Карбаглю (Carbaglu)

1 таблетка препарата содержит:

действующее вещество - карглумовая кислота 200 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 270 мг, натрия лаурилсульфат 0,50 мг, гипромеллоза 4,00 мг, кроскармеллоза натрия 19,00 мг, кремния диоксид коллоидный 1,50 мг, натрия стеарилфумарат 5,00 мг.

Продолговатые с закругленными краями, двояковыпуклые таблетки от белого до почти белого цвета, с тремя рисками на обеих сторонах и четырьмя грави­ровками в виде буквы “C” на одной стороне, расположенными по обеим сто­ронам от каждой риски.

Карглумовая кислота является структурным аналогом N-ацетилглутамата (НАГ), который является естественным активатором карбамоилфосфатсинте- тазы (КФС), первого фермента в цикле превращения мочевины.

В исследованиях in vitro показано, что карглумовая кислота повышает актив­ность КФС печени. Несмотря на более низкую способность КФС связываться с карглумовой кислотой по сравнению c НАГ, в исследовании in vivo установ­лено, что при аммониевой интоксикации защитное действие и повышение ак­тивности КФС у карглумовой кислоты значительно более выражены по срав­нению с НАГ. Отмеченные данные могут объясняться следующими наблюде­ниями: во-первых, тем, что проницаемость карглумовой кислоты через мем­брану митохондрий выше у, чем у НАГ, а во-вторых, тем, что карглумовая кислота более устойчива к гидролизу под действием аминоацилазы, содержащейся в цитозоле.

В доклинических исследованиях, проводившихся в условиях, способствую­щих повышенной концентрации аммиака в крови экспериментальных живот­ных (голод, диета с исключением белка или с высоким содержанием белка), было показано, что введение карглумовой кислоты снижает концентрацию ам­миака в крови и повышает концентрацию мочевины в плазме крови и ее со­держание в моче. При этом наблюдалось значительное повышение содержа­ние активаторов карбамоилфосфатсинтетазы в печени.

Показано, что у пациентов с дефицитом НАГ- синтетазы применение карглумовой кислоты способствует быстрой нормализации концентрации аммиака в плазме крови, обычно в течение 24 часов. В случае, когда лечение таких паци­ентов начинается до развития стойкого поражения головного мозга, психомо­торное развитие и рост пациентов нормализуются. У пациентов с ацидемией, развивающейся при нарушении выведения органических кислот (у новорож­денных и детей старше 1 месяца), лечение карглумовой кислотой сопровожда­ется быстрым снижением концентрации аммиака в крови, уменьшая риск неврологических осложнений.

Всасывание

После однократного приема внутрь в дозе 100 мг/кг массы тела всасывается приблизительно 30% карглумовой кислоты. У 12 добровольцев, получавших препарат Карбаглю в этой дозе, среднее значение максимальной концентрации карглумовой кислоты в плазме крови (Cmax) составляло 2,6 мкг/мл (в диапа­зоне от 1,8—4,8 мкг/мл) и достигалось через 3 часа (диапазон 2—4 часа). Кон­центрацию карглумовой кислоты в плазме крови определяли у пациентов всех возрастных групп, включая новорожденных и подростков, после приема в ши­роком диапазоне доз (7— 122 мг/кг в сутки). Диапазон концентраций у ново­рожденных соответствовал таковому у взрослых здоровых добровольцев. Независимо от величины суточной дозы, в течение 15 часов концентрация карглумовой кислоты медленно снижалась до значений около 100 нг/мл».

Распределение

Ожидаемый объем распределения в организме человека составляет около 2657л. Диффузия в эритроциты не наблюдается. Связывание с белками плазмы не определялось.

Метаболизм

Часть введенной дозы карглумовой кислоты подвергается метаболизму.

Предполагается, что бактериальная флора кишечника может, в зависимости от своей активности, участвовать в инициации процесса распада карглумовой кислоты, с образованием метаболитов на разных его этапах.

Одним из метаболитов является глутаминовая кислота, она выводится через желудочно-кишечный тракт. Максимальные концентрации метаболитов опре­деляются в плазме крови через 36-48 часов. Конечным продуктом метаболизма карглумовой кислоты является диоксид углерода, который выводится лег­кими.

Выведение

После однократного приема карглумовой пациента, в неизмененном виде выводится около 9% введенной дозы действу­ющего вещества через почки и около 60% - через кишечник. Метаболиты вы­водятся в течение длительного времени (T1/2 - около 100 часов).

Препарат Карбаглю показан для терапии пациентов с гипераммониемией вследствие:

• первичного дефицита N-ацетилглутаматсинтетазы;
• изовалериановой ацидемии;
• метилмалоновой ацидемии;
• пропионовой ацидемии.

Гиперчувствительность к карглумовой кислоте и/или любому из вспомога­тельных веществ в составе препарата.

Период грудного вскармливания.

У пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет).

В период беременности.

Беременность

Клинических данных о применении карглумовой кислоты у беременных нет. В исследованиях на животных выявлено минимальное эмбриотоксическое действие. Применение карглумовой кислоты во время беременности воз­можно только в случае крайней необходимости. Терапия препаратом Карбаглю должна проводиться под особым контролем.

Период грудного вскармливания

Карглумовая кислота проникает в молоко лактирующих крыс. Нет данных о проникновении карглумовой кислоты в грудное молоко человека. Применение препарата Карбаглю в период грудного вскармливания противопоказано.

Терапию препаратом Карбаглю следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения метаболических нарушений.

Режим дозирования

Доза препарата подбирается индивидуально, до достижения нормальных зна­чений концентрации аммиака в крови.

