Карглумовая кислота (Carglumic Acid)

Карглумовая кислота является структурным аналогом N-ацетилглутамата (НАГ), который является естественным активатором карбамоилфосфатсинтетазы (КФС), первого фермента в цикле превращения мочевины.

В исследованиях in vitro показано, что карглумовая кислота повышает активность КФС печени. Несмотря на более низкую способность КФС связываться с карглумовой кислотой по сравнению с НАГ, в исследовании in vivo установлено, что при аммониевой интоксикации защитное действие и повышение активности КФС у карглумовой кислоты значительно более выражены по сравнению с НАГ. Отмеченные данные могут объясняться следующими наблюдениями: во-первых, тем, что проницаемость карглумовой кислоты через мембрану митохондрий выше у, чем у НАГ, а во-вторых, тем, что карглумовая кислота более устойчива к гидролизу под действием аминоацилазы, содержащейся в цитозоле.

Карглумовая кислота является структурным аналогом N-ацетилглутамата (НАГ), который является естественным активатором карбамоилфосфатсинтетазы (КФС), первого фермента в цикле превращения мочевины. В исследованиях in vitro показано, что карглумовая кислота повышает активность КФС печени. Несмотря на более низкую способность КФС связываться с карглумовой кислотой по сравнению с НАГ, в исследовании in vivo установлено, что при аммониевой интоксикации защитное действие и повышение активности КФС у карглумовой кислоты значительно более выражены по сравнению с НАГ. Это можно объяснить следующими наблюдениями:

• Митохондриальная мембрана более проницаема для карглумовой кислоты, чем для НАГ.
• Карглумовая кислота более устойчива, чем НАГ, к гидролизу аминоацилазой, присутствующей в цитозоле.

В доклинических исследованиях, проводившихся в условиях, способствующих повышенной концентрации аммиака в крови экспериментальных животных (голод, диета с исключением белка или с высоким содержанием белка), было показано, что введение карглумовой кислоты снижает концентрацию аммиака в крови и повышает концентрацию мочевины в плазме крови и её содержание в моче. При этом наблюдалось значительное повышение содержания активаторов карбамоилфосфатсинтетазы в печени. Показано, что у пациентов с дефицитом N-ацетилглутаматсинтазы применение карглумовой кислоты способствует быстрой нормализации концентрации аммиака в плазме крови, обычно в течение 24 часов. В случае, когда лечение таких пациентов начинается до развития стойкого поражения головного мозга, психомоторное развитие и рост пациентов нормализуются. У пациентов с ацидемией, развивающейся при нарушении выведения органических кислот (у новорожденных и детей старше 1 месяца), лечение карглумовой кислотой сопровождается быстрым снижением концентрации аммиака в крови, уменьшая риск неврологических осложнений [1, 2, 3].

Всасывание. После однократного приема внутрь в дозе 100 мг/кг массы тела всасывается приблизительно 30 % карглумовой кислоты. У 12 добровольцев, получавших карглумовую кислоту в этой дозе, среднее значение максимальной концентрации карглумовой кислоты в плазме крови (Cmax) составляло 2,6 мкг/мл (в диапазоне 1,8–4,8 мкг/мл) и достигалось через 3 часа (диапазон 2–4 часа). Концентрацию карглумовой кислоты в плазме крови определяли у пациентов всех возрастных групп, включая новорожденных и подростков, после приема в широком диапазоне доз (7–122 мг/кг в сутки). Диапазон концентраций у новорожденных соответствовал таковому у взрослых здоровых добровольцев. Независимо от величины суточной дозы, в течение 15 часов концентрация карглумовой кислоты медленно снижалась до значений около 100 нг/мл [1, 2, 3].

Распределение. Ожидаемый объем распределения в организме человека составляет около 2657 л [2, 3]. Кривая выведения карглумовой кислоты из плазмы имеет двухфазный характер: быстрая фаза в течение первых 12 часов после приема, за которой следует медленная фаза (конечный период полувыведения до 28 часов) [1]. Диффузия в эритроциты отсутствует. Связывание с белками плазмы не определялось [1, 2, 3].

