Карбоплатин-Эбеве (Carboplatin-Ebewe)

1 мл концентрата содержит:

активное вещество: карбоплатин 10 мг;

вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфат безводный - 1,2 мг, натрия гидроксид - до pH, вода для инъекций - 994,30 мг.

Прозрачная бесцветная или почти бесцветная жидкость.

Карбоплатин представляет собой неорганическое комплексное соединение, содержащее тяжелый металл - платину. Основной механизм действия - связывание препарата с ДНК, в результате чего образуются преимущественно внутриспиральные сшивки, которые изменяют структуру ДНК и подавляют ее синтез (препятствуют разделению нитей ДНК). Этот эффект проявляется вне зависимости от фазы клеточного цикла. Гидратация карбоплатина, в результате которой образуется активная форма (формы) препарата, происходит медленнее, чем гидратация цисплатина. Несмотря на это, карбоплатин и цисплатин вызывают образование одинакового количества сшивок в ДНК и оказывают эквивалентное биологическое действие.

При внутривенном введении концентрация карбоплатина в плазме крови дозозависима в диапазоне 20-500 мг/м² и снижается двухфазно. Среднее время нахождения карбоплатина в

плазме крови составляет 3,5 часа. В плазме крови концентрации платины в составе молекулы карбоплатина значительно превышают концентрации свободной платины. Период полувыведения свободной платины после внутривенного введения карбоплатина в дозах 20-1600 мг/м² в течение 30-60 минут составляет от 83-96 минут. Объем распределения составляет 16-20 л. Наибольшие концентрации карбоплатина накапливаются в печени, почках, коже и опухолях. Максимальные концентрации платины обнаружены в печени и легких. Менее 10% карбоплатина связывается с белками плазмы крови, около 24% платины связывается с белками плазмы в первые 4 часа и до 40-87% в течение 24 часов после начала введения карбоплатина.

Начальными продуктами метаболизма карбоплатина могут быть моно- и дигидратированные соединения диаминплатины. Эти метаболиты являются высоко реактивными и прочно связываются с сульфидными группами белков плазмы крови.

Карбоплатин выводится преимущественно почками. Большая часть платины экскретируется в первые 6 часов. Через 24 часа выведение карбоплатина снижается до 2% дозы и менее в сутки. Около 50% карбоплатина элиминируется в неизмененном виде. Кумулятивное выведение с мочой не зависит от дозы, но снижается с увеличением тяжести нарушений функции почек. Пациентам с клиренсом креатинина менее 60 мл/мин дозы препарата должны быть снижены.

Внутривенно.

Карбоплатин может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Доза и схема приема препарата подбирается индивидуально.

Карбоплатин вводится капельно в течение 15-60 мин по одной из схем:

- 300-400 мг/м² 1 раз в 4 недели;

- 100 мг/м² ежедневно в течение 5 дней с повторением курса каждые 4-5 недель.

Введение Карбоплатина повторяют с интервалом не менее 4-х недель при показателях тромбоцитов не менее 100000 клеток/мм³ крови и нейтрофилов не менее 2000 клеток/мм³ крови.

Больным с факторами риска, например, после проведения миелосупрессивной терапии или при низком функциональном статусе (ECOG/WHO/Zubrod - 2-4 балла или показатель ниже 80% по шкале Карновского) исходная доза должна быть снижена на 20-25%.

Больным старше 65 лет, а также в случае комбинированной терапии, может потребоваться корректировка исходной и последующих доз.

Для пациентов, у которых наблюдаются симптомы умеренной или тяжелой гематологической токсичности (т.е. количество тромбоцитов и нейтрофилов меньше 50000 и 500/мм³ соответственно), следует рассмотреть возможность снижения дозы - как в случаях монотерапии, так и в комбинированных схемах лечения - на 25%.

Пациентам с нарушенной функцией почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) в связи с повышенным риском развития тяжелой миелосупрессии дозу Карбоплатина снижают следующим образом:

Для расчеты дозы рекомендуется использовать формулу Кальверта:

Доза (мг)= (необходимая AUC) х (СГФ + 25),

где AUC - площадь под кривой (концентрация/время), СГФ - скорость гломерулярной фильтрации. Значения AUC в интервале 4-6 и 6-8 мг/мл х мин создают приемлемую гематологическую токсичность у ранее леченых больных и больных, ранее не получавших лечения, соответственно.

Все приведенные выше рекомендации по дозированию относятся к начальному курсу лечения. Последующие дозы следует корректировать в зависимости от переносимости препарата пациентами и выраженности миелосупрессии.

Правила приготовления раствора для инфузий

Перед введением препарат разбавляют до концентрации 0,5 мг/мл 5% раствором декстрозы или 0,9% раствором натрия хлорида.

Разбавленные растворы препарата стабильны в течение 8 часов при температуре 25°С и в течение 24 часов при хранении в холодильнике при температуре 4 °С.

Перед применением раствор карбоплатина необходимо подвергнуть визуальному контролю на предмет наличия в нем механических включений и нарушения окраски.

Введения жидкости до или после применения карбоплатина, а также форсированного диуреза не требуется.

