Капреомицин (Capreomycin)

Микроорганизмы-мишени. Капреомицин оказывает бактериостатическое действие исключительно на различные штаммы Mycobacterium tuberculosis. Минимальная подавляющая концентрация (МПК) в жидкой среде без яичного белка (7H10 или Dubos) в среднем составляет 1,25–2,5 мг/л. В жидкой среде при непрямом методе — 1–5 мг/л. На агаре 7H10 в прямом тесте — сопоставимые концентрации. При непрямом методе на стандартных пробирках со скошным агаром 7H10 чувствительные штаммы ингибируются концентрацией 10–25 мг/л. Среды, содержащие яичный белок (Löwenstein–Jensen, ATS), требуют концентраций 25–50 мг/л.

Механизм действия. Механизм действия связан с подавлением синтеза белка в бактериальной клетке. Точная мишень (рибосомальный белок или рРНК 70S субъединицы) в источниках детально не описана. Источник [2] уточняет, что капреомицин оказывает бактериостатическое действие «только на различные штаммы Mycobacterium tuberculosis».

Резистентность. При монотерапии капреомицин быстро вызывает появление резистентных штаммов микобактерий. Характер перекрёстной устойчивости:

• Полная перекрёстная устойчивость с виомицином (источник [2]).
• Частичная перекрёстная устойчивость с канамицином и неомицином.
• Перекрёстная устойчивость отсутствует с изониазидом, аминосалициловой кислотой, циклосерином, стрептомицином, этионамидом, этамбутолом.

Тератогенное действие. Источник [2] указывает: «Капреомицин оказывает тератогенное действие (аномалии развития скелета в экспериментах на крысах)».

Нейромышечная блокада. После быстрого внутривенного введения капреомицина возможны нервно-мышечная блокада или дыхательный паралич; риск снижения общего мышечного тонуса вплоть до нервно-мышечной блокады выше на фоне применения эфира для наркоза.

Примечание: Систематизация по органам и системам выполнена редакционно на основании сведений, содержащихся в инструкциях.

Всасывание. Капреомицин практически не всасывается из желудочно-кишечного тракта (менее 1 % — источник [1]; «не всасывается в достаточном количестве» — источник [2]), поэтому должен вводиться парентерально. После внутримышечного введения 1 г максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается через 1–2 ч. Значения Cmax по источникам: от 20 до 47 мг/л [1]; 28–32 мг/л (диапазон 20–47 мг/л) [2]. Через 24 ч в сыворотке сохранялись низкие концентрации. После однократной внутривенной инфузии 1 г Cmax наблюдается в конце инфузии и составляет 30 мг/л ± 47 % [1] — выше, чем после в/м введения. Площадь под кривой (AUC) одинакова для в/м и в/в путей введения (при инфузии длительностью 1 ч).

Распределение. Подробные данные о распределении по органам и тканям, связывании с белками плазмы и объёме распределения в источниках не приведены.

Биотрансформация. Капреомицин в организме не метаболизируется [1]. Источник [2] не указывает метаболизм напрямую, однако описывает экскрецию в неизменённом виде.

Элиминация. Капреомицин экскретируется главным образом в неизменённом виде почками. Концентрация в моче в течение 6 ч после введения 1 г/1000 мг составляет в среднем 1,68 мг/мл (средний объём мочи 228 мл). При в/м введении 1 г/1000 мг здоровым добровольцам 52 % выводилось с мочой в течение 12 ч. Ежедневное введение 1 г капреомицина в течение 30 дней и более не приводило к значительному накоплению у большинства пациентов с нормальной и сниженной почечной функцией.

Особые группы пациентов. При нарушении функции почек период полувыведения (T1/2) капреомицина увеличивается (таблица зависимости клиренса капреомицина и T1/2 от клиренса креатинина приведена в разд. 18). Ежедневное введение 1 г в течение 30 дней и более не вызывало значительного накопления также у пациентов со сниженной почечной функцией.

Показания к применению капреомицина

Примечание: Перед применением препарата следует определить чувствительность к капреомицину выделенного штамма Mycobacterium tuberculosis.

• Гиперчувствительность к капреомицину.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

• Почечная недостаточность.
• Нарушения слуха.
• Дегидратация.
• Миастения gravis.
• Паркинсонизм.
• Пожилой возраст.
• Одновременное применение с лекарственными средствами, оказывающими ототоксическое и нефротоксическое действие.