Биотрансформация. Часть введенной дозы карглумовой кислоты подвергается метаболизму. Предполагается, что бактериальная флора кишечника может, в зависимости от своей активности, участвовать в инициации процесса распада карглумовой кислоты, с образованием метаболитов на разных его этапах. Одним из метаболитов является глутаминовая кислота, она выводится через желудочно-кишечный тракт. Максимальные концентрации метаболитов определяются в плазме крови через 36–48 часов. Конечным продуктом метаболизма карглумовой кислоты является диоксид углерода, который выводится легкими [1, 2, 3].

Элиминация. После однократного приема карглумовой кислоты в дозе 100 мг/кг массы тела пациента в неизмененном виде выводится около 9 % введенной дозы действующего вещества через почки и около 60 % — через кишечник. Метаболиты выводятся в течение длительного времени (период полувыведения — около 100 часов) [1, 2, 3].

Особые группы пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью: было выполнено сравнение фармакокинетики карглумовой кислоты после приема однократной дозы 40 мг/кг или 80 мг/кг у пациентов с нарушением функции почек и у здоровых добровольцев. Отношения средних геометрических (90 % ДИ) AUC0-T у пациентов с нарушением функции почек легкой, умеренной и тяжелой степени по сравнению с участниками контрольной группы с нормальной функцией почек составили приблизительно 1,8 (1,34; 2,47), 2,8 (2,17; 3,65) и 6,9 (4,79; 9,96) соответственно. Почечный клиренс у пациентов с нарушением функции почек легкой, умеренной и тяжелой степени по сравнению с участниками с нормальной функцией почек был ниже соответственно на 21 %, 47 % и 85 %. Изменения фармакокинетики карглумовой кислоты, связанные с нарушением функции почек, являются клинически значимыми, и пациентам с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени необходимо корректировать дозы и/или интервал дозирования [1].

• Лечение гипераммониемии вследствие первичного дефицита N-ацетилглутаматсинтазы (E72.2) (Таблетки диспергируемые 200 мг [1, 2, 3])
• Лечение гипераммониемии вследствие изовалериановой ацидемии (E71.1) (Таблетки диспергируемые 200 мг [1, 2, 3])
• Лечение гипераммониемии вследствие метилмалоновой ацидемии (E71.1) (Таблетки диспергируемые 200 мг [1, 2, 3])
• Лечение гипераммониемии вследствие пропионовой ацидемии (E71.1) (Таблетки диспергируемые 200 мг [1, 2, 3])

• Гиперчувствительность к карглумовой кислоте в составе препарата [1, 2, 3].
• Период грудного вскармливания [1, 2, 3].

• У пациентов пожилого возраста (> 65 лет) [1, 2, 3].
• В период беременности [1, 2, 3].
• У пациентов с нарушением функции почек [1].

Беременность. Клинических данных о применении карглумовой кислоты у беременных нет. В исследованиях на животных выявлено минимальное эмбриотоксическое действие. Данные доклинических исследований репродуктивной токсичности, проведенные на кроликах и крысах, не показывают эмбриотоксичность, фетотоксичность и тератогенность при применении доз, токсичных для материнского организма (для крыс — в 50 раз выше, для кроликов — в 7 раз выше рекомендованных для человека) [1]. Применение карглумовой кислоты во время беременности возможно только в случае крайней необходимости. Терапия должна проводиться под особым контролем [1, 2, 3].

Лактация. Карглумовая кислота проникает в молоко лактирующих крыс. Нет данных о проникновении карглумовой кислоты в грудное молоко человека. Было отмечено влияние на массу тела потомства (наблюдался прирост массы тела) у самок, получавших препарат в дозе 500 мг/кг/сут, а также более высокая смертность у потомства, рожденного самками, получавшими препарат в токсичной для беременных дозе 2000 мг/кг/сут [1]. Применение карглумовой кислоты в период грудного вскармливания противопоказано [1, 2, 3].

В доклинических исследованиях не наблюдалось нежелательного влияния карглумовой кислоты на фертильность самцов или самок [1].

Таблетки диспергируемые 200 мг:

Лечение следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения нарушений обмена веществ. Лечение можно начинать с первого дня жизни [1, 2, 3].

