Карбоплатин (Carboplatin)

Карбоплатин является соединением с алкилирующими свойствами из группы противоопухолевых средств. Он представляет собой комплексное соединение, включающее тяжёлый металл — платину. Полагают, что основной механизм действия препарата основан на образовании ковалентных связей с ДНК клеток, преимущественно с атомом азота в седьмом положении гуанина и аденина. Одна молекула карбоплатина соединяется с двумя нуклеотидами, образуя сшивку, обычно в пределах одной цепи ДНК (90 %), реже — между цепями (5 %). В результате указанного взаимодействия изменяется структура ДНК и подавляется её синтез. Данный эффект проявляется вне зависимости от фазы клеточного цикла. Гидратация карбоплатина, в результате которой образуется активная форма препарата, происходит медленнее, чем гидратация цисплатина.

Всасывание. При внутривенном введении концентрация карбоплатина в плазме крови дозозависима в диапазоне 20–500 мг/м² и снижается двухфазно. Среднее время нахождения в плазме неизменённого карбоплатина — 3,5 ч. В плазме крови концентрация платины в составе молекулы карбоплатина значительно превышает концентрации свободной платины. Период полувыведения (T₁/₂) свободной платины после внутривенного введения карбоплатина в дозах 20–1600 мг/м² в течение 30–60 минут составляет от 83 до 96 минут.

Распределение. Объём распределения составляет 16–20 литров. Наибольшие концентрации карбоплатина накапливаются в печени, почках, коже и опухолях. Максимальные концентрации платины обнаружены в печени и лёгких. Менее 10 % карбоплатина связывается с белками плазмы крови, около 24 % платины связывается с белками плазмы крови в первые 4 часа и до 40–87 % в течение 24 часов после начала введения карбоплатина.

Биотрансформация. Начальными продуктами метаболизма карбоплатина могут быть моно- и дигидратированные соединения диаминплатины. Эти метаболиты являются высокореактивными и прочно связываются с сульфидными группами белков плазмы крови.

Элиминация. Карбоплатин выводится преимущественно почками. Большая часть платины экскретируется в первые 6 часов. Через 24 часа выведение карбоплатина снижается до 2 % дозы и менее в сутки. Около 50 % карбоплатина экскретируется в неизменённом виде. Кумулятивное выведение с мочой не зависит от дозы, но снижается с увеличением тяжести нарушений функции почек. Пациентам с КК менее 60 мл/мин дозы препарата должны быть снижены.

Особые группы. Пожилые пациенты: поскольку у пожилых пациентов возможно нарушение функции почек, дозы карбоплатина рекомендуется снижать. Дети: фармакокинетические параметры карбоплатина у детей схожи с таковыми у взрослых.

• Рак яичников (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Герминогенные опухоли мужчин и женщин (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Рак лёгкого (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Рак шейки и тела матки (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Злокачественные опухоли головы и шеи (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Переходно-клеточный рак мочевого пузыря (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)

• Гиперчувствительность к карбоплатину, или к другим платиносодержащим соединениям;
• выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина равен или ниже 15 мл/мин);
• выраженная миелосупрессия;
• кровоточащие опухоли;
• одновременное применение с вакциной от жёлтой лихорадки;
• беременность и период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность изучены недостаточно).

• при угнетении костномозгового кроветворения (в том числе на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии);
• при предшествующей терапии нефротоксическими препаратами (например, цисплатином);
• при нарушениях слуха;
• при острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы (в том числе ветряная оспа, опоясывающий лишай);
• в поствакцинальном периоде.

Беременность. Карбоплатин может нанести вред плоду в случае применения у беременной женщины. Контролируемых исследований применения карбоплатина у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали эмбриотоксический, тератогенный и мутагенный эффекты карбоплатина. Женщины репродуктивного возраста должны быть тщательным образом проинформированы о потенциальном вреде для плода в случае возникновения беременности во время терапии карбоплатином. Назначение карбоплатина во время беременности противопоказано.

