Капреомицин (Capreomycin)

12.1.4 Гликопептиды

Избирательно активен в отношении микобактерий, локализующихся вне и внутри клетки. Ингибирует синтез белка в бактериальной клетке за счет нарушения взаимодействия рибосомальных белков. Оказывает бактериостатическое действие.

При монотерапии быстро развивается резистентность. Имеет полную перекрестную устойчивость к канамицину, виомицину и в некоторых случаях к амикацину и неомицину. Перекрестная устойчивость между капреомицином и изониазидом, аминосалициловой кислотой, циклосерином, стрептомицином, этионамидом, этамбутолом не наблюдается.

Капреомицин должен применяться только в составе комплексной терапии, как противотуберкулезный препарат II ряда, в том числе при неэффективности и непереносимости противотуберкулезных лекарственных препаратов I ряда (изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин, этамбутол) и при наличии чувствительности микобактерий пациента к капреомицину и к одновременно применяемым другим противотуберкулезным препаратам.

Капреомицин оказывает тератогенное действие (аномалии развития скелета в экспериментах на крысах).

Капреомицин практически не всасывается в желудочно-кишечном тракте (менее 1 %), поэтому вводится в организм только парентерально.

При внутримышечном введении в дозе 1 г максимальная концентрация (С_max) в плазме составляет 20-47 мг/л и достигается через 1-2 ч. Через 10 ч концентрация равна 4 мг/л. После внутривенной инфузии капреомицина в течение 1 ч в дозе 1 г С_max составляет 30-50 мг/л. Площадь под фармакокинетической кривой (AUC) при внутривенном и внутримышечном введении одинакова. Капреомицин не проникает через гематоэнцефалический барьер, но проникает через плацентарный барьер. В организме капреомицин не метаболизируется.

Экскретируется в неизмененном виде, преимущественно почками (в течение 12 ч - 50-60 % дозы) путем клубочковой фильтрации и в небольших количествах - с желчью. Концентрация в моче в течение 6 ч после введения в дозе 1 г составляет в среднем 1,68 мг/мл.

Период полувыведения составляет 3-6 ч. У пациентов с нормальной функцией почек не кумулирует при ежедневном введении в дозе 1 г в течение 30 дней. При нарушении функций почек период полувыведения увеличивается и проявляется тенденция к кумуляции.

Туберкулез легких (в том числе при неэффективности и непереносимости препаратов I ряда).

Капреомицина сульфат назначается совместно с другими противотуберкулезными средствами, при условии чувствительности выделенных штаммов Mycobacterium tuberculosis к капреомицину, когда терапия противотуберкулезными препаратами I линии неэффективна или не может быть назначена вследствие токсических эффектов или резистентности возбудителя.

Гиперчувствительность.

Детский возраст (безопасность и эффективность применения не определены).

- поражение VIII пары черепно-мозговых нервов (может вызывать слуховые и вестибулярные расстройства);

- миастения;

- паркинсонизм;

- дегидратация (может возрастать риск токсического действия из-за повышенных концентраций в сыворотке крови);

- нарушение функции почек (вследствие нефротоксического действия);

- пожилой возраст.

При беременности возможно, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода (капреомицин проходит через плаценту, адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено).

В опытах на крысах, получавших суточные дозы ≥ 50 мг/кг (3,5 дозы для человека), показано тератогенное действие.

Категория действия на плод по FDA - С.

На период лечения необходимо прекратить грудное вскармливание (неизвестно, проникает ли капреомицин в грудное молоко).

Перед началом терапии необходимо подтвердить наличие у пациента чувствительного к капреомицину штамма Mycobacterium tuberculosis.

Только парентерально: внутримышечно (глубоко в мышцу) или внутривенно капельно (в течение 60 минут).

При внутримышечной инъекции капреомицин вводят глубоко в мышцу, поскольку поверхностная инъекция может вызвать повышенную болезненность и развитие асептических абсцессов.

Для внутримышечного введения 1 г предварительно растворяют в 2 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или стерильной воды для инъекций (следует подождать 2-3 минуты до полного растворения порошка).

Для внутривенного введения содержимое флакона (1 г) растворяют в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида (NaCl) и вводят в течение 60 минут (внутривенно капельно).

Обычная доза - 1 г 1 раз в сутки, ежедневно в течение 60-120 дней, затем 2-3 раза в неделю в течение 12-24 месяцев, в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами. Максимальная суточная доза - не более 20 мг/кг.