- Герминогенные опухоли мужчин и женщин;

- рак яичника;

- рак шейки матки;

- переходно-клеточный рак мочевого пузыря;

- рак легкого;

- злокачественные опухоли головы и шеи.

- Повышенная чувствительность к карбоплатину или другим платиносодержащим соединениям;

- выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);

- выраженная миелосупрессия;

- обильные кровотечения;

- беременность и период грудного вскармливания;

- одновременная вакцинация от желтой лихорадки;

- детский возраст (безопасность и эффективность изучена недостаточно).

Контролируемых исследований применения карбоплатина у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали эмбриотоксический, тератогенный и мутагенный эффекты карбоплатина. Поэтому беременным женщинам не следует применять карбоплатин.

Не известно, проникает ли карбоплатин в грудное молоко, поэтому во избежание токсического действия платины на младенца, в период лечения следует прекратить грудное вскармливание.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000); частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Инфекции и паразитарные заболевания: часто - инфекции.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): частота неизвестна - связанное с лечением вторичное озлокачествление новообразования. Описаны редкие случаи развития острой миелогенной лейкемии и миелодиспластического синдрома у пациентов, получавших карбоплатин, преимущественно при его применении в комбинации с другими потенциально лейкозогенными препаратами.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, анемия; часто: кровотечение*; частота неизвестна - подавление функции костномозгового кроветворения, фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность, анафилактоидные реакции; частота неизвестна - конъюнктивит, ринит.

Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна - дегидратация, анорексия.

Со стороны нервной системы: часто - периферическая нейропатия (парестезии, снижение глубоких сухожильных рефлексов, что более вероятно для пациентов старше 65 лет), нарушения вкуса; частота неизвестна - нарушение мозгового кровообращения (в т.ч. инсульт*), головная боль, головокружение, менингизм, депрессия, бессонница, повышенная нервозность.

Нейротоксичность является ограничивающим дозу побочным явлением. Часто симптомы сенсорной нейропатии провоцируются холодом. Длительность этих симптомов, которые обычно купируются в промежутке между курсами, увеличивается в зависимости от суммарной дозы карбоплатина. Функциональные нарушения, которые выражаются трудностью выполнения точных движений, являются возможными последствиями сенсорного повреждения.

Со стороны органа зрения: часто - временное ухудшение зрения (возможна потеря способности различать цвета и видеть свет) описаны у пациентов, принимающие обычные дозы карбоплатина с циклофосфамидом. Улучшение и/или полное восстановление зрения, как правило, происходит в течение нескольких недель после прекращения приёма препарата; редко - полная потеря зрения (корковая слепота описана у пациентов с нарушением функции почек, получающих препарат высокие дозах).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - ототоксичность (шум в ушах, ухудшение слуха); очень редко - потеря слуха.

Со стороны сердца: часто - сердечно-сосудистые осложнения (например, инфаркт миокарда, остановка сердца, стенокардия, ишемия миокарда)*; частота неизвестна - сердечная недостаточность*.

Со стороны сосудов: частота неизвестна - тромбоэмболия, повышение артериального давления, понижение артериального давления (гипотензия).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - нарушение дыхания, интерстициальные заболевания легких, бронхоспазм.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, боль в животе; часто - диарея, запор, воспаление слизистой оболочки полости рта; частота неизвестна - стоматит, мукозит, колит, включая псевдомембранозный колит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, кожные высыпания; очень редко: крапивница, покраснение кожи, эритема, зуд кожных покровов, эритематозная сыпь, анафилактические реакции, эксфолиативный дерматит.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко: острая почечная недостаточность, гемолитико-уремический синдром (синдром Гассера - острая почечная недостаточность с олигурией, гемолитической анемией и тромбоцитопенией).

Со стороны половых органов и молочных желез: частота неизвестна - азооспермия, аменорея.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астения; частота неизвестна -аллергические реакции, покраснение, боль, отек, непосредственно в месте введения препарата, некроз тканей при экстравазации, повышение температуры тела, перемежающаяся лихорадка.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: очень часто - повышение концентрации креатинина и мочевины в плазме крови, повышение активности щелочной фосфатазы и "печеночных" трансаминаз, снижение содержания натрия, калия, кальция, магния в плазме крови; часто - увеличение концентрации билирубина, мочевой кислоты в плазме крови.

* Летальный исход зарегистрирован у менее 1% пациентов с указанными осложнениями.

Симптомы: выраженное проявление вышеперечисленных побочных эффектов, особенно миелосупрессии, нарушения со стороны печени и почек. При применении высоких доз карбоплатина возможна потеря зрения.

Лечение: антидот не известен. Лечение симптоматическое. В первые 3 часа после введения препарата возможно применение гемодиализа.

Применение карбоплатина в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией может повысить риск возникновения гематологической токсичности.

В связи с увеличением риска тромбоза при терапии опухолей часто применяются антикоагулянты. Вследствие высокой межиндивидуальной вариабельности ответа на антикоагулянтную терапию, а также возможного взаимодействия противоопухолевых препаратов и антикоагулянтов при комбинированном их применении, следует регулярно оценивать свертываемость крови, а именно Международное нормализованное отношение (МНО).