Лактация. Неизвестно, проникает ли карбоплатин в грудное молоко. Во избежание потенциального вреда для ребёнка рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время терапии карбоплатином.

При применении антинеопластических препаратов возможно развитие гонадосупрессии с последующими аменореей и азооспермией. Эти нежелательные эффекты зависят от дозы и продолжительности применения препарата и могут быть необратимыми. Так как антинеопластические препараты чаще всего применяются в комбинации, затруднительно оценить гонадосупрессивный эффект отдельно взятого препарата.

Мужчинам и женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективные методы контрацепции во время терапии карбоплатином, а также в течение 6 месяцев после прекращения лечения. Мужчины должны быть проконсультированы по вопросу криоконсервации спермы до начала лечения карбоплатином из-за возможного развития необратимого бесплодия.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (взрослые): Внутривенно капельно в течение 15–60 минут. Лечение следует осуществлять под контролем врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов. Препарат может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами.

Схемы введения:

• 300–400 мг/м² внутривенно капельно в течение 15–60 минут 1 раз в 4 недели;
• 100 мг/м² внутривенно капельно в течение 15–60 минут ежедневно в течение 5 дней с повторением курса каждые 4–5 недель.

Введение повторяют с интервалом не менее 4 недель при количестве тромбоцитов не менее 100 000 клеток/мкл и нейтрофилов не менее 2 000 клеток/мкл крови на момент следующего введения. Введение жидкости до или после применения, а также форсированный диурез не требуются.

Определение дозы по формуле Кальверта: общая доза (мг) = AUC × (СКФ + 25), где СКФ — скорость клубочковой фильтрации (мл/мин), AUC — желаемая площадь под кривой «концентрация — время» (мг/мл × мин). Желательное значение AUC: 5–7 мг/мл × мин — монотерапия у ранее нелеченных; 4–6 мг/мл × мин — монотерапия у ранее леченных; 4–6 мг/мл × мин — в комбинации с циклофосфамидом у ранее нелеченных.

Коррекция дозы по состоянию костного мозга: при минимальных значениях тромбоцитов менее 50 000/мкл и/или нейтрофилов менее 500/мкл при предшествующем курсе следует рассмотреть снижение следующей дозы на 25 %. Пациентам с факторами риска (предшествующая миелосупрессивная терапия, низкий функциональный статус: ECOG 2–4 балла или индекс Карновского ниже 80 %) рекомендуется снижение исходной дозы на 20–25 %.

Пациенты с нарушением функции почек: при клиренсе креатинина 41–59 мл/мин — 250 мг/м²; при 16–40 мл/мин — 200 мг/м².

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): рекомендуется снижение дозы на 20–25 %.

Дети: безопасность и эффективность у детей до 18 лет не установлены.

Для приготовления и введения препарата нельзя использовать иглы, шприцы, катетеры и инфузионные системы, содержащие алюминий. Перед введением препарат разбавляют до концентрации 0,5 мг/мл 5 % раствором декстрозы или 0,9 % раствором натрия хлорида.

Инфекции и инвазии

Инфекционные заболевания — Часто

Пневмония — Частота неизвестна

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Связанное с лечением вторичное злокачественное новообразование — Частота неизвестна

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, анемия — Очень часто

Кровотечение — Часто

Недостаточность костного мозга, фебрильная нейтропения, гемолитико-уремический синдром, гемолитическая анемия (в том числе с летальным исходом) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность, анафилактоидные реакции — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Дегидратация, анорексия, гипонатриемия, синдром лизиса опухоли — Частота неизвестна

Снижение содержания натрия, калия, кальция, магния в плазме крови — Очень часто

Нарушения со стороны нервной системы

Периферическая нейропатия, парестезии, снижение глубоких сухожильных рефлексов, дисгевзия, сенсорное расстройство — Часто

Нарушение мозгового кровообращения (в т. ч. инсульт), синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения — Часто

Потеря зрения — Редко

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Ототоксичность (шум в ушах, ухудшение слуха) — Часто