Больным с нарушениями функции ночек следует уменьшить дозу в соответствии с клиренсом креатинина согласно нижеследующей таблице:

Клиренс креатинина (мл/мин)	Клиренс капреомицина (л/кг/ч х 102)	Период полувыведения (ч)	Доза (мг/кг) для следующих дозировочных интервалов
			24 ч	48 ч	72 ч
0	0,54	55,5	1,29	2,58	3,87
10	1,01	29,4	2,43	4,87	7,30
20	1,49	20,0	3,58	7,16	10,7
30	1,97	15,1	4,72	9,45	14,2
40	2,45	12,2	5,87	11,7
50	2,92	10,2	7,01	14,0
60	3,40	8,8	8,16
80	4,35	6,8	10,4
100	5,31	5,6	12,7
110	5,78	5,2	13,9

Для введения дозы 1 г необходимо использовать все содержимое флакона, содержащего 1 г препарата. Для введения дозы менее 1 г из такого флакона рекомендуется пользоваться следующей таблицей разведений:

ТАБЛИЦА РАЗВЕДЕНИЙ

Количество растворителя, добавляемое во флакон емкостью 10 мл, содержащий дозу 1 г	Объем раствора капреомицина для инъекций	Концентрация раствора (приблизительная)
2,5 мл	2,83 мл	370 мг*/мл
2,63 мл	3,33 мл	315 мг*/мл
3,3 мл	4 мл	260 мг*/'мл
4,3 мл	5 мл	210 мг*/мл

* Эквивалент активности капреомицина.

Раствор капреомицина может приобрести бледно-соломенную окраску и со временем потемнеть, но это не сопровождается потерей активности или появлением токсичности. После разведения раствор можно хранить в холодильнике не более 24 ч.

Капреомицин всегда назначается в комбинации, по меньшей мере, с одним другим противотуберкулезным лекарственным средством, к которому чувствителен выделенный штамм микобактерии.

Со стороны мочеполовой системы: нефротоксичность - токсический нефрит, повреждение почек с некрозом канальцев, дизурия (увеличение/уменьшение частоты мочеиспускания или количества мочи), почечная недостаточность, повышение уровня азота мочевины в крови более 20-30 мг/100 мл (46 % пациентов) и креатинина в сыворотке крови, цилиндрурия, микрогематурия, лейкоцитурия.

Со стороны нервной системы и органов чувств: необычная усталость или слабость, сонливость,нервно-мышечная блокада, затруднение дыхания (вследствие понижения тонуса дыхатель​ных мышц) вплоть до остановки дыхания; ототоксичность - понижение слуха (субклиниче​ское - 11 %, клинически выраженное - 3 %), в том числе необратимое, шум, звон, гудение или ощу​щение "закладывания" в ушах; вестибулотоксичность - нарушение координации движений, неустойчивость походки, головокружение.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, жажда, гепатотоксичность с нарушением функциональных показателей печени (особенно на фоне заболеваний печени в анамнезе и при одновременном применении с другими противотуберкулезными препаратами, которые вызывают изменения функции печени).

Аллергические реакции: крапивница, макулопапулезная кожная сыпь, зуд, покраснение кожи, лихорадка.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): аритмия (вследствие электролитных нарушении), лейкоцитоз, лейкопения, эозинофилия (5 % пациентов), тромбоцитопения.

Прочие: нарушение электролитного баланса, в том числе гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия; миалгия; болезненность, инфильтрация, развитие стерильных абсцессов или повышенная кровоточивость в месте введения.

Симптомы: нарушение функции почек, вплоть до острого некроза канальцев (риск повышается у пациентов старше 65 лет, на фоне исходного нарушения функции почек, обезвоживания, одновременного применения других лекарственных средств, обладающих нефротоксичностью).

Головокружение, шум в ушах, повреждение слухового и вестибулярного отделов VIII пары черепно-мозговых нервов (риск повышается у пожилых больных, на фоне исходного нарушения функции почек, обезвоживания, одновременного применения других лекарственных средств, обладающих ототоксичностью), нервно-мышечная блокада вплоть до остановки дыхания (особенно при быстром внутривенном введении), электролитный дисбаланс (гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия).

