Карбоплатин (Carboplatin)

Фармакологическое действие - противоопухолевое, алкилирующее, цитостатическое, иммунодепрессивное. Карбоплатин - комплексное металлорганическое соединение, содержащее в составе платину. В точности механизм действия неизвестен. Предполагают, что карбоплатин образует устойчивые связи с пуриновыми и пиримидиновыми основаниями ДНК и РНК, формируя связи внутри одной нити с изменением пространственной структуры нуклеиновых кислот. Это приводит к нарушению их функции, подавлению биосинтеза и в конечном итоге, гибели клетки. Эффект карбоплатина не зависит от фазы клеточного цикла. Вероятна также стимуляция иммунной системы под действием платины, входящей в состав карбоплатина. Вызывает остановку роста и обратное развитие многих видов опухолей. Регрессия первичных опухолей и метастазов связана с влиянием "платинизации" на иммунную систему организма.

После внутривенного введения (300-500 мг/м²), при клиренсе креатинина около 60 мл/мин и выше, концентрация карбоплатина в плазме снижается двухфазно: длительность первой фазы - 1-2 часа, второй - 3-6 часов. Клиренс карбоплатина 4,4 л/ч, объем распределения 16 л, среднее время циркуляции в крови 3,5 часа. Практически не связывается с белками плазмы. Высвобождаемая из карбоплатина платина необратимо соединяется с белками, и ее период полувыведения составляет 5 дней. В печени гидролизуется с образованием активных соединений, которые взаимодействуют с молекулами ДНК. Выводится в основном почками; при значениях клиренса креатинина 60 мл/мин и выше 65 % дозы выводится с мочой в течение 12 часов.

Рак мочевого пузыря (переходно-клеточный, распространенный или метастатический). Рак яичников (эпителиальный). Местнораспространенный рак с поражением фаллопиевых труб или брюшины - в комбинации с паклитакселом. Герминогенные опухоли у мужчин и женщин. Рак легкого мелкоклеточный и немелкоклеточный. Злокачественные новообразования головы и шеи. Рак шейки и тела матки. Рак молочной железы. Саркома мягких тканей. Меланома. Лимфогранулематоз. Неходжкинские лимфомы. Первичные опухоли головного мозга. Саркомы мягких тканей.

Гиперчувствительность (в том числе к другим препаратам, содержащим платину), клинические признаки кровотечения (в том числе из опухолевой ткани), тяжелые нарушения функции почек, выраженная миелосупрессия.

Острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в том числе ветряная оспа, опоясывающий лишай), нарушения слуха; угнетение костномозгового кроветворения (в том числе на фоне предшествующей лучевой или химиотерапии), поствакцинальный период; детский возраст; возраст старше 65 лет.

Противопоказано при беременности. В экспериментальных исследованиях in vivo и in vitro проявляет мутагенные, эмбриотоксические и тератогенные свойства. Категория действия на плод по FDA - D. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Для расчета индивидуальных доз карбоплатина используют формулу Калверта:

Общая доза, мг =AUC×(СКФ+25),

где AUC - площадь под кривой "концентрация в плазме-время" (мг/мл×мин), СКФ - скорость клубочковой фильтрации (мл/мин).

Возможны следующие режимы лечения карбоплатином:

- внутривенно капельно (в течение 15-60 минут) - по 400 мг/м² пациентам, ранее не получавшим иммуносупрессивную терапию; по 300-320 мг/м² пациентам, ранее получавшим иммуносупрессию. Введение повторяют каждые 4 недели.

- внутривенно капельно (в течение 15-60 минут) по 100 мг/м² ежедневно в течение 5 дней каждые 4-5 недель.

- внутривенно капельно (в течение 15-60 минут) по 150 мг/м² 1 раз в неделю в течение 4-х недель, затем - перерыв 6 недель.

Применение у пожилых пациентов

У людей пожилого возраста весьма вероятно снижение почечной фильтрации. Необходимы корректировка режима дозирования и снижение дозы, так как возможна кумуляция и увеличение времени воздействия на костный мозг с развитием тромбоцитопении и лейкопении.

Применение у детей

Эффективность и безопасность не изучены. Применять с осторожностью под контролем детского онколога и специалиста в химиотерапии.

Система кроветворения: угнетение костномозгового кроветворения.

Пищеварительная система: тошнота, рвота, стоматит, диарея или запоры, абдоминальные боли, снижение аппетита, нарушение функции печени (повышение активности АСТ, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в сыворотке крови).