Примечание: Источник [2] дополнительно указывает: при необходимости применения пациентам с хронической почечной недостаточностью и нарушениями слуха следует сопоставить ожидаемую пользу от терапии и риск дополнительного нарушения функции VIII пары черепных нервов и повреждения почек.

Беременность. Применение при беременности противопоказано ([1][2]).

Лактация. При необходимости применения препарата в период лактации (грудного вскармливания) на время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

В источниках [1] и [2] раздел о влиянии на фертильность у человека отдельно не описан. Источник [2] в разделе фармакодинамики указывает: «Капреомицин оказывает тератогенное действие (аномалии развития скелета в экспериментах на крысах)». Клинических данных о влиянии на фертильность в инструкциях нет.

Капреомицин вводится только парентерально — внутримышечно (предпочтительно) или внутривенно капельно. Всегда назначается в сочетании как минимум с одним другим противотуберкулёзным препаратом, к которому чувствителен выделенный штамм M. tuberculosis.

Стандартный режим дозирования:

– 1 г в сутки в/м или в/в капельно в течение 60–120 дней, но не более 20 мг/кг/сут;

– затем 1 г в/м или в/в 2–3 раза в неделю;

– общая продолжительность лечения туберкулёза — 12–24 месяца.

Способ приготовления растворов:

Для в/м введения:

– 0,5 г / 500 мг растворяют в 1 мл воды для инъекций или 0,9 % раствора натрия хлорида;

– 0,75 г / 750 мг — в 1,5 мл;

– 1000 мг — в 2 мл.

– Подождать 2–3 мин до полного растворения. Вводить глубоко в крупную мышцу (верхненаружный квадрант ягодицы или латеральная поверхность бедра).

Для в/в капельного введения:

– Приготовленный раствор добавить к 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Вводить капельно в течение 60 мин.

Таблица разведений для доз < 1 г (источник [1]):

Эквивалент активности капреомицина.*

Пациенты с нарушением функции почек: Дозу уменьшают в соответствии с клиренсом креатинина (КК). Дозы подобраны для достижения средней равновесной концентрации капреомицина в сыворотке 10 мг/мл:

Пациенты пожилого возраста: при нормальной функции почек коррекция дозы не требуется; при нарушении функции почек — снижение дозы по таблице выше [1][2].

Пропуск дозы: в случае пропуска инъекции очередную дозу вводят как можно скорее, только если не наступило время введения следующей дозы; дозы не удваивают.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100, <1/10; нечасто ≥1/1000, <1/100; редко ≥1/10 000, <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Описание отдельных НЛР. Известен один случай развития токсического нефрита, почечной недостаточности и олигурии, приведших к смерти, у пациента с туберкулёзом лёгких и портальным циррозом, получавшего капреомицин (1 г) и аминосалициловую кислоту ежедневно в течение 1 месяца. На аутопсии обнаружен острый некроз почечных канальцев [1].

Симптомы. Головокружение, шум в ушах, вертиго (поражение слухового и вестибулярного отделов VIII пары черепных нервов). После быстрого в/в введения больших доз: снижение общего тонуса, нервно-мышечная блокада (дыхательный паралич). Гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия и нарушения электролитного баланса, напоминающие синдром Бартера. При передозировке у пожилых пациентов, пациентов с сопутствующей хронической почечной недостаточностью, обезвоживанием, а также получающих другие нефротоксические препараты, риск развития некроза почечных канальцев повышается.

Лечение. При нормальной функции почек — гидратация с поддержанием мочеобразования на уровне 3–5 мл/ч/кг; контроль водного баланса, уровня электролитов и клиренса креатинина. Для устранения нервно-мышечной блокады — введение ингибиторов холинэстеразы, препаратов кальция. При выраженном нарушении функции почек — гемодиализ. Источник [1] дополнительно указывает: симптоматическая терапия, направленная на поддержание дыхания и кровообращения.

Диэтиловый эфир (средства для общей анестезии). Усиление миорелаксирующего эффекта капреомицина; риск нервно-мышечной блокады и дыхательного паралича. Рекомендация: Совместное применение не рекомендовано. При вынужденном использовании эфирного наркоза у пациентов, получающих капреомицин, обеспечить готовность к устранению нервно-мышечной блокады (ингибиторы холинэстеразы, препараты кальция, вентиляционная поддержка)..

