальная гипотензия*.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто – диарея, тошнота, рвота;

частота неизвестна – псевдомембранозный колит*.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

часто – повышение активности аланинаминотрансферазы^§, аспартатаминотрансферазы^§, щелочной фосфатазы в крови^§, повышение концентрации билирубина в крови^§;

частота неизвестна – желтуха* .

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

редко – зуд, крапивница;

частота неизвестна – токсический эпидермальный некролиз*^†, синдром Стивенса-Джонсона*^†, эксфолиативный дерматит*^†, макулопапулезная сыпь* .

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

частота неизвестна – гематурия* .

Общие нарушения и реакции в месте введения:

редко – флебит в месте инфузии, боль и жжение в месте инъекции, лихорадка, озноб.

^§При расчете частот нежелательных реакций в виде отклонений от нормы результатов лабораторных анализов учтены все имеющиеся данные результатов анализов, включая данные пациентов, у которых отклонения от нормы наблюдались на исходном уровне. Применен такой консервативный подход, так как исходные данные не позволяли разделить подмножество пациентов с отклонениями результатов анализов на исходном уровне, у которых значительные изменения результатов лабораторных анализов возникли после начала лечения, и подмножество пациентов с отклонениями результатов анализов на исходном уровне, у которых после начала лечения не было значительных изменений результатов лабораторных анализов. Что касается количества лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, гемоглобина и гематокрита, в отчетах по исследованиям сообщается только об отклонениях от нормы. Не указывается, произошло ли повышение или снижение показателей.

*Нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационного применения препарата.

^†Имеются сообщения о случаях с летальным исходом.

Симптомы

Информация об острой токсичности цефоперазона и сульбактама у человека ограничена. При передозировке можно ожидать появления нежелательных эффектов, зарегистрированных при использовании препарата. Необходимо учитывать тот факт, что высокая концентрация бета-лактамных антибиотиков в спинномозговой жидкости может привести к неврологическим нарушениям, включая судороги.

Лечение

Симптоматическое, эффективен гемодиализ, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек.

Растворы цефоперазона/сульбактама и аминогликозидов не следует смешивать, учитывая фармацевтическую несовместимость между ними. При комбинированной терапии препаратом и аминогликозидом два препарата вводят путем последовательных инфузий с использованием отдельных вторичных катетеров, а при использовании одного венозного доступа первичный катетер достаточно хорошо промывают раствором между введением доз препаратов. Интервалы между введением цефоперазона/сульбактама и аминогликозида в течение дня должны быть как можно большими.

Этанол

При приеме этанола во время лечения цефоперазоном и в течение до 5 дней после его введения были зарегистрированы дисульфирамоподобные эффекты, характеризующиеся «приливами», потливостью, головной болью и тахикардией. Поэтому, у пациентов, которым необходимо искусственное питание (внутрь или парентерально), следует избегать применения растворов, содержащих этанол.

При использовании раствора Бенедикта или Фелинга может наблюдаться ложноположительная реакция на глюкозу в моче.

Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, в том числе приводящих к летальному исходу, на фоне терапии бета-лактамными антибиотиками, включая цефалоспорины, в том числе цефоперазоном/сульбактамом. Риск реакций гиперчувствительности, в том числе приводящих к смерти, выше у пациентов, у которых в анамнезе наблюдались реакции гиперчувствительности ко многим аллергенам. Перед началом терапии препаратом следует провести тщательный опрос, чтобы выяснить были ли ранее у пациента реакции гиперчувствительности к цефалоспоринам, пенициллинам или другим лекарственным препаратам (см. раздел «Противопоказания»). Антибиотики следует назначать с осторожностью любому пациенту, у которого обнаружена какая-либо форма аллергии, особенно на лекарственные средства.

При возникновении аллергической реакции необходимо отменить препарат и назначить адекватную терапию.

При серьезных анафилактических реакциях (см. раздел «Побочное действие») необходимо неотложное введение эпинефрина, глюкокортикостероидов, обеспечить проходимость дыхательных путей, включая интубацию.

Тяжелые кожные реакции, такие как токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и эксфолиативный дерматит, в некоторых случаях с летальным исходом (см. раздел «Побочное действие»), наблюдались у пациентов, получающих терапию цефоперазоном/сульбактамом. В случае развития тяжелых кожных реакций, следует прекратить применение препарата и начать соответствующее лечение.

Сообщалось о случаях развития нейротоксичности, связанной с лечением цефалоспоринами. Симптомы включают энцефалопатию, судороги и/или миоклонус.