Со стороны нервной системы: астения, периферическая полиневропатия (парестезии, снижение глубоких сухожильных рефлексов), снижение остроты зрения вплоть до полной потери зрения или потери способности различать цвета (улучшение или полное восстановление зрения, как правило, происходит в течение нескольких недель после прекращения приема препарата; у пациентов с нарушением функции почек, проходивших лечение высокими дозами карбоплатина, наблюдалась корковая слепота), снижение слуха, шум в ушах; длительная терапия может привести к кумулятивной нейротоксичности.

Со стороны мочевыделительной системы: повышение концентраций креатинина и мочевины в сыворотке крови (острые поражения почек наблюдались редко, риск появления нефротоксичности на фоне приема карбоплатина повышается при увеличении дозы карбоплатина, а также у пациентов, которые ранее проходили лечение цисплатином).

Со стороны половой системы: азооспермия, аменорея.

Со стороны водно-электролитного баланса: гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия и гипомагниемия.

Аллергические реакции: эритематозная сыпь, лихорадка, зуд, крапивница, бронхоспазм, снижение артериального давления, анафилактоидные реакции, аллергические реакции в месте введения; редко - эксфолиативный дерматит.

Прочие: изменения вкуса, алопеция, гриппоподобные симптомы (повышение температуры, лихорадка), гемолитическо-уремический синдром, миалгия/артралгия, сердечная недостаточность, цереброваскулярные нарушения.

Не описана. Предполагают развитие выраженных побочных эффектов. Антидота не существует. Лечение симптоматическое (колониестимулирующие факторы, антибактериальные препараты, гемотрансфузии и трансфузии тромбоцитарной массы).

Фармацевтически несовместим с солями алюминия (при взаимодействии наблюдается образование осадка, приводящего к снижению эффективности).

Усиливает (взаимно) нефротоксичность пропранолола, аминогликозидов, а также эффекты других препаратов, оказывающих нефротоксическое, нейротоксическое, ототоксическое и миелосупрессивное действие.

Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации.

Наблюдается перекрестная устойчивость с цисплатином, усиливает вызванное ранее данным препаратом нейротоксическое и ототоксическое действие (наблюдается у 30 % больных).

Другие миелотоксичные препараты, лучевая терапия усиливают депрессию костного мозга (потенцируют нейтропению, тромбоцитопению).

Мониторинг: аудиометрических показателей (до начала и во время лечения при подозрении на развитие ототоксичности), неврологического статуса (до начала и периодически во время лечения), концентрации мочевины, креатинина и клиренса креатинина (до начала лечения и перед каждым циклом химиотерапии с целью коррекции дозы и диагностики нефротоксичности), Ca2+, Mg2+, Na+, K+, мочевой кислоты в крови (до начала и периодически во время лечения), в плазме крови (периодически во время лечения), гематокрита или гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов (до начала и периодически во время лечения).

При использовании комбинации цисплатин + циклофосфамид и карбоплатин + циклофосфамид в лечении больных раком яичников III-IV стадии объективный эффект составил 50-75 % и 59-61 % соответственно при равной продолжительности жизни.

При длительном применении возможно проявление отдаленного эффекта - развитие вторичных злокачественных опухолей, дегенеративные изменения половых желез, приводящие к аменорее или азооспермии, снижение фертильности.

В отличие от цисплатина, карбоплатин обладает меньшей нефротоксичностью и ототоксичностью, но сильнее угнетает гемопоэз.

Рекомендуемая продолжительность длительной инфузии карбоплатина более 15-60 минут. Гипергидратации или форсированного диуреза перед введением карбоплатина не требуется.

Возможно введение карбоплатина в виде 24-часовой инфузии или разделение дозы на 5 частей, вводимых в течение 5 последующих дней. При этом снижается выраженность тошноты и рвоты, но нейро- и ототоксичность остаются прежними.

Рекомендовано проводить повторные курсы лечения карбоплатином не ранее чем через 4 недели (для обеспечения восстановления костного мозга).

Введение очередной дозы карбоплатина не рекомендовано при количестве тромбоцитов менее 100×109/л и лейкоцитов - менее 2×109/л.

При введении пожилым пациентам (старше 65 лет) может потребоваться снижение дозы карбоплатина. Необходим тщательный мониторинг показателей периферической крови.

Для разведения и инфузии карбоплатина необходимо использовать инструменты (иглы, шприцы, катетеры и наборы для внутривенного введения), не содержащие алюминий (при взаимодействии с карбоплатином выпадает черный осадок).