Потеря слуха — Очень редко

Нарушения со стороны сердца

Сердечно-сосудистые осложнения (в т. ч. инфаркт миокарда, остановка сердца, стенокардия, ишемия миокарда) — Часто

Сердечная недостаточность, синдром Куниса — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Эмболия, гипертензия, гипотензия, веноокклюзионная болезнь (в т. ч. случаи с летальным исходом) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Респираторные нарушения, интерстициальные заболевания лёгких, бронхоспазм — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, рвота, абдоминальные боли — Очень часто

Диарея, запор, воспаление слизистой оболочки полости рта — Часто

Стоматит, панкреатит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности щелочной фосфатазы и «печёночных» трансаминаз (АСТ), отклонение от нормы показателей функции печени — Очень часто

Увеличение концентрации билирубина — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция, кожные заболевания — Часто

Крапивница, сыпь, эритема, кожный зуд — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Нарушение опорно-двигательного аппарата — Часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Мочеполовые расстройства — Часто

Повышение концентраций креатинина и мочевины в сыворотке крови, снижение почечного клиренса креатинина, повышение мочевой кислоты — Частота неизвестна

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Азооспермия, аменорея — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения — Часто

Аллергические реакции, реакции в месте введения (в том числе некроз, транссудация, покраснение), недомогание — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Выраженное проявление вышеперечисленных нежелательных реакций, особенно миелосупрессии, нарушений со стороны печени, почек и слуха. При применении высоких доз карбоплатина возможна потеря зрения.

Лечение. Антидот неизвестен. Лечение направлено на коррекцию миелосупрессии, нарушений функции почек, печени или слуха. В первые 3 часа после введения препарата возможно применение гемодиализа.

Миелосупрессивные препараты и лучевая терапия

Применение карбоплатина в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией может повысить риск возникновения гематологической токсичности (миелосупрессии). Комбинированная терапия может требовать изменения дозы или режима дозирования с целью минимизации дополнительного риска миелосупрессии.

Антикоагулянты

В связи с увеличением риска тромбоза при терапии опухолей часто применяются антикоагулянты. Вследствие высокой межиндивидуальной вариабельности ответа на антикоагулянтную терапию, а также возможного взаимодействия противоопухолевых препаратов и антикоагулянтов следует регулярно оценивать свёртываемость крови, а именно показатель Международного нормализованного отношения (МНО).

Вакцина против жёлтой лихорадки

Одновременное применение противопоказано вследствие возможного риска потенциально летальной генерализации инфекции, в том числе с летальным исходом.

Живые аттенуированные вакцины (кроме вакцины против жёлтой лихорадки)

Одновременное применение не рекомендуется из-за повышения риска развития системных заболеваний с возможным летальным исходом, особенно у пациентов с иммуносупрессией. При необходимости следует применять инактивированную вакцину (например, при полиомиелите).

Фенитоин

Одновременное применение не рекомендуется из-за повышения риска развития судорог в результате снижения всасывания фенитоина в пищеварительном тракте либо вследствие повышения токсичности или потери эффективности цитотоксического препарата в связи с увеличением фенитоином печёночного метаболизма.

Циклоспорин (с экстраполяцией на такролимус и сиролимус)

Возможно развитие выраженной миелосупрессии с увеличением риска формирования лимфопролиферативных заболеваний.

Нефро- и ототоксичные препараты (аминогликозиды, ванкомицин, капреомицин, диуретики)

Одновременное применение карбоплатина может привести к кумулятивной нефротоксичности и ототоксичности, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, поскольку карбоплатин приводит к изменениям клиренса креатинина.

Петлевые диуретики

Одновременное применение карбоплатина с петлевым диуретиком должно приниматься во внимание по причине кумулятивной нефротоксичности и ототоксичности.

Контроль лабораторных показателей. Регулярно (раз в неделю) следует проводить контроль содержания форменных элементов в периферической крови и показателей функции почек (наиболее чувствительным показателем является клиренс креатинина) и печени. Применение препарата следует прекратить при выраженных гематотоксичности, нефротоксичности или гепатотоксичности.