Препарат предназначен ТОЛЬКО для приема внутрь (путем проглатывания или введения через назогастральный зонд с помощью шприца). Рекомендуется разделить общую суточную дозу на 2–4 дозы [1, 3] или на 2 дозы [2]. Таблетки принимают перед приемом пищи или кормлением, предварительно растворив как минимум в 5–10 мл воды. Приготовленную суспензию следует немедленно принять внутрь или быстро ввести через назогастральный зонд с помощью шприца. Суспензия имеет кисловатый вкус. Нельзя применять таблетки, не растворив их предварительно в воде [1, 2, 3].

Гипераммониемия при первичном дефиците N-ацетилглутаматсинтазы: рекомендуемая начальная суточная доза составляет от 100 до 250 мг/кг массы тела. Коррекция дозы проводится индивидуально, до достижения референсных значений концентрации аммиака в плазме крови. При продолжении лечения рекомендуемая суточная доза составляет от 10 до 100 мг/кг массы тела пациента [1, 2, 3].

Тест на чувствительность к карглумовой кислоте: перед началом любого длительного лечения рекомендуется проверить индивидуальную чувствительность к карглумовой кислоте. В случае если пациент находится в коматозном состоянии, начальная доза рекомендуется в диапазоне от 100 до 250 мг/кг/сутки, контроль концентрации аммиака следует проводить не реже, чем перед каждым введением препарата. Пациенту с умеренной степенью гипераммониемии вводят тест-дозу от 100 до 200 мг/кг/сутки в течение 3 дней на фоне диеты с постоянным введением белка [1, 2, 3].

Гипераммониемия при изовалериановой, метилмалоновой и пропионовой ацидемии: начальная суточная доза должна составлять 100 мг/кг массы тела пациента, с постепенным повышением, при необходимости, до 250 мг/кг массы тела. В дальнейшем проводится индивидуальная коррекция дозы для поддержания референсных значений концентрации аммиака в плазме крови [1, 2, 3].

Пациенты с нарушением функции почек умеренной степени (СКФ 30–59 мл/мин): рекомендуемая начальная доза составляет от 50 до 125 мг/кг/сутки; при длительном применении суточная доза — от 5 до 50 мг/кг/сутки. Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени (СКФ ≤ 29 мл/мин): рекомендуемая начальная доза составляет от 15 до 40 мг/кг/сутки; при длительном применении суточная доза — от 2 до 20 мг/кг/сутки [1].

Дети от 0 до 18 лет: режим дозирования не отличается от режима дозирования для взрослых [1, 2].

Нарушения со стороны сердца

Брадикардия — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Нечасто

Рвота — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Повышенное потоотделение — Часто

Кожная сыпь — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печеночных» трансаминаз — Нечасто

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Лихорадка — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Симптомы. У одного пациента, получавшего карглумовую кислоту, при увеличении дозы до 750 мг/кг/сутки возникли симптомы интоксикации, которые можно охарактеризовать как симпатомиметическую реакцию: тахикардия, обильное потоотделение, усиление бронхиальной секреции, повышение температуры тела и беспокойство. Эти симптомы исчезли после снижения дозы [1, 2, 3].

Лечение. В остром периоде — искусственное вызывание рвоты и промывание желудка с последующим назначением активированного угля. Специфического антидота нет. При необходимости — симптоматическое лечение в условиях стационара [1, 2, 3].

Исследований взаимодействия карглумовой кислоты с другими лекарственными средствами не проводилось. Данные по лекарственному взаимодействию карглумовой кислоты отсутствуют [1, 2, 3].

Клиническое наблюдение. Необходимо регулярно определять концентрацию аммиака и аминокислот в плазме крови, не допуская отклонений от референсных значений. В связи с тем, что имеются очень ограниченные данные по безопасности карглумовой кислоты, необходимо контролировать функцию печени, почек, сердца, включая оценку гематологических показателей [1, 2, 3].

Особенности питания. При нарушениях всасывания белка может потребоваться ограничение приема белка, а также дополнительный прием средств, содержащих аргинин [1, 2, 3].

Применение у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью доза должна быть снижена в зависимости от скорости клубочковой фильтрации [1].

Применение у пациентов пожилого возраста. Следует соблюдать осторожность при применении карглумовой кислоты у пациентов пожилого возраста (> 65 лет) [1, 2, 3].

Исследований по изучению влияния карглумовой кислоты на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось [1, 3]. Карглумовая кислота не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [2].