Противопоказано одновременное применение с вакциной желтой лихорадки вследствие возможного риска генерализации инфекции.

Не рекомендуется одновременное применение карбоплатина с живыми аттенуированными вакцинами из-за повышения риска развития системных заболеваний с возможным летальным исходом, особенно у пациентов с иммуносупрессией. При необходимости следует применять инактивированную вакцину (например, при полиомиелите). Следует избегать одновременного применения с фенитоином из-за повышения риска развития судорог вследствие повышения токсичности или потери эффективности цитотоксического препарата в связи с увеличением печеночного метаболизма фенитоина.

При одновременном применении карбоплатина и циклоспорина (а также такролимуса и сиролимуса) возможно развитие выраженной миелосупрессии с увеличением риска формирования лимфопролиферативных заболеваний. Сопутствующая терапия аминогликозидами, а также другими нефротоксическими (например, петлевыми диуретиками) и ототоксическими препаратами потенцирует токсическое действие карбоплатина на указанные органы.

Карбоплатин может взаимодействовать с алюминием с образованием черного осадка.

Препарат Карбоплатин-Эбеве следует применять под контролем врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов. Постоянный контроль за возможными токсическими эффектами при лечении препаратом Карбоплатин-Эбеве обязателен, особенно при использовании высоких доз препарата.

Не следует применять для приготовления и введения препарата иглы, шприцы, катетеры и инфузионные системы, содержащие алюминий, который может реагировать с карбоплатином, приводя к образованию осадка или потере активности препарата.

Регулярно (раз в неделю) следует проводить контроль клинического анализа крови, функции почек (клиренс креатинина) и печени.

Тошнота и рвота развиваются через 6-12 ч после введения препарата Карбоплатин-Эбеве и продолжаются в течение 24 ч (необходимо применение противорвотных средств).

Гематологическая токсичность

Выраженность лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении дозозависима и обычно возникает на 15 или 21 день после применения препарата Карбоплатин-Эбеве при комбинированной терапии с другими цитотоксическими препаратами или в монотерапии, соответственно. Лечение препаратом не следует возобновлять до тех пор, пока количество нейтрофилов будет не менее 2000 клеток/мм³, тромбоцитов - не менее 100 000 клеток/мм³.

При возникновении выраженной анемии очень редко может потребоваться переливание эритроцитарной массы крови. При комбинированной терапии с другими цитотоксическими препаратами доза препарата Карбоплатин-Эбеве должна быть тщательно откорректирована (уменьшена) для того, чтобы свести к минимуму эффект суммирования.

Аллергические реакции

Как и при применении других препаратов содержащих платину, аллергические реакции наиболее часто возникают во время инфузии препарата, иногда требующие ее прекращения. Имеются сообщения о возникновении перекрестной реакции на препараты с соединениями платины, иногда с развитием летального исхода.

Нефротоксичность

У пациентов с нарушением функции почек влияние препарата Карбоплатин-Эбеве на кроветворную систему является более выраженным и длительным, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Нейротоксичность

Нейротоксичность, вследствие применения препарата Карбоплатин-Эбеве, как правило, легкой степени, и проявляется парестезией и снижением сухожильных рефлексов. Во время лечения препаратом Карбоплатин-Эбеве, особенно у пожилых пациентов (старше 65 лет) и ранее проходивших терапию препаратами, содержащими платину, следует периодически проводить неврологические осмотры.

Нарушение зрения, включая потерю зрения, было зарегистрировано у пациентов с почечной недостаточностью после применения препарата Карбоплатин-Эбеве в дозах выше рекомендованных. Зрение восстанавливается практически полностью или в значительной степени в течение нескольких недель после отмены высоких доз препарата.

Так как препарат Карбоплатин-Эбеве может вызывать ототоксические эффекты (проявляется снижением порога слышимости на верхних частотах), пациентам рекомендуется проводить аудиографические исследования до начала и в течение лечения. В случае клинически значимого нарушения функции слуха может потребоваться соответствующее изменение дозы препарата Карбоплатин-Эбеве или прекращение лечения.

Пожилые пациенты (старше 65 лет)

При комбинированной терапии препарата Карбоплатин-Эбеве и циклофосфамида у пожилых пациентов возникала более тяжелая тромбоцитопения, чем у более молодых пациентов. Поскольку функция почек часто снижена у пациентов пожилого возраста, это должно учитываться при определении дозы и режима применения препарата.

Во время лечения препаратом Карбоплатин-Эбеве и как минимум в течение 3 месяцев после не рекомендуется проводить вакцинацию пациентам.

Женщинам и мужчинам во время лечения препаратом Карбоплатин-Эбеве и не менее 6 месяцев после окончания лечения следует использовать надежные способы контрацепции.

В случае контакта препарата Карбоплатин-Эбеве с кожей или слизистыми оболочками - тщательно промыть водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожу). Растворение, разведение и введение препарата проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда и др.).

Остатки препарата и все инструменты, и материалы, которые использовались для приготовления растворов для инфузий препарата Карбоплатин-Эбеве, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как тошнота, рвота, сонливость, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

По одному флакону вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.