Неостигмина метилсульфат. Снижение миорелаксирующего эффекта капреомицина; применяется для устранения нервно-мышечной блокады. Рекомендация: Использовать неостигмина метилсульфат для антагонизации нервно-мышечной блокады, вызванной капреомицином. Вводить в сочетании с атропином для предотвращения холинергических побочных эффектов.

Стрептомицин и виомицин. Взаимное усиление ото- и нефротоксического действия [1][2]. Рекомендация: Совместное применение капреомицина со стрептомицином или виомицином не рекомендуется. При невозможности избежать комбинации — обязательный аудиометрический и нефрологический мониторинг.

Полимиксин, колистиметат натрия. Взаимное усиление ото- и нефротоксического действия; полимиксины и цитратные консерванты крови также усиливают миорелаксирующий эффект капреомицина [2]. Рекомендация: Применять с осторожностью под строгим клиническим и лабораторным контролем. Мониторинг функции почек, слуха и нервно-мышечной проводимости.

Аминогликозиды (амикацин, гентамицин, тобрамицин, канамицин, неомицин). Взаимное усиление ото- и нефротоксического действия; аминогликозиды также усиливают миорелаксирующий эффект капреомицина [2]. Рекомендация: Применять с осторожностью под строгим клиническим и лабораторным контролем. Регулярный мониторинг функции почек, аудиометрия, контроль нервно-мышечной проводимости.

Ванкомицин. Взаимное усиление ото- и нефротоксического действия. Рекомендация: Применять с осторожностью. Регулярный мониторинг функции почек и слуха на протяжении всего курса совместной терапии.

Петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота). Взаимное усиление ото- и нефротоксического действия. Рекомендация: Применять с осторожностью. Регулярный мониторинг функции почек и слуха. По возможности использовать альтернативные диуретики.

Метоксифлуран. Взаимное усиление ото- и нефротоксического действия. Рекомендация: Применять с осторожностью. Регулярный мониторинг функции почек и слуха в период совместного применения.

Несовместимость. Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида (при разведении для в/в инфузии).

До начала лечения капреомицином и регулярно в процессе лечения (1–2 раза в неделю) следует проводить аудиометрию и оценку вестибулярной функции. Риск поражения улиткового и преддверного нервов (ветви VIII пары черепных нервов) выше у пациентов с нарушенной функцией почек или обезвоживанием, а также у тех, кто получает препараты с ототоксическим действием. Частыми симптомами ототоксичности являются головокружение и шум в ушах.

Исследование функции почек следует проводить до лечения и один раз в неделю в ходе лечения. Рекомендуется контроль концентрации препарата в крови. Нефротоксический эффект связан с концентрацией капреомицина в сыворотке. Отмечались повышение концентрации азота мочевины в крови (АМК) или креатинина сыворотки и появление аномального мочевого осадка. Повышение концентрации АМК более чем 30 мг/100 мл, а также при любых других признаках снижения почечной функции (с повышением концентрации АМК или без него) требует тщательного обследования пациента, снижения дозы или полной отмены препарата.

Во время лечения контролируют также гематологические показатели и функцию печени.

Поскольку во время лечения может развиться гипокалиемия, следует ежемесячно определять содержание калия в сыворотке.

После быстрого внутривенного введения капреомицина возможны нервно-мышечная блокада или дыхательный паралич; риск выше на фоне применения эфира для наркоза.

При передозировке может развиться повреждение почек с некрозом канальцев [1].

Источник [2] дополнительно указывает: из-за риска взаимного усиления нефро- и ототоксического эффекта одновременный приём со стрептомицином и виомицином не рекомендуется; с полимиксинами, колистином, амикацином, гентамицином, тобрамицином, ванкомицином, канамицином следует применять с осторожностью.

На время лечения следует постоянно контролировать режим и схемы дозирования, правильность и регулярность выполнения назначений.

Раствор капреомицина может приобрести бледно-соломенную окраску и со временем потемнеть, но это не сопровождается потерей активности или появлением токсичности.

Не рекомендуется управлять автомобилем во время терапии препаратом. Следует воздержаться от других видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.