Рекомендуется разделить общую суточную дозу на 2-4 дозы. Чтобы подобрать необходимую дозу, в большинстве случаев достаточно разломить таблетки по­полам. В некоторых случаях для подбора назначенной врачом дозы нужно раз­ломить таблетки на четыре части.

Таблетки принимают перед приемом пищи или кормлением, внутрь, раство­рив предварительно в 5-10 мл воды. Подготовленная суспензия имеет кисло­ватый вкус, ее принимают внутрь или вводят через шприц, быстрым нажатием, в назогастральный зонд. Нельзя применять таблетки, не растворив их предва­рительно в воде.

• Гипераммониемия при первичном дефиците N-ацетилглутаматсинтетазы

Лечение можно начинать с первого дня жизни.

Рекомендуемая начальная суточная доза препарата Карбаглю составляет от 100 до 250 мг/кг массы тела. Коррекция дозы проводится индивидуально, до достижения нормальных значений концентрации аммиака в плазме крови. При продолжении лечения, в случае сохранения нормальной концентрации аммиака в плазме крови, по мере увеличения массы тела пациента, дальней­шего увеличения дозы препарата может не потребоваться; рекомендуемая су­точная доза в таких случаях составляет от 10 до 100 мг/кг массы тела пациента.

Тест с применением карглумовой кислоты

Следует проводить оценку индивидуальной эффективности и переносимости карглумовой кислоты до начала длительного лечения.

- В случае если ребенок находится в коматозном состоянии, начальная доза карглумовой кислоты рекомендуется в диапазоне от 100 до 250 мг/кг/сутки, контроль концентрации аммиака следует проводить не реже, чем перед каждым введением препарата; концентрация аммиака должна снизиться до нор­мальных значений в течение нескольких часов от момента введения препарата Карбаглю.

- Пациентам с умеренной степенью гипераммониемии вводят тест-дозу от 100 до 200 мг/кг/сутки в течение 3 дней на фоне диеты с постоянным введением белка, проводится контроль концентрации аммиака в плазме крови (до и через 1 час после приема пищи); коррекцию дозы препарата проводят до достижения нормальной концентрации аммиака в крови.

• Гипераммониемия при изовалериановой, метилмалоновой и пропионовой ацидемии

У пациентов с органической ацидемией лечение следует начинать с момента развития гипераммониемии. Начальная суточная доза препарата Карбаглю должна составлять 100 мг/кг массы тела пациента, с постепенным повыше­нием, при необходимости, до 250 мг/кг массы тела.

В дальнейшем проводится индивидуальная коррекция дозы карглумовой кис­лоты для поддержания нормальной концентрации аммиака в плазме крови.

Способ применения

Препарат Карбаглю предназначен ТОЛЬКО для приема внутрь (путем прогла­тывания или введения через назогастральный зонд с помощью шприца). Рекомендуется разделить общую суточную дозу на 2-4 дозы.

Чтобы подобрать необходимую дозу, в большинстве случаев достаточно раз­ломить таблетку пополам. В некоторых случаях для подбора назначенной вра­чом дозы нужно разломить таблетку на 4 части.

Таблетки принимают перед приемом пищи или кормлением, предварительно растворив как минимум в 5-10 мл воды. Приготовленную суспензию следует немедленно принять внутрь или быстро ввести через назогастральный зонд с помощью шприца. Суспензия имеет кисловатый вкус.

Флакон должен быть укупорен герметично для защиты от действия влаги.

На упаковке следует написать дату вскрытия флакона.

Нежелательные реакции, зарегистрированные при применении препарата Кар- баглю, распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям BO3: очень часто (> 1/10), часто (> 1/10, но < 1/100), нечасто (> 1/100, но < 1/1000), редко (> 1/1000, но < 1/10000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основа­нии имеющихся данных). В рамках каждой из категорий частоты нежелатель­ные реакции представлены в порядке уменьшения степени тяжести.

При первичном дефиците N- ацетилглутаматсинтетазы

При изовалериановой, метилмалоновой и пропионовой ацидемии

Если любые из указанных в инструкции нежелательных реакций усугубля­ются, или Вы заметили любые другие нежелательные реакции не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

У одного пациента при применении карглумовой кислоты после повышения дозы до 750 мг/кг/сут развились симптомы интоксикации, которые можно охарактеризовать как симпатомиметическую реакцию: тахикардия, обильное потоотделение, повышенная бронхиальная секреция, повышенная температура тела и беспокойство. Эти симптомы разрешились после снижения дозы.

Лечение: в остром периоде - искусственное вызывание рвоты и промывание желудка с последующим назначением активированного угля. Специфического антидота нет. При необходимости - симптоматическое лечение в условиях ста­ционара.

Данные по лекарственному взаимодействию карглумовой кислоты отсут­ствуют.

Клиническое наблюдение

Необходимо регулярно определять концентрацию аммиака и аминокислот в плазме крови, не допуская отклонений от нормальных значений.

В связи с тем, что имеются очень ограниченные данные по безопасности карглумовой кислоты, необходимо контролировать функцию печени, почек, сердца, включая оценку гематологических показателей.

Особенности питания

При нарушениях всасывания белка может потребоваться ограничение приема белка, а также дополнительный прием средств, содержащих аргинин.

Исследований по изучению влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводилось.

По 5,15,60 таблеток во флаконы из полиэтилена высокой плотности белого цвета с завинчивающимися крышками из полипропилена, содержащими вла­гопоглотитель (гранулированный силикагель) и полипропиленовый фиксатор (контроль первого вскрытия).

По 1 флакону с инструкцией по применению в пачке картонной, с возможным наличием элементов контроля первого вскрытия (специальные стикеры) на пачке.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

После первого вскрытия флакона хранить не более трех месяцев при темпера­туре не выше 30 °С.

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.