Факторы риска включают пожилой возраст, почечную недостаточность, заболевания центральной нервной системы и внутривенное введение. При появлении симптомов нейротоксичности следует рассмотреть вопрос об отмене препарата.

Пациентов следует предупреждать о возможности проявления дисульфирамоподобных эффектов при употреблении алкогольных напитков на фоне лечения цефоперазоном/сульбактамом.

Изменения дозы могут потребоваться в случаях тяжелой обструкции желчных путей, тяжелых заболеваний печени, а также нарушении функции почек, сочетающейся с любым из указанных состояний.

У пациентов с нарушением функции печени и сопутствующим нарушением функции почек необходимо мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона и коррекция его дозы в случае необходимости. Если суточная доза цефоперазона не превышает 2 г, нет необходимости контролировать его сывороточную концентрацию.

Цефоперазон не вытесняет билирубин из белковых соединений в плазме крови.

Серьезные случаи кровотечений, включая летальный исход, наблюдались у пациентов, получающих терапию цефоперазоном/сульбактамом. При лечении цефоперазоном развивался дефицит витамина К, приводящий к коагулопатии. Причиной его, вероятно, является подавление нормальной микрофлоры кишечника, которая синтезирует этот витамин. К группе риска можно отнести пациентов, получающих неполноценное питание, с синдромом мальабсорбции (например, при муковисцидозе) и длительно находящихся на внутривенном искусственном питании. В таких случаях, а также у пациентов, получающих антикоагулянты, необходимо контролировать протромбиновое время и при наличии показаний назначать витамин К. Необходимо прекратить прием цефоперазона/сульбактама при возникновении непрекращающихся кровотечений, когда для их проявления нет альтернативных причин.

При длительном лечении цефоперазоном/сульбактамом, как и другими антибиотиками, может наблюдаться избыточный рост нечувствительных микроорганизмов. Пациентов необходимо тщательно наблюдать во время лечения. При длительной терапии рекомендуется периодически контролировать показатели функции внутренних органов, включая почки, печень и систему кроветворения. Это особенно важно для новорожденных, прежде всего недоношенных, и маленьких детей.

О случаях диареи, связанной с Clostridium difficile, сообщалось в связи с использованием практически всех антибактериальных препаратов, включая цефоперазон+сульбактам. Тяжесть диареи может варьировать от легких форм до тяжелых. Лечение антибактериальными препаратами нарушает нормальную микрофлору кишечника, что приводит к избыточному росту Clostridium difficile. Clostridium difficile вырабатывает токсины А и В, которые приводят к развитию диареи, связанной с Clostridium difficile. Избыточное количество токсинов, вырабатываемое штаммами Clostridium difficile, может вызвать повышение летальности среди пациентов, так как такие инфекции могут быть устойчивы к противомикробной терапии, а также может потребоваться колоноэктомия.

Применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника, противопоказано. Возможность развития диареи, связанной с Clostridium difficile, должна рассматриваться у всех пациентов с диареей, последовавшей за использованием антибиотиков.

Тщательное медицинское наблюдение в течение 2 месяцев необходимо пациентам, перенесшим диарею, связанную с Clostridium difficile после введения антибактериальных препаратов.

Вспомогательные вещества

В каждом флаконе лекарственного препарата в дозировке 1 г + 1 г – 5,8 ммоль (134 мг) натрия. Необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с ограничением поступления натрия.

Дети

Цефоперазон/сульбактам эффективен у маленьких детей. Применение этого препарата не изучали достаточно широко у новорожденных, в том числе недоношенных детей. Таким образом, до начала терапии препаратом у недоношенных детей и новорожденных, следует оценить степень пользы для пациента и риск развития серьезных нежелательных рекций.

На основании клинического опыта применения препарата его влияние на способность управления транспортными средствами, механизмами маловероятно.

По 1,0 г + 1,0 г (в пересчете на цефоперазон и сульбактам) во флаконы из бесцветного стекла 1-го гидролитического класса или 3-го гидролитического класса объемом 10 мл, укупоренные резиновыми пробками.

Пробки обкатывают колпачками алюминиевыми или колпачками алюминиевыми с пластмассовой крышкой из полипропилена.

На каждый флакон наклеивают этикетку самоклеящуюся.

1 или 5 флаконов вместе с инструкцией по медицинскому применению (листком-вкладышем) помещают в пачку из картона коробочного.

10 флаконов вместе с картонным вкладышем для фиксации и инструкцией по медицинскому применению (листком-вкладышем) помещают в пачку из картона коробочного.

Пачки укладываются в ящики из картона гофрированного.

На ящик наклеивают этикетку самоклеящуюся.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25℃. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности.