Капреомицин (Capreomycin)

Состав на 1 флакон:

Действующее вещество:

Белый или почти белый порошок, гигроскопичен.

Полипептидный антибиотик, продуцируемый Streptomyces capreolus.

Противотуберкулезный препарат II ряда (согласно классификации Всемирной Организации Здравоохранения).

Оказывает бактериостатическое действие на различные штаммы Mycobacterium tuberculosis (минимальная подавляющая концентрация в среднем равна 1,25-2,5 мг/л при определении в жидкой среде). Механизм действия капреомицина связан с подавлением синтеза белка в бактериальной клетке.

Активен в отношении штаммов Mycobacterium tuberculosis, обнаруживаемых у людей.

Чувствительность к капреомицину in vitro варьирует в зависимости от среды и применяемой методики. Обычно минимальная ингибирующая концентрация для Mycobacterium tuberculosis бывает самой низкой в жидкой среде, не содержащей яичного белка (7Н10 или Dubos), и составляет от 1 до 5 мг/л при применении непрямого метода.

Сопоставимые ингибирующие концентрации получают при применении агара 7Н10 в прямом тесте на чувствительность.

При проведении непрямого теста на чувствительность на стандартных пробирках со скошенным агаром со средой 7Н10, чувствительные штаммы ингибируются концентрацией капреомицина от 10 до 25 мг/л. Среды, содержащие яичный белок, Lowenstein-Jensen или ATS, требуют для ингибирования чувствительных штаммов концентраций от 25 до 50 мг/л.

При монотерапии капреомицин быстро вызывает появление резистентных штаммов микобактерий. Перекрестная устойчивость часто наблюдается между капреомицином и виомицином. Возможна частичная перекрестная устойчивость между капреомицином и канамицином, неомицином. Не отмечается перекрестной устойчивости между капреомицином и изониазидом, аминосалициловой кислотой, циклосерином, стрептомицином, этионамидом, этамбутолом.

Всасывание и распределение

Практически не всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) (менее 1%), поэтому должен вводиться парентерально.

После внутримышечного (в/м) введения 1 г капреомицина максимальная концентрация (C_max) в плазме крови достигается через 1-2 ч и составляет от 20 до 47 мг/л. Через 24 часа в сыворотке сохранялись низкие концентрации препарата.

C_max в плазме крови после однократной внутривенной (в/в) инфузии 1 г капреомицина наблюдается в конце инфузии и составляет 30 мг/л ± 47%, что выше, чем после внутримышечного введения.

При исследовании фармакокинетики однократных доз капреомицина (1 г), введенных внутримышечно и путем внутривенной инфузии (в течение 1 ч) установлено, что площадь под кривой, отражающей концентрацию капреомицина во времени, была одинаковой для обоих путей введения.

Метаболизм

В организме капреомицин не метаболизируется.

Выведение

Капреомицин экскретируется главным образом в неизмененном виде. Его концентрация в моче в течение 6 ч после введения 1 г составляет в среднем 1,68 мг/мл (средний объем мочи 228 мл).

Ежедневное введение 1 г капреомицина в течение 30 дней и более не приводило к какому-либо значительному накоплению препарата у большинства пациентов с нормальной и сниженной почечной функцией.

При внутримышечном введении 1 г капреомицина здоровым добровольцам 52% его выводилось с мочой в течение 12 ч.

Пациенты с нарушениями функции почек

При нарушении функции почек период полувыведения (Т_1/2) капреомицина увеличивается.

Туберкулез легких (если препараты первого ряда (изониазид, рифампицин и стрептомицин) оказались неэффективными или не могут применяться из-за токсического действия или присутствия устойчивых штаммов Mycobacterium tuberculosis) в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами.

Перед применением препарата следует определить чувствительность к капреомицину выделенного штамма Mycobacterium tuberculosis.

Повышенная чувствительность к капреомицину, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

Почечная недостаточность, нарушение слуха, дегидратация, миастения gravis, паркинсонизм, пожилой возраст, одновременное применение капреомицина с лекарственными средствами, оказывающими ототоксическое и нефротоксическое действие (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»).

Беременность

Противопоказан к применению при беременности.

Период грудного вскармливания

При необходимости применения препарата в период лактации на время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Внутримышечно (в/м) или внутривенно (в/в) капельно.

Средняя доза для пациентов с нормальной функцией почек составляет 1 г/сутки в/м или в/в, но не более 20 мг/кг/сутки в течение 60-120 дней, затем по 1 г в/м или в/в 2-3 раза в неделю.

Капреомицин применяют только в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами. Лечение туберкулеза следует продолжать 12-24 мес.

Пациентам с нарушениями функции почек следует уменьшить дозу в соответствии с клиренсом креатинина (КК) (см. таблицу). Эти дозы подобраны таким образом, чтобы достичь средней равновесной концентрации капреомицина в сыворотке 10 мг/мл.

Дозирование препарата Капреомицин у пациентов с хронической почечной недостаточностью

^а - для пациентов со сниженной почечной функцией расчет начальной поддерживающей дозы дается для факультативных дозировок капреомицина; ожидается, что увеличение интервалов между дозами приведет к повышению максимальной и снижению минимальной концентрации капреомицина в сыворотке по сравнению с более короткими интервалами.

Приготовление растворов и введение

Для в/м введения содержимое флакона 0,5 г капреомицина растворяют в 1 мл, 0,75 г - в 1,5 мл воды для инъекций или 0,9% раствора натрия хлорида. Следует подождать 2-3 мин до полного растворения содержимого флакона.

Полученный раствор вводят глубоко внутримышечно в участки тела с выраженным мышечным слоем (верхненаружный квадрант ягодицы или латеральная поверхность бедра), поскольку поверхностная инъекция может вызвать повышенную болезненность и развитие асептических абсцессов.

Для в/в инфузии приготовленный, как указано выше, раствор капреомицина добавляют к 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Вводят внутривенно капельно в течение 60 мин.

При необходимости для введения дозы меньше 1 г можно воспользоваться следующей таблицей разведений:

* Эквивалент активности капреомицина.

Перед введением приготовленные растворы препарата следует проверить на отсутствие видимых механических включений. В противном случае запрещается использовать приготовленный раствор.

Раствор капреомицина может приобрести бледно-соломенную окраску и со временем потемнеть, но это не сопровождается потерей активности или появлением токсичности.

После разведения раствор капреомицина можно хранить в холодильнике не более 24 ч.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: эозинофилия, лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: крапивница, макулопапулезная сыпь, сопровождающаяся иногда лихорадочной реакцией (при одновременном применении капреомицина с другими противотуберкулезными препаратами).

Нарушения со стороны нервной системы: нейротоксичность, нервно-мышечная блокада.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: ототоксичность (субклиническая и клиническая потеря слуха, шум в ушах и головокружение, обратимые аудиометрические изменения, звон в ушах, вестибулярные нарушения).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: изменения биохимических показателей функции печени были обнаружены у пациентов, которые получали капреомицин для инъекций в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами, о которых известно, что они вызывают изменения функции печени; роль капреомицина для инъекций в проявлении этих нарушений неясна.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нефротоксичность (уменьшение выделения фенолсульфонфталеина, повышение концентрации азота мочевины крови, появление аномального мочевого осадка); возможны нарушения электролитного баланса, напоминающие синдром Бартера, и развитие токсического нефрита.

Известен один случай развития токсического нефрита, почечной недостаточности и олигурии, приведших к смерти, у пациента с туберкулезом легких и портальным циррозом, получавшего капреомицин (1 г) и аминосалициловую кислоту ежедневно в течение 1 месяца. На аутопсии был обнаружен острый некроз почечных канальцев.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: при внутримышечном введении - болезненность, уплотнение, асептический абсцесс в месте инъекции.

Лабораторные и инструментальные данные: гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гиперурикурия.

Симптомы: головокружение, шум, звон в ушах (поражение улиткового и преддверного нервов (ветви VIII пары черепных нервов)); могут развиться снижение общего мышечного тонуса, нервно-мышечная блокада (дыхательный паралич) (после быстрого внутривенного введения больших доз); электролитные нарушения (гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия).

При передозировке у пожилых пациентов, пациентов с сопутствующей хронической почечной недостаточностью, обезвоживанием, а также получающих другие нефротоксичные препараты, риск развития некроза почечных канальцев повышается.

Лечение: при нормальной функции почек - гидратация с поддержанием мочеобразования на скорости 3-5 мл/ч/кг; контроль водного баланса, концентрации электролитов и клиренса креатинина; симптоматическая терапия, направленная на поддержание дыхания и кровообращения; для устранения нервно-мышечной блокады - введение ингибиторов холинэстеразы, препаратов кальция; при выраженном нарушении функции почек - гемодиализ.

Миорелаксирующий эффект усиливается эфиром диэтиловым, снижается - неостигмина метилсульфатом.

При одновременном применении с другими противотуберкулезными лекарственными средствами (стрептомицин, виомицин), а также при сочетании с полимиксином, колистиметатом натрия, амикацином, гентамицином, тобрамицином, ванкомицином, канамицином, неомицином, фуросемидом, этакриновой кислотой или метоксифлураном, ототоксическое и нефротоксическое действие взаимно усиливается.

При необходимости назначения препарата пациентам с почечной недостаточностью, нарушением слуха, дегидратацией, пациентам пожилого возраста следует сопоставить соотношение ожидаемой пользы терапии и риска нарушения функции VIII пары черепных нервов и повреждения почек.

Исследование функции почек следует проводить до лечения и 1 раз в неделю в ходе лечения. Рекомендуется контроль концентрации капреомицина в крови. Во время лечения контролируют гематологические показатели и функцию печени. Поскольку во время лечения может развиться гипокалиемия, следует ежемесячно проводить определения содержания калия в сыворотке.

Нефротоксический эффект связан с концентрацией капреомицина в сыворотке крови. Отмечались повышение концентрации азота мочевины в крови (АМК) или креатинина сыворотки и появление аномального мочевого осадка. При передозировке может развиться повреждение почек с некрозом канальцев. Частые случаи незначительного повышения АМК и креатинина сыворотки наблюдались у пациентов, проходивших длительное лечение. Повышение концентрации АМК более чем 30 мг/100 мл, а также при любых других признаках снижения почечной функции с повышением концентрации АМК или без него требует тщательного обследования пациента, снижения дозы или полной отмены препарата. Клинически значимое появление аномального мочевого осадка и значимое повышение концентрации АМК (или креатинина сыворотки) под действием капреомицина не установлено.

Аудиометрию и оценку вестибулярной функции следует проводить до начала лечения и 1 раз в неделю в ходе лечения. Риск поражения улиткового и преддверного нервов (ветви VIII пары черепных нервов) выше у пациентов с нарушенной функцией почек или обезвоживанием, а также у тех, кто получает препараты, оказывающие ототоксическое действие. Частыми симптомами ототоксичности являются головокружение и шум в ушах.

С осторожностью назначают капреомицин (как и другие антибиотики) пациентам с какими-либо формами аллергии, в т.ч. и лекарственной.

Из-за риска взаимного усиления нефро- и ототоксического эффектов одновременный прием с такими противотуберкулезными антибиотиками, как стрептомицин и виомицин, не рекомендуется; с полимиксинами, колистином, амикацином, гентамицином, тобрамицином, ванкомицином, канамицином следует применять с осторожностью.

После быстрого внутривенного введения больших доз препарата могут наблюдаться снижение общего мышечного тонуса вплоть до нервно-мышечной блокады, риск развития которой выше на фоне применения эфира для наркоза.

При отсутствии улучшения состояния в течение 2-3 недель или при появлении новых симптомов заболевания необходима консультация специалиста.

У пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек коррекции дозы препарата Капреомицин не требуется; при исходной нарушенной функции почек дозу уменьшают в зависимости от клиренса креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Действия при пропуске введения одной или нескольких доз лекарственного препарата

На время лечения следует постоянно контролировать режим и схемы дозирования, правильность и регулярность выполнения назначения. В случае пропуска инъекции очередную дозу вводят как можно скорее, только если не наступило время введения следующей дозы; дозы не удваивают.

Не рекомендуется управлять автомобилем во время терапии препаратом. Следует воздержаться от других видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

0,5 г, 0,75 г действующего вещества во флаконы стеклянные вместимостью 10 мл, герметично укупоренные пробками резиновыми, обжатые колпачками комбинированными.

1 флакон и инструкция по медицинскому применению в пачке картонной.

Для стационаров:

50 флаконов и равное количество инструкцией по медицинскому применению в коробке картонной.

При температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке (пачке/коробке) для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.