Лечение: проводится с учетом возможности передозировки нескольких препаратов и их взаимодействия - назначение активированного угля, промывание желудка, симптоматическая терапия: поддержание дыхания и кровообращения, гидратация, обеспечивающая отток мочи на уровне 3-5 мл/кг/ч (при нормальной функции почек), при выраженном нарушении функции почек - гемодиализ; для купирования нервно-мышечной блокады, в том числе угнетение дыхания и апноэ - введение антихолинэстеразных средств, препаратов кальция, проведение гемодиализа (особенно у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек); необходим мониторинг водно-электролитного баланса и клиренса креатинина.

Меры предосторожности

Назначение возможно после определения чувствительности штамма. До и во время лечения необходимо периодически проводить аудиометрию (1-2 раза в неделю) для диагностики нарушения слуха на высоких частотах, определение показателей функции вестибулярного аппарата, почек (еженедельно) и печени, уровня калия в сыворотке крови (ежемесячно). Во время и после хирургического вмешательства с осторожностью используют на фоне средств, вызывающих нервно-мышечную блокаду (особенно при высокой вероятности неполного прекращения нервно-мышечной блокады в послеоперационном периоде). Во время лечения следует постоянно контролировать режим и схемы дозирования, правильность и регулярность выполнения назначений. В случае пропуска инъекции, пропущенную дозу вводят как можно скорее, если не наступило время введения следующей доз. Дозы не удваиваются. При отсутствии улучшения состояния в течение 2-3 недель или появления новых симптомов заболевания, необходима консультация специалиста.

Ванкомицин и цисплатин повышают вероятность проявления ото- и нефротоксичного действия. Несовместим с препаратами, оказывающими ототоксическое (аминогликозиды, полимиксины, фуросемид, этакриновая кислота) и нефротоксическое (аминогликозиды, полимиксины, метоксифлуран) действие и вызывающими нервно-мышечную блокаду (аминогликозиды, полимиксины, диэтиловый эфир и галогенсодержащие углеводороды для ингаляционного наркоза, цитратные консерванты крови). Миорелаксантный эффект ослабляется неостигмином.

В комбинации с другими противотуберкулезными лекарственными средствами (стрептомицин, виомицин), а также при сочетании с полимиксином, колистином, амикацином, гентамицином, тобрамицином, ванкомицином, канамицином, неомицином, фуросемидом, этакриновой кислотой или метоксифлураном ототоксическое и нефротоксическое действие взаимно усиливается.

До начала лечения капреомицином и регулярно в процессе лечения (1-2 раза в неделю) следует проводить аудиометрию и оценку вестибулярной функции.

Исследование функции почек следует проводить до лечения и один раз в неделю в ходе лечения. Рекомендуется контроль концентрации препарата в крови. Во время лечения контролируют также гематологические показатели и функцию печени.

Повреждение почек, которое может наблюдаться на фоне применения капреомицина, сопровождается некрозом канальцев, повышением уровня азота мочевины в крови или сывороточного креатинина, появлением патологического осадка в моче. Для пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции почек или обезвоживанием и пациентов, получающих другие нефротоксические препараты, риск развития острого некроза канальцев значительно выше.

Незначительное повышение азота мочевины и сывороточного креатинина наблюдалось у большой части больных, получавших длительную терапию. У многих из них отмечалось появление в моче цилиндров, эритроцитов и лейкоцитов. При повышении уровня азота мочевины более чем 30 мг/100 мл, а также при любых других признаках снижения почечной функции с повышением уровня азота мочевины или без него, а также при подозрении на нарушение функции почек требуется тщательное обследование пациента, снижение дозы на основе клиренса креатинина или полная отмена препарата.

Повреждение слухового и вестибулярного отделов VIII пары черепно-мозговых нервов происходит у пациентов с нарушением функции почек или обезвоживанием, а также при лечении препаратами, оказывающими ототоксическое действие. Такие больные часто испытывают головокружение и шум в ушах.

После быстрого внутривенного введения капреомицина возможны нервно-мышечная блокада или дыхательный паралич.

Поскольку во время лечения может развиться гипокалиемия, следует ежемесячно проводить определения содержания калия в сыворотке.

Во время лечения следует постоянно контролировать режим и схемы дозирования, правильность и регулярность выполнения назначений. В случае пропуска инъекции вводят как можно скорее, только если не наступило время введения следующей дозы; дозы не удваивают.

Одновременный прием со стрептомицином и биомицином не рекомендуется.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Во время применения препарата следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами и при выполнении других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.