Гематологическая токсичность, миелосупрессия. Выраженность лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении является дозозависимой и дозолимитирующей; обычно возникает на 15-й или 21-й день после применения. Лечение не следует возобновлять до тех пор, пока количество нейтрофилов не будет не менее 2 000 клеток/мм³, тромбоцитов — не менее 100 000 клеток/мм³. Анемия является частой и кумулятивной. Сообщалось о случаях гемолитической анемии, в том числе с наличием антител к препарату, возможны летальные исходы. Степень тяжести миелосупрессии увеличивается у пациентов, ранее получавших лечение (в частности, цисплатином), и/или с нарушением функции почек. Сообщалось о случаях острого промиелоцитарного лейкоза и миелодиспластического синдрома/острого миелоидного лейкоза через несколько лет после терапии.

Тошнота и рвота. Развиваются через 6–12 часов после введения и продолжаются в течение 24 ч (необходимо применение противорвотных средств).

Гемолитико-уремический синдром. Угрожающая жизни реакция. Применение следует прекратить при первых признаках микроангиопатической гемолитической анемии (быстрое снижение гемоглобина с тромбоцитопенией, повышение билирубина, креатинина, азота мочевины крови или ЛДГ). Почечная недостаточность может оказаться необратимой; может потребоваться диализ.

Гиперчувствительность, аллергические реакции. Аллергические реакции наиболее часто возникают во время инфузии и иногда требуют её прекращения. При развитии реакций начинают симптоматическое лечение (антигистаминные препараты, адреналин и/или глюкокортикоиды). Возможны перекрёстные реакции с другими соединениями платины, иногда с летальным исходом. Сообщалось о синдроме Куниса (острый аллергический коронарный артериоспазм).

Нефротоксичность. Частота и тяжесть может увеличиваться у пациентов с существующим нарушением функции почек. При тяжёлых нарушениях требуется снижение дозы или прекращение терапии.

Нейротоксичность. Как правило, лёгкой степени (парестезии, снижение сухожильных рефлексов). У пожилых пациентов и ранее получавших препараты платины следует периодически проводить неврологические осмотры.

Нарушение зрения. Включая потерю зрения, регистрировалось у пациентов с почечной недостаточностью при дозах выше рекомендованных. Зрение восстанавливается практически полностью в течение нескольких недель после отмены.

Нарушение слуха. Карбоплатин может вызывать ототоксические эффекты (снижение порога слышимости на верхних частотах). Рекомендуются аудиографические исследования до и в течение лечения. Риск выше при сопутствующей терапии ототоксическими препаратами.

Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ). Редкое обратимое состояние, может включать судороги, гипертонию, головную боль, спутанность сознания, слепоту и другие нарушения зрения. Диагностика основана на визуализирующих обследованиях мозга, предпочтительно МРТ.

Веноокклюзионная болезнь печени. Сообщалось о случаях, некоторые с летальным исходом. Пациенты должны наблюдаться на предмет признаков нарушения функции печени или портальной гипертензии.

Синдром лизиса опухоли. Сообщалось о развитии у пациентов с высоким риском (высокая скорость пролиферации, высокая опухолевая нагрузка). Требуется пристальное наблюдение.

Вакцинация. Применение живых или аттенуированных живых вакцин пациентам с ослабленной иммунной защитой может привести к серьёзным или смертельным инфекциям. Следует избегать вакцинации живой вакциной.

Несовместимость. Карбоплатин может взаимодействовать с алюминием с образованием чёрного осадка и потерей активности; нельзя использовать содержащие алюминий иглы, шприцы, катетеры и инфузионные системы.

Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами отсутствуют. Однако карбоплатин может вызвать тошноту, рвоту, периферическую нейропатию, нарушения зрения и ототоксичность; таким образом, пациенты должны быть предупреждены о возможности развития описанных нежелательных явлений и при их появлении им следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.